Введение к работе
Актуальность темы
До настоящего времени лечение больных раком головы и шеи (РГШ) остается нерешенной проблемой, о чем свидетельствуют неудовлетворительные показатели 5-летней выживаемости Неудачи лечения этого контингента больных связаны в первую очередь с трудностями излечения больных местнораспространенными формами рака III-IV стадии, удельный вес которых составляет 70-80% По сводным статистическим данным, 3-летняя выживаемость при III стадии составляет 33-52%, при IV стадии-5-10,9%
Общая смертность на первом году с момента установления диагноза по РФ достигла 40,30%, по РБ - 39,80% [Двойрин В.В и соавт ,1995, Гланц С, 1999] Все это говорит о недостаточной эффективности оказываемой специализированной лечебной помощи Основными проблемами, затрудняющими повышение результативности терапии, являются поздняя выявляемость заболевания, особенности течения процесса (быстрый рост и метастазирование), неудачи в лечении местнораспространенных форм болезни [Важенин А В , 1991, Ахундов АА , 1994]
Большинство исследователей по-прежнему считают, что наиболее радикальным лечением при РГШ остается хирургическое вмешательство [Битюцкий ПГ, 1990, Алферов ВС, 2000] Но возможности самого радикального пособия имеют ряд серьезных ограничений, что связано с анатомо-физиологическими особенностями данной области и особенностями течения злокачественных новообразований головы и шеи Даже при небольших размерах опухоли требуется выполнение сложных, травматичных, расширенных операций По-прежнему высоки показатели летальности, рецидивирования, а выживаемость после радикальных операций - не более 43,0% [Алферов В С , 1993, Дарьялова С Л и соавт , 1989]
Поэтому лучевая терапия по радикальной программе в настоящее время является самым широко применяемым методом противоопухолевого
воздействия при РГШ Около 80,0% первичных больных подлежат тому или иному виду лучевого пособия [Воробьев ЮИ и соавт, 1976; Гулидов И А, 1991]
Однако результаты применения приоритетного лучевого метода нельзя признать удовлетворительными Так, частота рецидивов после радикального облучения достигает 21,20%, а 5-летняя выживаемость не превышает 9,0 — 15,0% [Важенин А В и соавт ,1988, Дарьялова С Л и соавт , 1992]
Одним из немногих реальных способов повышения результативности лучевого лечения является одновременное применение противоопухолевых препаратов [Бяхов М Ю и соавт , 2000] «Золотым» стандартом при этом считается использование цитостатика из группы антиметаболитов - 5-фторурацила [Карасева В В , 1996] Однако фторпиримидины 2 поколения, одним из представителей которых является ралтитрексид, имеют ряд преимуществ уменьшают репопуляцию опухолевых клеток в результате прямого цитостатического действия, улучшают реоксигенацию опухоли и частично синхронизируют фазы ее клеточного цикла [Гилман А Г, 2006] Благодаря этому, фторпиримидины 2 поколения обеспечивают более высокую частоту объективного ответа, укорачивают время до достижения ответа, имеют иной профиль токсичности, позволяющий сохранять тайминг противоопухолевой терапии Вероятно, причиной указанных особенностей ралтитрексида является его прямое повреждающее воздействие на фермент тимидилатсинтетазу То есть ралтитрексид, как и 5-фторурацил, нарушает синтез ДНК, однако механизм указанного эффекта для этих препаратов различен 5-фторурацил препятствует протеканию реакции, катализируемой тимидилатсинтетазой, а ралтитрексид напрямую повреждает этот фермент Более того, известно, что резистентность к 5-фторурацилу коррелирует с повышенным содержанием в этих опухолях тимидилатсинтетазы [Переводчикова Н И, 2005, Корман Д Б , 2006]
На сегодняшний день доказана клиническая эффективность ралтитрексида при химиолучевом лечении распространенного
колоректального рака Показаниями к применению ралтитрексида являются также рак молочной железы и рак поджелудочной железы
Известно, что разовое облучение в дозе 5 Гр повышает в 13 раз уровень тимидинфосфорилазы в течение 9-ти дней в ксенотрансплантате человеческого рака толстой кишки (WiDr) и молочной железы (МХ-1) не влияя на активность фермента в нормальных тканях Следовательно, применение ралтитрексида может блокировать, в конечном счеіе, восстановление радиационных повреждений опухолевой клетки, поскольку тимидинфосфорилаза — один ключевых ферментов репарации постлучевых повреждений Учитывая, что ингибирование тимидинфосфорилазы является одним из универсальных факторов усиления радиопоражаемости злокачественных опухолей, можно ожидать повышения результативности лучевого лечения больных раком головы и шеи в условиях применения ралтитрексида в качестве радиосенсибилизатора [Sawada N et al, 1999]
Фторпиримидины 2 поколения (в частности ралтитрексид) имеют ряд преимуществ обеспечивают более высокую частоту объективного ответа, укорачивают время до достижения ответа, имеют иной профиль токсичности, позволяющий сохранять тайминг терапии
Однако методика ХЛЛ РГШ с применением ралтитрексида не разработана, а клинических работ по данной проблеме в доступной литературе нет
Таким образом, большое социальное значение РГШ, возможность повышения результативности самого широко применяемого при этом метода противоопухолевого воздействия - лучевой терапии за счет одновременного использования современного цитостатика ралтитрексида, определяют актуальность проведенного исследования
Целью настоящего исследования явилось повышение эффективности консервативной терапии местнораспространенного рака головы и шеи на основе преимуществ химиолучевого лечения в сочетании с ралтитрексидом
Для достижения этой цели в процессе работы решались следующие
задачи-
Разработать методику химиолучевого лечения рака головы и шеи с применением ралтитрексида
Оценить результативность разработанной методики химиолучевого лечения в контролируемом и рандомизированном исследовании
Оценить частоту и тяжесть побочных эффектов противоопухолевого лечения в исследуемых группах
4 Провести анализ показателей иммунитета в исследуемых группах
Научная новизна исследования
1. Разработана новая методика химиолучевого лечения (ХЛЛ) больных раком головы и шеи с использованием препарата ралтитрексид
На репрезентативном клиническом материале изучена эффективность методики ХЛЛ с применением ралтитрексида у больных раком головы и шеи
В сравнительном аспекте оценен профиль токсичности ХЛЛ с использованием фторпиримидина 1-го поколения (5-фторурацила) и «нового» фторпиримидина — ралтитрексида
В сравнительном аспекте изучен иммунологический статус больных раком головы и шеи при лучевой терапии с использованием фторпиримидинов (5-фторурацил, ралтитрексид) и самостоятельной лучевой терапии
Научно-практическая значимость исследования
Обоснована эффективность и безопасность применения фторпиримидина ралтитрексида в радикальной радиохимиотерапии местнораспространенного рака головы и шеи
Разработана и апробирована новая методика химиолучевого лечения больных раком головы и шеи с включением ралтитрексида, которая позволяет значимо улучшить непосредственные результаты лечения больных раком ротоглотки и больных раком головы и шеи IV стадии по сравнению с традиционным курсом лучевой терапии
Установлено, что включение ралтитрексида в программы химиолучевой терапии больных раком головы и шеи сопоставимо по эффективности с применением 5-фторурацила
Применение ралтитрексида в химиолучевой терапии больных раком головы и шеи IV стадии обеспечивает повышение выживаемости пациентов по сравнению с традиционным курсом облучения в сроки наблюдения до 5 лет, уменьшение частоты развития метастазов и продолженного роста опухоли
Показано, что ралтитрексид имеет иной спектр токсичности, чем 5-фторурацил Использование ралтитрексида не усугубляет частоту и тяжесіь наиболее грозных гематологических осложнений- лейкопении и нейтропении, а также частоту и выраженность стоматита, одного из серьезнейших проявлений гастроинтестинальной токсичности
Включение в программы химиолучевого лечения больных раком головы и шеи ралтитрексида, как и 5-фторурацила, не влияет на течение общей лучевой реакции и местные лучевые изменения различных органов и тканей
Использование фторпиримидинов в качестве радиосенсбилизаторов (5-фторурацил и ралтитрексид) в программах лучевой терапии больных раком головы и шеи не только не усугубляет иммунологическую недостаточность, обусловленную лучевой терапией, но и обеспечивает большую сохранность защитных функций клеток фагоцитарного звена иммунитета
Полученные результаты свидетельствуют, что включение в программы лучевой терапии ралтитрексида достоверно улучшает как ближайшие, так и отдаленные результаты лечения больных раком головы и шеи
Основные положения, выносимые на защиту:
1 Методика химиолучевого лечения больных раком ротоглотки, основанная на введении ралтитрексида на фоне лучевого воздействия, приводит к лучшим клиническим результатам по сравнению с самостоятельной лучевой терапией
Радикальная радиохимиотерапия рака головы и шеи с применением препарата ралтитрексид обладает минимальным и вполне толерантным спектром токсичности, что позволяет проводить ее в амбулаторных условиях
Включение в программу лучевой терапии больных раком головы и шеи ралтитрексида не ведет к углублению иммунологической недостаточности, обусловленной опухолевым процессом и лучевой терапией
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на научной конференции «Теоретические и клинические вопросы челюстно-лицевой хирургии» (Уфа, 2005), Международной научной конференции «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии» (Обнинск, 2006), совместном заседании кафедр онкологии с курсом ИПО, лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом ИПО (г Уфа, 2007) Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», а также радиологических отделений ГУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ
Внедрения
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность
радиологических отделений и отделения общей онкологии ГУЗ
«Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ (г Уфа),
научно-педагогическую работу кафедр онкологии с курсом ИПО, лучевой
диагностики и лучевой терапии с курсом ИПО, кафедры фармакологии №1 с
курсом клинической фармакологии, кафедры фармакологии №2
Государственного образовательного учреждения высшего
профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (г Уфа) Изданы методические рекомендации МЗ РБ для врачей онкологов и радиологов
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 2 методических рекомендации МЗ РБ
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 138 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, главу с описанием материалов и методов исследования, 3 главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации
Указатель литературы включает 318 источников, из которых 149 принадлежат отечественным и 169 - зарубежным авторам
Текст иллюстрирован 7 рисунками и 27 таблицами
