Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Антрациклиноваякардиотоксичность 11
1.2. Не-антрациклиновая кардиотоксичность 26
1.3. Пути профилактики и возможности уменьшения кардиотоксично сти 31
1.4. Кардиотоксичность лучевой терапии 34
1.5. Методы исследования в определении кардиотоксичности 36
Глава 2. Материал и методы 44
Глава 3. Результаты собственных наблюдений 52
3.1. Равновесная радионуклидная вентрикулография в оценке острой и кумулятивной кардиотоксичности 52
3.2. Изучение возможности применения ЭКГ-синхронизированной перфу-зионной томосцинтиграфии миокарда для диагностики антрацикли-новой кардиотоксичности 68
3.3. Исследование возможности использования ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфии миокарда для оценки лекарственной профилактики развития острой антрациклиновой кардиотоксичности пропионатом триметилгидразиния 82
3.4. Клинические проявления острой и кумулятивной кардиотоксично сти 88
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов
Выводы
Список литературы 1
- Не-антрациклиновая кардиотоксичность
- Кардиотоксичность лучевой терапии
- Изучение возможности применения ЭКГ-синхронизированной перфу-зионной томосцинтиграфии миокарда для диагностики антрацикли-новой кардиотоксичности
- Исследование возможности использования ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфии миокарда для оценки лекарственной профилактики развития острой антрациклиновой кардиотоксичности пропионатом триметилгидразиния
Введение к работе
Актуальность проблемы. Противоопухолевая химиотерапия прочно вошла в практику лечения большинства онкологических заболеваний. Она используется как самостоятельный метод цитостатической терапии, а также в качестве одного из этапов комбинированного лечения, что позволяет добиться полного излечения или удлинить продолжительность жизни онкологических больных.
Хорошо известно, что противоопухолевые препараты могут оказывать побочные эффекты в отношении различных органов и нормальных тканей. Большинство ассоциированных с цитостатиками видов токсичности связано с быстро пролиферирующими клеточными системами. Несмотря на то, что клетки миокарда имеют ограниченную регенеративную способность, они могут быть восприимчивыми к перманентному или преходящему воздействию химиотерапевтических агентов [Floyd J e.a., 2005]. Увеличивающееся число пациентов с длительной выживаемостью, леченных по поводу детских злокачественных опухолей, так же как использование трастузумаба, таксанов и антрациклинов в адъювантном лечении рака молочной железы, делает проблему кардиотоксичности все более актуальной [Ng R e.a., 2006].
Кардиотоксичность включает в себя гетерогенную группу нарушений от относительно благоприятных аритмий до потенциально летальных состояний, таких как инфаркт миокарда и кардиомиопатия [Floyd J e.a., 2005]. Кардиальные эффекты противоопухолевых препаратов включают бессимптомные электрокардиографические нарушения, изменение артериального давления, аритмии, миокардиты, перикардиты, тампонаду сердца, окклюзию и спазм сосудов сердца, ишемию и острый инфаркт миокарда, сердечную недостаточность (левожелудочковую) и застойную сердечную недостаточность, кардиогенный шок и длительно текущую кардиомиопатию [Pai V, Nahata M, 2000; Suzuki Y, Tokuda Y, 2003; Simbre V e.a., 2005; Drimal J e.a., 2006; Yeh E, 2006].
Спектр кардиальных эффектов варьирует в зависимости от цитостатического агента, дозы и используемого режима [Chanan-Khan A e.a., 2004; Yeh E e.a., 2004]. Кардиотоксичность возникает, в основном, при лечении антрациклинами (доксорубицин, эпирубицин, рубомицин), однако может развиться и при использовании других цитостатиков [Schimmel K e.a., 2004; Jones R, Ewer M, 2006; Yeh E, 2006]. Существует несколько предсказывающих факторов кардиотоксичности: кумулятивная доза (антрациклины, митомицин), общая доза, введенная за день или курс (циклофосфамид, ифосфамид, кармустин, фторурацил, цитарабин), скорость введения (антрациклины, фторурацил), порядок введения (антрациклины), облучение средостения, возраст, женский пол, конкурентное введение кардиотоксических препаратов, предшествующая терапия антрациклинами, анамнестические или текущие кардиоваскулярные нарушения, дисбаланс электролитов (гипокалиемия, гипомагнезиемия) [Pai V, Nahata M, 2000; Yeh E e.a., 2004; Chaladze T e.a., 2005].
На основании проведенных ранее многочисленных исследований было показано, что риск развития кардиотоксичности резко возрастает при следующих кумулятивных дозах антрациклиновых препаратов: доксорубицин – 550 мг/м2, эпирубицин – 1000 мг/м2 [Переводчикова Н.И., 2000], митоксантрон – 110 мг/м2, идарубицин – 150 мг/м2, рубомицин – 470-700 мг/м2 [Ewer M, Benjamin R, 1997]. Однако кумулятивная кардиотоксичность может развиться и в более ранние сроки при комбинации антрациклинов с другими цитостатиками. Так, показано, что при сочетанном введении доксорубицина с паклитакселом или трастузумабом кардиотоксичность развивается на более низких дозах доксорубицина [Singal P, Iliskovic N, 1998; Slamon D e.a., 2001]. Многие исследователи указывают на настоятельную необходимость исследования отсроченной, или поздней кардиотоксичности у пациентов, получающих таксаны в сочетании с доксорубицином [Valero V e.a., 2001; Magne N e.a., 2005].
Исходя из вышесказанного, понятен интерес ученых к поискам возможностей диагностирования антрациклиновой кардиомиопатии на раннем этапе ее развития для проведения превентивного лечения. С целью контроля функции миокарда у больных, получающих лечение антрациклинами, кроме клинического осмотра используют ЭКГ, эхокардиографию, а также радиоизотопное исследование сердца [Орел Н.Ф., 2004].
Эхокардиография является безвредным и безболезненным методом, позволяющим оценить общую и регионарную сократимость сердца, а также визуализировать клапанный аппарат и стенки миокарда. Однако использование данного метода для оценки кардиотоксических эффектов химиотерапии ограничивает высокая вариабельность эхокардиографии при измерении количественных показателей, отражающих инотропную функцию левого желудочка [ e.a., 2011].
Равновесная радионуклидная вентрикулография (РРВГ) является существенно более надежным и точным методом определения фракции выброса и, кроме того, позволяет определять локальную сократимость желудочков и скорость изменений объема крови в полостях сердца. Данные параметры могут успешно использоваться для определения риска кардиотоксических осложнений при планировании противоопухолевой химиотерапии доксорубицином у онкологических больных [Чернов В.И., 2004]. В тоже время с помощью РРВГ невозможно оценить состояние перфузии миокарда. Такая оценка чрезвычайно важна для динамического наблюдения за состоянием левого желудочка у больных, которые помимо химиопрепаратов, получают лучевую терапию по поводу злокачественных новообразований грудной клетки.
В последние годы в клинической практике все шире используется ЭКГ-синхронизированная перфузионная томосцинтиграфиия миокарда (ЭКГ-ПСМ), которая позволяет не только диагностировать нарушения перфузии сердца, но и оценивать общую и локальную сократимость. Доказано, что данный метод может использоваться для динамического наблюдения за коронарным кровотоком в процессе лучевой терапии онкологических заболеваний с локализацией в грудной клетке [Prosnitz R e.a., 2005]. Вместе с тем, возможность применения ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфиии миокарда для оценки кардиотоксичности режимов химиотерапии оставалась неизученной.
Цель исследования. Изучить возможность применения ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфии миокарда (ЭКГ-ПСМ) для диагностики и прогноза антрациклиновой кардиотоксичности, а также для оценки эффективности лекарственных препаратов, обладающих кардиопротекторным действием.
Задачи исследования:
-
В сравнительном аспекте исследовать возможность применения равновесной радионуклидной вентрикулографии и ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфии миокарда для оценки влияния цитостатической химиотерапии на функцию сердечной мышцы у больных злокачественными новообразованиями.
-
Разработать критерии оценки острой и кумулятивной кардиотоксичности цитостатической химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями с помощью ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфии.
-
Изучить возможность применения ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфии миокарда для прогноза кумулятивной кардиотоксичности цитостатической химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями.
-
Исследовать возможность применения пропионата триметилгидразина для профилактики развития острой антрациклиновой кардиотоксичности.
-
Изучить частоту возникновения клинических проявлений кардиотоксичности в группах с антрациклин-индуцированным угнетением контрактильной функции сердца и без изменения сократимости сердца.
Научная новизна и практическая значимость. Впервые в сравнительном аспекте проведена комплексная оценка антрациклиновой кардиотоксичности с помощью двух радионуклидных методов исследования сердца. С использованием ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфии миокарда изучено влияние противоопухолевых препаратов (главным образом, антрациклинового антибиотика доксорубицина) на перфузию и функцию миокарда у больных, получающих цитостатическую химиотерапию. Показано, что оба метода обладают равной информативностью.
Разработаны методические подходы для оценки острой кардиотоксичности цитостатической химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями с помощью радионуклидных методов исследования. Определены ранние признаки обусловленной антрациклинами кумулятивной кардиотоксичности. Установлено, что регистрируемое снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на 10 и более процентов непосредственно после введения первой дозы доксорубицина позволяет отнести пациента к группе риска по развитию кумулятивной кардиотоксичности.
На основании полученных данных рекомендовано при снижении ФВЛЖ на 10 и более процентов после первого введения доксорубицина либо превентивно переводить больных на альтернативные режимы химиотерапии, или профилактически применять препараты, обладающие кардиопротекторным действием. Аргументирована обоснованность использования пропионата в качестве кардиопротектора.
Апробация работы. Результаты научных исследований доложены и обсуждены на конференции НИИ фармакологии СО РАМН «Проблемы онкофармакологии» (Томск, 2008), заседании Томского областного общества онкологов (Томск, 2010), научно-практической конференции «Актуальные проблемы ядерной медицины» (Санкт-Петербург, 2011), VII съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Астана, 2012).
Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 рисунками, 8 таблицами и состоит из введения, 4 глав, выводов, указателя литературы из 177 источников (9 отечественных и 168 иностранных авторов).
Не-антрациклиновая кардиотоксичность
Хорошо известено, что антрациклины и близкие к ним антраценоны вызывают угнетение активности миокарда, приводящее к развитию кар-диомиопатии, [Орел Н.Ф., 2004]. Доксорубицин является высоко эффективным цитостатиком и наиболее широко используемым агентом из этой группы препаратов. В основе повреждающего действия антрацикли-нов на миокард лежит прямое повреждение миоцита [Ferrans V, 1978; Urbanova D е.а., 2006]. Доксорубицин способен связываться с сократительными белками миоцитов, что в дополнение к лизису миофибрилл может значительно снижать сократимость миокарда [Lewis W е.а., 1982]. Наряду с этим антрациклины повреждают митохондрии [Chaiswing L е.а., 2004], что приводит к нарушению энергетических обменов в клетке. Именно эти органеллы многие авторы считают основным фактором при адриамицино-вой кардиотоксичности [Chaiswing L е.а., 2004; Berthiaume J, Wallace К, 2007]. Нарушение внутриклеточной концентрации кальция, связывание ан-трациклинов с мембранными липидами, гибель эндотелиальных клеток, апоптоз кардиомиоцитов - это компоненты сложного прямого токсического действия [Ewer М, Benjamin R, 1997; Olson R е.а., 1988; Salvatorelli Е е.а., 2006]. Нарушения клеточных структур и функций приводят к снижению сократимости и растяжимости миокарда, что усиливается при увеличении длительности действия препаратов. Патогенез развития антрацикли-новой токсичности до конца не изучен, однако известно, что это сложный механизм, состоящий не только из прямого, но и из непрямого повреждающего действия, которое обусловлено образованием свободных радикалов [Shan К е.а., 1996; Schimmel К е.а., 2004; Simbre V е.а., 2005; Bruynzeel A e.a., 2006], индуцирующих, как известно, повреждение клеточной мембраны и, как следствие, - миокардиальный отек и диастолическую альтерацию [Cottin Y e.a., 1998].
Имеются данные, что наибольшее повреждающее действие оказывают не сами антрациклины, а их вторичные алкогольные метаболиты (например, доксорубицинол и даунорубицинол) [Olson R e.a., 1988; Minotti G e.a., 2000; Sacco G e.a., 2003; SalvatorelH E e.a., 2006], образующиеся вследствие двух-эквивалентной редукции карбониловых групп в боковой цепи антрациклинового антибиотика под воздействием различных редуктаз [Mordente А е.а., 2003]. Кроме того, путем дегликозилирования (редуктаз-ный тип и гидролазный тип с последующей карбониловой редукцией) образуются и другие метаболиты - доксорубицина деоксиагликон и доксорубицинол гидроксиагликон соответственно [Licata S e.a., 2000]. К метаболитам доксорубицина относятся также так называемые реактивные оксиген-ные образования (ROS) [Minotti G e.a., 2001; Wold L e.a., 2005; Berthiaume J, Wallace K, 2007], которые через воздействие на мембранные липиды приводят к прямому повреждению мембраны кардиомиоцитов [Horenstein MS e.a., 2000; Berthiaume J e.a., 2005].
Антрациклиновые метаболиты могут приводить к нарушению гомео-стаза железа и кальция [Zucchi R, Danesi R, 2003], а также могут вызывать повреждение миокарда как путем нарушения гомеостаза железа, так и через индукцию оксидантного стресса [Licata S e.a., 2000]. S Licata с коллегами (2000) предполагают, что острая антрациклиновая токсичность может быть обусловлена оксидантной активностью агликонов, в то время как угрожающая жизни хроническая токсичность, возможно, связана с изменением гомеостаза железа под воздействием доксорубицинола [Licata S e.a., 2000]. Доксорубицинол и ROS могут вносить свой вклад в кардиотоксич-ность путем инактивации железо-регуляторных протеинов [Minotti G e.a., 2001], играющих жизненно важную роль в регуляции метаболизма внутри -13 клеточного железа [Kwok J, Richardson D, 2002; Xu X e.a., 2005]. Образование комплексов антрациклин-железо и антрациклин-медь также может затрагивать метаболизм внутриклеточного железа [Kwok J, Richardson D, 2002]. Исследования Kwok и Richardson (2004) выявили важную роль ли-зосом и протеасом в мобилизации железа из ферритина, и показали, что этот путь основан на метаболической энергии и протеиновом синтезе. При этом авторы полагают, что, поскольку антрациклины накапливаются в ли-зосомах, данные органеллы могут являться мишенью антрациклиновых антибиотиков, ингибирующих мобилизацию железа из ферритина [Kwok J, Richardson D, 2004]. Corna и соавторы (2004) полагают, что роль железа и ROS в индуцированной антрациклинами кардиотоксичности может оказаться более комплексной, чем считалось ранее [Corna G e.a., 2004].
Таким образом, по мнению Mordente et al (2001), существуют три гипотезы антрациклиновой кардиотоксичности. Так, гипотеза «железо и свободные радикалы» может объяснить некоторые аспекты острой антрациклиновой кардиотоксичности, однако, как уже было сказано, существует альтернативная т.н. «метаболическая» гипотеза, в которой алкогольные метаболиты антрациклинов выступают как медиаторы миокардиальной сократительной дисфункции. Кроме того, хроническая кардиотоксичность, индуцированная алкогольными метаболитами антрациклинов, может быть объяснена «объединяющей» гипотезой, основанной на оксидантном стрессе, развивающимся под воздействием фармакодинамических преобразований антрациклинов [Mordente А е.а., 2001].
Исследования, касающиеся патогенеза антрациклиновой кардиотоксичности, продолжаются. Известно, что ген р53 является важным регулятором рождения и гибели клетки. Недавними исследованиями было показано, что р53-передающие сигналы, по всей вероятности, играют значимую роль в индуцированной доксорубицином кардиотоксичности и могут модулировать обусловленный введением антрациклина оксидантный стресс [Shizukuda Y e.a., 2005]. Так, установлено, что химическое ингибирование р53 предупреждает индуцированную доксорубицином гибель клетки и потерю митохондриального мембранного потенциала [L Ecuyer Т е.а., 2006]. Флюоресцентным методом выявлено, что доксорубицин индуцирует потерю мембранного потенциала митохондрий после активации р53. Повреждение ДНК играет важную раннюю роль в индуцированных антрацикли-ном летальных миокардиальных нарушениях через вовлечение р53 и митохондрий [L Ecuyer Т е.а., 2006]; специфическими участками повреждения ДНК при этом являются окисленные пиримидины и 8-гидроксигуанин.
Известно, что транскрипционный фактор GATA-4 является важным регулятором миокардиоцитов, играет значимую роль в развитии гипертрофии сердца и сердечной недостаточности [Clement S е.а., 2002; Kim Y е.а., 2003; Suzuki Y, 2003]. Проведенные исследования продемонстрировали, что антрациклины могут снижать активность GATA-4 путем значительного снижения уровня протеина GATA-4 и mRNA, воздействовать напрямую на транскрипцию гена GATA-4 [Kim Y е.а., 2003]. Эти результаты свидетельствуют, по мнению Kim с соавторами, о том, что механизм антрацик-линовой кардиотоксичности может включать в себя снижение GATA-4 и индукцию апоптоза.
Кардиотоксичность лучевой терапии
В настоящую работу включены результаты изучения состояния миокарда и его функций у 13 больных злокачественными лимфомами (НХЛ) и 99 больных раком молочной железы, находившихся на обследовании и лечении в отделении химиотерапии ФГБУ НИИ онкологии СО РАМН, не получавших ранее цитостатической терапии.
Исследование проводилось в динамике противоопухолевой химиотерапии в различных режимах. Режим химиотерапии определялся согласно морфологическому варианту, локализации и распространенности опухолевого процесса. Для пациенток с диагнозом рак молочной железы таковыми являлись режимы FAC, AT, для больных злокачественными лимфомами -CHOP, R-CHOP:
FAC: циклофосфан - 500 мг/м2 в 1-й день, в/венно; доксорубицин -50 мг/м2 в 1-й день, в/венно; 5-фторурацил - 500 мг/ м2- в 1-й день в/венно. AT (доксорубицин - 50 мг/ м - в 1 день в/венно, в/вено; таксотер -75 мг/ м - во 2 день в/венно. CHOP: циклофосфан - 750 мг/м 1-й день, в/венно; доксорубицин -50 мг/м2 1-й день, в/венно; винкристин - 1,4 мг/ м2- в 1-й день, в/венно, преднизолон - 60 мг/ м2 перорально - 1-5-й дни. R-CHOP: СНОР+ ритуксимаб 375 мг/м2 - в 1 день, в/венно. Интервалы между курсами составляли 3 недели. Выполнялись следующие методы исследования: - 12-канальная ЭКГ; - ЭКГ-синхронизированная перфузионная томосцинтиграфиия миокарда; - равновесная радионуклидная вентрикулография. -Обследование проводилось до начала цитостатической химиотерапии - в день первого введения доксорубицина и, повторно, - в течение часа после его введения в дозе 50 мг/м (до применения других цитостатиче-ских агентов), а также после 4-го курса химиотерапии, когда суммарная доза доксорубицина составляла 200 мг/м .
Данные методы позволили в совокупности исследовать такие параметры, как проводимость (ЭКГ), сократимость (радионуклидная вентрику-лография и ЭКГ-синхронизированная перфузионная однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда) и перфузия (ЭКГ-синхронизированная - ПСМ).
Равновесная радионуклидная вентрикулография: в этой группе были обследованы 40 пациентов в возрасте от 33 до 67 лет (средний возраст - 49 лет). По полу больные распределились следующим образом: женщин - 36, мужчин - 4. Пациенты, участвующие в данном исследовании, не имели симптомов сердечной недостаточности. Диагноз гипертонической болезни 1-Й ст. был установлен у 4 человек, из которых уровень АД коррегировался приемом ингибиторов АПФ у двоих, В-блокаторов - у одного. Четвертому пациенту медикаментозная коррекция уровня АД не требовалась. До проведения противоопухолевой химиотерапии тахикардия наблюдалась у 6 больных, пульс у которых не превышал 103 удара в минуту. Каких-либо других кардиологических жалоб пациенты не предъявляли.
Трдцать пять пациенток получали курсы химиотерапии по поводу рака молочной железы. Из них по стадиям заболевания исследуемые больные распределялись следующим образом: I стадия РМЖ была установлена у 3 (6%); II стадия - у 10 (29%); III стадия у 12 (36%); IV стадия у 10 (29%). При IV стадии отдаленные метастазы наблюдались: в 3 случаях - в кости скелета, в 2 - в печень, в 2 - в легкие, 4 пациентки имели распространенный процесс с метастатическим поражением нескольких органов.
Пяти пациентам проводилась противоопухолевая химиотерапия по поводу неходжкинской лимфомы (вариант диффузной В-крупноклеточной лимфомы). У 2 пациентов была определена II клиническая стадия, у 3 пациентов - III клиническая стадия.
Терапию в режиме AT получали 20 пациенток (50%), в режиме FAC 15 пациенток (37%). Из 5-ти больных с неходжкинской лимфомой (13%) двое получали специальную терапию по программе CHOP и трое пациентов по программе R-CHOP.
Исследование функций миокарда методом ЭКГ-синхронизированной перфузионной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с тТс-Технетрилом было проведено 40 больным, не получавшим ранее противоопухолевого лечения. Средний возраст пациентов составил 47 лет (от 25 до 68). Обследовано 36 женщин (90%) и 4 мужчины (10%).
В исследование включались пациенты без существенной патологии со стороны сердечно-сосудистой системы. Восемь пациентов имели диагноз гипертонической болезни 1-11 ст., без признаков недостаточности кровообращения, с коррекцией уровня АД до нормальных показателей. До проведения ПХТ кардиологические жалобы предъявляли 4 пациента: двое на боли в области сердца не ишемического характера, двое - на перебои в сердце, но с отсутствием нарушения ритма у данных больных по ЭКГ.
Из 40 пациентов, 8 (20%) получали лечение по поводу неходжскин-ской лимфомы, вариант В-диффузной крупноклеточной лимфомы (В-ДККЛ). У 4 больных была установлена II клиническая стадия и у четырех пациентов - III стадия. Все пациенты с В-ДККЛ получали курсы химиотерапии в режиме R-CHOP.
По поводу рака молочной железы лечение проводилось 32 больным. Из них II ст. заболевания имели 10 пациенток, (31%), III ст. - 12 (38%), IV ст. - 10 (31%). Отдаленные метастазы при IV стадии заболевания были выявлены у 4 больных в кости скелета, у 2 - в легкие, у одной пациентки в печень, 3 пациентки имели распространенный процесс с метастатическим поражением нескольких органов. 17 пациенток получали курсы химиотерапии в режиме FAC, 15 - в режиме AT.
Для изучения возможности медикаментозной профилактики антра-циклиновой кардитоксичности была сформирована группа пациентов, которым назначался Милдронат в дозе 1000 мг (в/в) 1 раз/день, в течение трех дней до первого введения доксорубицина, затем ежедневно до завершения курса в 10 инъекций.
Милдронат: химическое название 3-(2,2,2-триметилгидразиний) про-пионата дигидрат. Состав - 1 мл раствора содержит: действующее вещество - мельдония дигидрат 100 мл + вода для инъекций.
В данной группе было обследовано 32 пациентки в возрасте от 35 до 74 лет (средний возраст - 53 года) с впервые установленным диагнозом -рак молочной железы. По стадиям заболевания исследуемые больные распределились следующим образом: 1 стадия заболевания выявлена у 3 пациенток (9%); II стадия - у 10 (31%); III стадия - у 14 (44%); IV стадия - у 5 больных (16%). При IV стадии отдаленные метастазы наблюдалось: в 2 случаях в кости скелета, в 2 - в печень, у одной пациентки в легкие.
Пациентки, участвующие в данном исследовании, не имели доказанной патологии со стороны сердечно-сосудистой системы до начала противоопухолевого лечения. Диагноз гипертонической болезни I-II ст. был установлен у 6 больных, с коррекцией артериального давления до нормальных показателей ингибиторами АПФ - у 2-х, В-блокаторами - у 2-х пациенток. Двум пациенткам медикаментозная коррекция АД не требовалась. До проведения химиотерапии тахикардия наблюдались у 5 больных, пульс которых не превышал 105 ударов в минуту. Каких-либо других кардиологических жалоб пациентки не предъявляли.
Изучение возможности применения ЭКГ-синхронизированной перфу-зионной томосцинтиграфии миокарда для диагностики антрацикли-новой кардиотоксичности
В настоящее время в мировой практике для определения кардиотокси-ческих осложнений успешно используется равновесная радионуклидная вентрикулография (РРВГ) [de Geus-Oei L е.а., 2011]. Популярность этого метода обусловлена высокой воспроизводимостью при определении параметров сократительной способности сердца, которая практически не зависит от квалификации врача, выполняющего исследование.
С помощью РРВГ были обследованы 40 пациентов. Обследование проводилось до начала цитостатической химиотерапии - в день первого введения доксорубицина в дозе 50 мг/м и, повторно, - в течение часа после его введения (до применения других цитостатических агентов), а также после 4-го курса химиотерапии, когда суммарная доза доксорубицина составляла 200 мг/м .
По результатам анализа данных РРВГ, на фоне введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 было выявлено снижение ФВЛЖ с 57,3±6,7% до 55,0±7,1% (р 0,05). При этом оказалось, что у 14 пациентов из 40 обследованных (35%) происходит значимое (на 10% и более от исходного значения) снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) (Рис. 1). Указанные лица были выделены в группу 1-е проявлением «острой» кардиотоксичности. Пациенты с отсутствием значимых изменений фракции выброса левого желудочка (менее 10%)) составили 2-ю группу - без признаков «острой» кардиотоксичности.
У пациентов группы 1 («неблагоприятного прогноза») после 1-го введения доксорубицина по данным РРВГ наблюдалось достоверное снижение фракции выброса левого желудочка - до 45,8±5,9 % в сравнении с 53,6±6,5 % до начала терапии (р 0,01). Кроме того, введение антрациклинового антибиотика приводило к увеличению времени наступления максимальной скорости изгнания - с 118,0±33,0 мсек до 155,3±43,3 мсек (р 0,05) и к уменьшению максимальной скорости изгнания с 659,0±142,2 мсек до 560,5,3±123,0 мсек (р 0,05). Одновременно статистически значимо увеличивался такой показатель, как отношение времени наступления максимальной скорости изгнания к времени сердечного цикла - с 14,8±3,4% до 17,2±3,1% (р 0,05). Наблюдалось также тенденция к снижению других «скоростных» показателей, характеризующих диастолическую функцию левого желудочка: времени наступления максимальной скорости заполнения, скорости первой трети наполнения и отношения времени максимальной скорости наполнения к времени диастолы. Таким образом, все перечисленные изменения характеризуют развитие систолической дисфункции сердца у пациентов 1-й группы в ответ на введение доксорубицина в дозе 50 мг/м .
У пациентов группы благоприятного прогноза в данной контрольной точке названные показатели варьировали в пределах исходных значений.
Повторное исследование на кумулятивной дозе доксорубицина 200 мг/м2 выявило достоверное снижение фракции выброса левого желудочка по сравнению с исходным - с 53,6±6,5% до 47,2±7,3% (р 0,05) - у пациентов 1-й группы. Следует отметить, что «скоростные» показатели, изменение которых было отмечено при введении 1-й дозы доксорубицина, в данной контрольной точке достоверно не отличались от своих первоначальных значений. Во 2-й группе пациентов не было выявлено сколько-нибудь значимых изменений ни по одному показателю, определяемому по РРВГ (Табл. 1).
Примечание: М - среднее значение, SD - стандартное отклонение, - различия статически значимые по сравнению с исходными показателями (р 0,05), — различия статически значимые по сравнению с исходными показателями (р 0,01)
Вместе с тем, при индивидуальном анализе показателей РРВГ установлено, что только у 6 из 14 больных (43%) группы неблагоприятного прогноза при повторном обследовании на кумулятивной дозе 200 мг/м2 наблюдалось достоверное снижение фракции выброса левого желудочка (Рис. 2).
В группе благоприятного прогноза достоверное снижение данного показателя в указанной контрольной точке было отмечено у 4-х из 26-ти больных (15% ). Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что выявляемое на РРВГ снижение ФВЛЖ на 10% и более в ответ на первое введение доксорубицина позволяет с чувствительностью 43% и специфичностью 85%) прогнозировать развитие кумулятивной кардиотоксичности (Рис. 3).
При индивидуальном анализе «скоростных» показателей, полученных по данным РРВГ, выполненным на дозе доксорубицина 200 мг/м , отмечалось достоверное увеличение времени наступления максимальной скорости изгнания у 6-ти из 14-ти больных (43%) группы неблагоприятного прогноза и у 2-х из 26-ти пациентов (8%) группы благоприятного прогноза (Рис. 4,5).
Из анамнеза: В марте 2008 года пациентка обнаружила опухолевое образование в правой молочной железе, обратилась в НИИ онкологии, где выполнена пистолетная биопсия, верифицирован настоящий диагноз. При дообследовании выявлено метастатическое поражение костей. С 28.04.08 по 05.08.08 - 4 курса химиотерапии в режиме FAC. Эффект лечения: регрессия процесса в правой молочной железе, стабилизация по костям. Пациентке до начала лечения и в течение часа после первого введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 проведена ЭКГ-синхронизированная радионуклидная вентрикулография. Сократительная способность левого желудочков в пределах нормы (ФВЛЖ=58,7%) (Рис. 6). В ответ на цитостатическое воздействие контрактильная функция сердца снижается (ФВЛЖ=49,7%) (Рис. 7). При проведении РРВГ после четырех курсов химиотерапии, на фоне суммарной дозы доксорубицина 200 мг/м , сократительная способность левого желудочка продолжает снижаться (ФВЛЖ=47,4%) (Рис. 7). По сравнению с исследованием от 28.04.2008 наблюдается отрицательная динамика. С учетом снижения фракции выброса, как на первое введение доксорубицина, так и на дозе 200 мг/м , рекомендовано в дальнейшем избегать применение курсов ПХТ с использованием доксорубицина.
Исследование возможности использования ЭКГ-синхронизированной перфузионной томосцинтиграфии миокарда для оценки лекарственной профилактики развития острой антрациклиновой кардиотоксичности пропионатом триметилгидразиния
Исходя из вышесказанного, понятен интерес ученых к поискам возможностей диагностирования антрациклиновой кардиомиопатии на раннем этапе ее развития для проведения превентивного лечения, либо изменения плана противоопухолевого лечения, если таковое возможно.
Для контроля за функцией миокарда у больных, получающих лечение антрациклинами, используют динамическое исследование ЭКГ, эхо-кардиографию, а также радиоизотопное исследование сердца [Орел Н.Ф., 2004].
Эхокардиография является безвредным и безболезненным методом, позволяющим оценить общую и регионарную сократимость сердца, а также визуализировать клапанный аппарат и стенки миокарда. Однако данный метод является достаточно субъективным: вариабельность измерения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) при его использовании составляет 15% [Himelman R е.а., 1988; Patt D е.а., 2005].
Кроме того, примерно у 10% пациентов ультразвуковые исследования сердца трудно выполнимы (например, с патологией легких, а в 30% случаев получаемые изображения далеки от идеальных в связи с конституциональными особенностями пациентов или неточным лоцированием датчиков). К недостаткам эхокардиографии относят также сложности оценки подвижности нижней стенки левого желудочка, невозможность точного количественного определения сократимости сердца при изменении его геометрической формы и недостаточно высокая воспроизводимость метода.
Равновесная радионуклидная вентрикулография (РРВГ) является существенно более надежным и точным методом определения фракции выброса и, кроме того, позволяет определять локальную сократимость желу -100 дочков и скорость изменений объема крови в полостях сердца. Данные параметры могут успешно использоваться для определения риска кардиоток-сических осложнений при планировании противоопухолевой химиотерапии адриамицином у онкологических больных [Чернов В.И., 2004]. Вариабельность измерения ФВЛЖ не превышает 2 % [Wackers F е.а., 1979; Hecht Н е.а., 1982], то есть данный метод в значительно меньшей степени зависит от квалификации врача, чем эхокардиография. Таким образом, во многих ситуациях (например, в ходе исследования инотропных эффектов фармакологических средств) предпочтение отдается радионуклидной вентрику-лографии [Чернов В.И., 2004].
В настоящее исследование включены результаты РРВГ у 40 больных, получавших доксорубицин-содержащую химиотерапию по поводу рака молочной железы или неходжскинской лимфомы. Исследование проводилось трижды: до начала химиотерапии, непосредственно после введения первой дозы доксорубицина в дозе 50 мг/м2 и после достижения суммарной дозы доксорубицина 200 мг/м2. По результатам анализа данных РРВГ на фоне введения доксорубицина в дозе 50 мг/м было выявлено снижение ФВЛЖ с 57,3±6,7% до 55,0±7,1% (р 0,05). При этом оказалось, что у 14 пациентов из 40 обследованных (35%) происходит значимое (более чем на 10% от исходного значения) снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) после первого введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2. Указанные лица были выделены в группу 1 - с проявлением «острой» кардиотоксичности. Пациенты с отсутствием значимых изменений фракции выброса левого желудочка (менее 10%) составили 2-ю группу -без признаков «острой» кардиотоксичности.
У пациентов группы 1 («неблагоприятной») после 1 -го введения доксорубицина по данным РРВГ наблюдалось достоверное снижение фракции выброса левого желудочка - до 45,8±5,9 % в сравнении с 53,6±6,5 % до на -101 чала терапии (р 0,01). Кроме того, введение антрациклинового антибиотика приводило к увеличению времени наступления максимальной скорости изгнания - с 118,0±33,0 мсек до 155,3±43,3 мсек (р 0,05) и к уменьшению максимальной скорости изгнания с 659,0±142,2 %/мсек до 560,5,3±123,0 %/мсек (р 0,05). Одновременно статистически значимо увеличивался такой показатель, как отношение времени наступления максимальной скорости изгнания к времени сердечного цикла - с 14,8±3,4% до 17,2±3,1% (р 0,05). Наблюдалась также тенденция к снижению других «скоростных» показателей, отражающих диастолическую функцию левого желудочка: времени наступления максимальной скорости заполнения, скорости первой трети наполнения и отношения времени максимальной скорости наполнения к времени диастолы. Таким образом, все перечисленные изменения характеризуют развитие систолической дисфункции сердца у пациентов 1-й группы в ответ на введение доксорубицина в дозе 50 мг/м2.
У пациентов группы благоприятного прогноза в данной контрольной точке названные показатели варьировали в пределах исходных значений.
Повторное исследование на кумулятивной дозе доксорубицина 200 мг/м2 выявило достоверное снижение фракции выброса левого желудочка по сравнению с исходным - с 53,6±6,5% до 47,2±7,3% (р 0,05). Следует отметить, что «скоростные» показатели, изменение которых было отмечено при введении 1-й дозы доксорубицина, в данной контрольной точке достоверно не отличались от своих первоначальных значений. Во 2-й группе пациентов не было выявлено сколько-нибудь значимых изменений ни по одному показателю, определяемому по РРВГ.
Полученные нами данные о встречаемости острой кардиотоксично-сти, в целом, соответствуют данным литературы. Мы показали, что регистрируемое снижение фракции выброса левого желудочка на 10% и более непосредственно после введения первой дозы доксорубицина позволяет отнести пациента к группе риска по развитию кумулятивной кардиотоксичности.
В тоже время с помощью РРВГ невозможно оценить состояние перфузии миокарда. Такая оценка чрезвычайно важна для динамического наблюдения за состоянием левого желудочка у больных, которые помимо химиопрепаратов, получают лучевую терапию по поводу злокачественных новообразований грудной клетки. По данным ряда авторов, радиационное воздействие на сердце сопровождается локальными нарушениями микроциркуляции миокарда, определяемой с помощью перфузионной сцинти-графии. Кроме того, было показано, что кардиотоксичность некоторых ци-тостатиков, в частности, фторпиримидинов (5-фторурацил, капецитабин) связана с их токсическим влиянием на эндотелий сосудов. Внедряемая в последние годы в клиническую практику ЭКГ-синхронизированная одно-фотонная эмиссионная компьютерная томография позволяет не только диагностировать нарушения перфузии сердца, но и оценивать общую и локальную сократимость. Доказано, что данный метод может использоваться для динамического наблюдения за коронарным кровотоком в процессе лучевой терапии онкологических заболеваний грудной клетки. Вместе с тем, возможность применения ЭКГ-синхронизированной перфузионной сцин-тиграфии миокарда для оценки кардиотоксичности режимов химиотерапии оставалась неизученной.
![Ретроспективное исследование эволюции методов лечения и постановки ранней диагностики рака молочной железы (на примере Свердловской обл. за 1950 - 2000 гг.) [Электронный ресурс]](/i/i/4359/190560.png "Ретроспективное исследование эволюции методов лечения и постановки ранней диагностики рака молочной железы (на примере Свердловской обл. за 1950 - 2000 гг.) [Электронный ресурс] Титаренко Руслан Андреевич")
