Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. История изучения НЭО 10
1.2. Классификация 11
1.3. Эпидемиология 17
1.4. Функционирующие НЭО и другие синдромы 19
1.5. Биохимические маркеры НЭО 20
1.6. Карциноидная болезнь сердца 22
1.7. Аналоги соматостатина 23
1.8. Интерферон альфа 29
1.9. Химиотерапия 34
1.10. Новые препараты в лечении НЭО 36
1.11. Таргетная радионуклидная терапия 39
1.12. Современные рекомендации (стандарты) к лечению НЭО 39
Глава 2. Материалы и методы исследования 42
2.1. Клиническая часть 42
2.2. Общая характеристика больных 44
2.3. Биохимическое определение хромогранина а и серотонина в крови и 5-ГИУК в моче 48
2.4. Иммуногистохимическое исследование 49
2.5. Статистическая обработка 49
Глава 3. Результаты исследования 51
3.1. Результаты лечения в подгруппе больных, получавших АС + ИФН-а 51
3.1.1. Характеристика больных, получавших АС + ИФН-а 51
3.1.2. Эффективность лечения в подгруппе больных, получающих АС + ИФН-а 54
3.2. Результаты лечения в подгруппе больных, получавших АС
в монорежиме 57
3.2.1. Характеристика больных, получавших АС в монорежиме 57
3.2.2. Эффективность лечения в подгруппе больных, получающих АС
в монорежиме 60
3.3. Сравнение результатов в группах больных, получающих АС+ ИФН-а
и АС в монорежиме 62
3.3.1. Сравнительные демографические и клинические характеристики больных, получающих АС+ ИФН-а и АС в монорежиме 62
3.3.2. Сравнение эффективности лечения в группах больных, получающих АС+ ИФН-а и АС в монорежиме 65
3.4. Результаты лечения больных в общей группе 67
3.4.1. Объективный эффект 67
3.4.2. Биохимический эффект 67
3.4.2.2 Динамика серотонина A 69
3.4.2.3. Динамика 5-ГИУК 71
3.4.3. Симптоматический эффект 73
3.4.4. Отдаленные результаты 73
3.5. Факторы прогноза эффективности АС при секретирующих НЭО 74
3.5.1. Эффективность лечения в зависимости от наличия у больных клинического карциноидного синдрома 76
3.5.2. Эффективность лечения в зависимости от степени дифференцировки НЭО 77
3.5.3. Клинические результаты БТ в зависимости от дозы АС (20 мг и 30-40 мг) в 1 линии лечения 79
3.5.4. Зависимости МВДП от локализации первичного очага 80
3.5.5. Зависимость МВДП от исходного уровня хромогранина А 81
3.5.6. Зависимость МВДП от динамики биохимических маркеров 81
3.6. Эффективность лечения больных в зависимости от аналога соматостатина 84
3.6.1. Клинические результаты в группе больных, получавших Сандостатин Лар 84
3.6.2. Клинические результаты в группе больных, получавших Сандостатин Лар + Октреотид-Депо 86
3.6.3. Клинические результаты в группе больных, получавших Октреотид-Депо 88
3.6.4. Клинические результаты в группе больных, получавших Октреотид Лонг 91
3.6.5. Сравнение отдаленных результатов лечения в зависимости от АС 93
3.7. Нежелательные явления (НЯ) 94
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 96
Выводы 102
Список сокращений 104
Список литературы
- Функционирующие НЭО и другие синдромы
- Биохимическое определение хромогранина а и серотонина в крови и 5-ГИУК в моче
- Эффективность лечения в подгруппе больных, получающих АС + ИФН-а
- Клинические результаты в группе больных, получавших Сандостатин Лар
Введение к работе
Актуальность темы
В настоящее время интерес к изучению НЭО возрастает по мере роста заболеваемости и разработки новых специфических методов диагностики новообразований. Данные базы SEER (база эпидемического надзора и целевых результатов Национального института рака США) свидетельствуют о значительном ежегодном увеличении количества зарегистрированных случаев нейроэндокринных опухолей в США в различных возрастных группах с 1973 (1,09 на 100000 населения) по 2004 г. (5,25 случая на 100000 населения). Причины данного феномена пока не ясны, авторы исследования связывают рост заболеваемости, прежде всего, с совершенствованием диагностики и классификации данного вида опухолей, но не исключают влияние таких факторов как изменение условий окружающей среды, типа питания, и использование современных лекарственных препаратов [Yao J-C.Atal., 2008].
Регрессионный анализ статистических данных прогнозирует дальнейшее увеличение распространенности гастроэнтеропанкреатических НЭО, которые в ближайшие 2-3 года составят 8 случаев на 100000. В настоящее время НЭО относят к наиболее часто встречающимся типам злокачественного поражения ЖКТ после рака ободочной кишки. Существует ряд прогностических факторов, влияющих на эффективность лечения и прогноз течения болезни: размеры опухоли, индекс пролиферации (Ki-67), инвазия сосудов, степень дифференцировки (G), наличие отдаленного метастазирования (особенно в печень и кости), а также секреция пептидов. Высокодифференцированные НЭО существенно отличаются по клиническому течению болезни от низкодифференцированных опухолей и даже при наличии метастазов прогрессируют очень медленно, часто в течение нескольких десятилетий, в отличие от опухолей с высоким злокачественным потенциалом и более быстрой диссеминацией. Поэтому для определения тактики лечения очень важным является знание биологического потенциала опухоли. В целом, проблема лечения больных высокодифференцированными секретирующими НЭО недостаточно разработана. Отсутствуют общепризнанные критерии выбора режима лечения в зависимости от характеристик опухоли. Основными проблемами являются недостаточная проработка алгоритмов и стандартов обследования и лечения больных с НЭО. Нет эпидемиологических исследований и регистра НЭО. Практически отсутствуют специализированные биохимические лаборатории. Помимо этого, до настоящего времени не установлены прогностические критерии эффективности биотерапии.
С целью улучшения результатов лечения больных высокодифференцированными секретирующими НЭО актуальным является выявление прогностических факторов наилучшего ответа на биотерапию, а также разработка последовательности лечения.
Цель исследования
Улучшение результатов лечения больных распространенными секретирующими НЭО за счет выявления группы с наилучшим ответом на биотерапию.
Задачи исследования
-
Выявить группу больных распространенными секретирующими нейроэнокринными опухолями с наилучшим ответом на биотерапию.
-
Изучить эффективность биотерапии при диссеминированных НЭО пролонгированными аналогами соматостатина в монорежиме и в сочетании с интерферонами.
-
Изучить эффективность пролонгированных аналогов соматостатина в дозах 20 мг и 30-40 мг.
-
Изучить переносимость биотерапии при диссеминированных НЭО пролонгированными аналогами соматостатина в монорежиме и в сочетании с интерферонами.
-
Изучить эффективность биотерапии НЭО в группах пациентов с клиническим и биохимическим карциноидным синдромом.
-
Определить значение исходного уровня хромогранина А для выявления группы больных с ранним прогрессированием.
-
Определить значение индекса пролиферации Кі-67 для выработки тактики лечения больных распространенными секретирующими НЭО.
-
Изучить зависимость медианы ВДП от динамики биохимических маркеров на фоне лечения.
Научная новизна исследования
Впервые в России на достаточном по объему материале дан анализ эффективности биотерапии с использованием различных аналогов соматостатина, (в том числе отечественного производства), в зависимости от морфофункционального статуса опухоли, ее распространенности и характеристик больных. Использованы различные дозы аналогов соматостатина.
На основании полученных данных установлено, что включение в режим шггерферонов не приводит к достоверному улучшению лечебных результатов. Изученные
аналоги соматостатина продленного действия имели различные результаты по эффективности.
Впервые был проведен анализ зависимости медианы ВДП от начального уровня хромогранина А, выявлен наименьший уровень маркера, коррелирующий с прогрессированием в первый год лечения.
Впервые был проведен анализ зависимости медианы ВДП от скорости снижения биохимических маркеров (хромогранина А, серотонина, 5-ГИУК) в динамике лечения, выявлена статистически значимая зависимость.
Научно-практическая значимость исследования
Выявление факторов, обладающих прогностической значимостью в отношении наилучшего ответа на биотерапию у больных распространенными секретирующими НЭО может изменить стратегию лечения этого заболевания и выделить группу больных, у которых можно получить максимальную выгоду от назначения биотерапии.
Результаты представленной исследовательской работы доложены на II Российской конференции по нейроэндокринным опухолям «Редкие нейроэндокринные опухоли. Трудные вопросы лечения нейроэндокринных опухолей» (12 ноября 2012 г., Москва), научно-практической конференции с международным участием «Функционирующие нейроэндокринные опухоли» (28-29 июня 2014 г., Санкт-Петербург).
Апробация диссертации
Материалы диссертации были доложены 24 декабря 2013 г. на совместной научной конференции кафедры онкологии факультета последипломного образования ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И.Евдокимова» Минздрава России, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения, хирургического отделения диагностики опухолей, отдела патологической анатомии опухолей человека, лаборатории клинической биохимии НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.
.Внедрение результатов в клиническую практику
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделения химиотерапии НИИ клинической онкологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина».
Публикации по теме диссертации
По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы», «Результаты», обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Указатель литературы содержит 103 источника, из которых 4 отечественных и 99 иностранных. Работа иллюстрирована 51 таблицей, 18 рисунками.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 «онкология», конкретно пункту б.
Функционирующие НЭО и другие синдромы
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой разнородную группу новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток, которые могут находиться в любой части тела.
Нейроэндокринные клетки разбросаны по всему организму и являются важнейшим компонентом поддержания гомеостаза. Нейроэндокринной обычно считается клетка, обладающая следующими характеристиками: 1) продукция нейротрансмиттеров, нейромодуляторов или нейропептидных гормонов; 2) наличие специфических секреторных гранул, которые высвобождают биологически активные вещества в ответ на действия каких-либо сигналов; 3) отсутствие аксонов и синапсов [3].
Эти опухоли характеризуются способностью продуцировать пептиды, которые вызывают типичные гормональные синдромы. Большинство нейроэндокринных опухолей растет медленнее, чем другие эпителиальные злокачественные новообразования, однако и они могут быть агрессивными и резистентными к лечению [102].
В литературе и клинической практике для обозначения НЭО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) до сих пор используют несколько синонимов. Оберндорфер предложил термин «карциноид» для обозначения интестинальных опухолей с менее агрессивным, чем у аденокарцином, клиническим течением [62]. Эндокринная природа этих опухолей была доказана Мерлингом в 1938 году. В конце 70-х годов Пирс выдвинул концепцию специализированной высокоорганизованной клеточной системы, которую он назвал APUD-системой (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) [70].
Термин «карциноид» в 2000 г. заменен определением «эндокринная опухоль» согласно классификации НЭО ЖКТ ВОЗ. В настоящее время термин «карциноид» применяют только для нейроэндокринных новообразований легких.
Термином «островково-клеточные опухоли» обозначают нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (ПЖ), хотя он не подходит для опухолей, секретирующих гормоны, в норме не вырабатываемые клетками эндокринных островков (например, гастрин, АКТГ, ВИП и некоторые другие). Наиболее распространенные в современной литературе термины «нейроэндокринная опухоль» и «нейроэндокринная карцинома» базируются на наличии у всех нейроэндокринных клеток общих иммунофенотипических особенностей. К нейроэндокринным опухолям относят совершенно разные группы новообразований. При наиболее узкой трактовке этого термина в основном упоминаются нейроэндокринные опухоли ЖКТ. Эта же категория неоплазий может включать новообразования эндокринных клеток желёз внутренней секреции, в частности медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому, опухоли гипофиза. К нейроэндокринным опухолям также относят так называемую карциному Меркеля, происходящую из тех клеток кожи, которые обеспечивают тактильную чувствительность.
Изучение особенностей терминологии, стадирования и степени злокачественности, предложенных ВОЗ, ENETS, AJCC и другими организациями, показало, что ни одна из систем классификации не может считаться универсальной (табл. 1). С учетом особенностей течения нейроэндокринных опухолей различных локализаций в последние десятилетия произошел пересмотр традиционной классификации [18, 43].
В 2000 году ВОЗ была разработана новая классификация НЭО ЖКТ и поджелудочной железы, которая делит их в соответствии с локализацией, клиническими проявлениями, степенью дифференцировки и биологическим потенциалом опухолевых клеток. Таблица 1 – Классификации нейроэндокринных новообразований ЖКТ в последние десятилетия [14]
С 2000 года всемирная организация здравоохранения предпринимала попытки классифицировать НЭО различных локализаций, выделив основные характеристики, которые могут объединить эти опухоли и определяют прогноз течения болезни. За десятилетний период последовательно были предложены 3 классификации, последняя из которых, в частности для опухолей ЖКТ была утверждена в 2010 году и ориентирована на степень злокачественности опухоли.
Существует классификация, основанная на секреции нейроэндокринной опухолью основного гормона и обусловленной этим клинической картиной.
Кроме того, ВОЗ разработаны классификации, специфичные для конкретных анатомических локализаций, основанные на комплексе наиболее значимых прогностических факторов, к которым относятся глубина инвазии, наличие метастазов, размер первичной опухоли, инвазия кровеносных и лимфатических сосудов, нейроинвазия и митотическая активность, индекс пролиферации опухолевых клеток Ki-67.
Биохимическое определение хромогранина а и серотонина в крови и 5-ГИУК в моче
Специфическим клиническим проявлением НЭО является карциноидный синдром. Типичными симптомами карциноидного синдрома являются приливы (покраснение лица, тахикардия, ощущение жара) и диарея.
В разных пропорциях НЭО секретируют биоактивные амины и пептиды, включая серотонин, хромогранин А, нейронспецифическую енолазу, 5 гидрокситриптофан, синаптофизин, инсулин, панкреатический полипептид, гормон роста, нейротензин, АКТГ, меланоцитстимулирующий гормон, кальцитонин, различные тахикинины, рилизинг-гормон, фактор роста тромбоцитарного происхождения, гормон роста, бомбезин, трансформирующий фактор роста Р [88].
При гастроэнтеропанкреатических (ГЭП) опухолях перечень таких маркеров достаточно широк и включает гастрин, глюкагон, инсулин, проинсулин, С-пептид, панкреатический полипептид (ПП), вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), соматостатин, гистамин и некоторые другие гормоны. Спектр биохимических маркеров расширяется при НЭО легких и средостения определением кальцитонина, гистамина, НСЕ, паратиреоидного гормона (ПТГ) и АКТГ; при феохромоцитоме – основных катехоламинов (адреналина и норадреналина в крови или моче) и их метаболитов (экскреция с мочой нор- и метанефринов). Биохимические маркеры нашли применение при опухолях гипофиза – определение пролактина, лютеинезирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, тестостерона (у мужчин), эстрадиола (у женщин), при НЭО щитовидной железы – определение кальцитонина, ТТГ, Т3 и Т4; при АКТГ-эктопированном синдроме – определение АКТГ и кортизола. При некоторых локализациях НЭО требуется также определение других гормонов и нейропептидов. Секреция того или иного гормона не является стабильным параметром опухоли: многие из них могут секретировать несколько биологически активных веществ, причём, по мере прогрессирования опухоли спектр продуцируемых веществ зачастую подвергается изменениям. У части больных имеется только повышение биохимических маркеров, без каких либо проявлений клинических симптомов болезни, с последующим развитием осложнений.
Нефункционирующие неоплазмы могут обнаруживаться на более поздних стадиях, чем функционирующие и характеризуются относительно агрессивным течением [11, 41, 47, 78]. Наиболее тяжелым осложнением является карциноидный криз. Он может возникнуть спонтанно или провоцироваться такими факторами, как стресс, анестезия, биопсия опухоли. Все симптомы в этот период обостряются в связи с выбросом в кровь больших количеств биологически активных веществ. Карциноидный криз является неотложным жизнеугрожающим состоянием.
Предварительный диагноз НЭО может быть поставлен на основании клинической картины и обычного гистологического исследования, а окончательная верификация проводится с помощью ИГХ исследования.
Диагностика и последующий мониторинг эффективности лeчения НЭО может быть эффективно проведен определением циркулирующих маркеров при биохимических исследованиях крови и мочи.
Секреторные свойства НЭО были подтверждены еще в 1950-х годах при исследованиях сыворотки крови и мочи больных с проявлениями карциноидного синдрoма. Выделение серотонина (промежуточного метаболита триптофана) из опухоли привело к пониманию того, что этот биогенный амин и конечный продукт его метаболизма – экскретируемая с мочой 5 гидроксииндолуксусная кислота (5-ГИУК), связаны с проявлением карциноидной симптоматики. Поэтому серотонин и 5-ГИУК нашли применение в качестве основных маркеров НЭО. Дальнейшее изучение пептидных гормонов и биогенных аминов, секретируемых нейроэндокринными клетками, способствовало совершенствованию методов лабораторного анализа, появлению многочисленных панелей антител для иммунохимической диагностики НЭО. Современный перечень биохимических маркеров НЭО включает более 30 различных показателей. Эти маркеры являются как общими (универсальными), так и специфическими. Общими считаются биохимические маркеры сыворотки или плазмы крови – хромогранин А (ХгА), панкреатический полипептид (ПП), НСЕ, -субъединица гликопротеиновых гормонов. Специфическими маркерами, определяемыми в сыворотке или плазме крови, являются серотонин, гастрин, инсулин, глюкагон, вазоинтестинальный пептид (ВИП), соматостатин, кальцитонин, гистамин, катехоламины, тахикинины, нейропептиды; маркерами, определяемыми в моче, являются 5-ГИУК, метанефрин, норметанефрин. Необходимо отметить особое место хромогранина А в группе общих маркеров НЭО, который обладает, в отличие от других маркеров, наилучшим сочетанием диагностической чувствительности и специфичности. Хромогранин А относится к большому семейству растворимых высокомолекулярных белков, экспрессируемых нейроэндокринными клетками. В соответствии с рекомендациями Европейского общества по нейроэндокринным опухолям (ENETS), хромогранин А является обязательным маркером биохимического обследования в целях диагностики, мониторинга и прогноза НЭО. Хромогранин А характеризуется высокой диагностической чувствительностью при НЭО желудка (95%), подвздошной кишки (80%), синдроме множественных эндокринных неоплазий (78%), бронхолегочной системы (70%), при этом в различных исследованиях была выявлена зависимость хромогранина А от распространенности процесса [45]. По данным лаборатории клинической биохимии РОНЦ при обследовании 55 больных гастроэнтеропанкреатическими НЭО, получавших лечение в отделении химиотерапии РОНЦ с 2008 по 2010 гг., секреция хромогранина А коррелирует с биологической активностью и распространенностью этих опухолей [4].
Повышение эффективности биохимической диагностики НЭО может быть достигнуто при расширении спектра исследуемых маркеров, как общих, так и специфических, в соответствии с опухолевой локализацией и клинической картиной. Важными маркерами для оценки биологической активности НЭО и карциноидного синдрома остаются серотонин и его метаболит – 5-ГИУК. В клинической практике в качестве маркера карциноидных опухолей наиболее информативно исследование 5-ГИУК, суточная экскреция которой более стабильна и менее подвержена вариабельности, чем концентрация серотонина в периферической крови, поскольку на уровень 5-ГИУК в существенно меньшей степени влияют индивидуальные особенности больных, их суточные биоритмы и психологическое состояние при взятии крови [88].
При наличии карциноидного синдрома и нормальной экскреции 5-ГИУК (что может наблюдаться в результате нарушения метаболизма биогенного амина при некоторых типах НЭО) особую значимость приобретает исследование серотонина в сыворотке крови.
По результатам лаборатории клинической биохимии РОНЦ у 65% больных при повышенном уровне серотонина в сыворотке крови наблюдается координированное увеличение экскреции 5-ГИУК суточной мочи, хотя существуют и исключения из данного правила [4].
Эффективность лечения в подгруппе больных, получающих АС + ИФН-а
Впервые K. Oberg в 1982 г. начал исследование эффективности интерферона при НЭО ЖКТ и получил объективный эффект у 15% больных [65]. Анализ сводных данных лечения 383 больных ИФН-а продемонстрировал следующие результаты: симптоматический эффект наблюдался в 40-60% случаев, биохимический ответ – в 30-60%, стабилизация опухоли (более 36 месяцев) – у 40-60% больных, редукция опухоли – 10-15%. Доза интерферона колебалась от 3 до 9 МЕ 3 раза в неделю. Корреляции между дозой и объективным эффектом не отмечено, использование высоких доз не привело к улучшению результатов. Медиана выживаемости составила 20 месяцев [30]. По данным К.Oberg, комбинация интерферонов с химиотерапией не улучшила результатов лечения [63].
Имеются немногочисленные исследования по изучению эффективности интерферона альфа при диссеминированных НЭО различных локализаций, а также по его влиянию на динамику биохимических маркеров (биохимический эффект). Проводилось три рандомизированных исследования по изучению аналогов
Первое рандомизированное исследование было проведено L. Кolby с соавторами, изучалось действие ИФН-a в монотерапии и в сочетании с октреотидом. Шестьдесят восемь пациентов с метастатическими НЭО средней кишки получали лечение в 10 центрах с 1991 по 1998 гг. Все больные были оперированы по поводу удаления первичной опухоли и всем выполнялась печеночная трансартериальная эмболизация до того, как больные были рандомизированы либо на октреотид, либо на комбинацию октреотида и ИФН-a. На момент рандомизации все больные имели метастазы в печени. Пациенты получали 0,1 мг октреотида 2 раза в день, доза увеличивалась до 0,2 мг три раза в день в случае стойких симптомов карциноидного синдрома. ИФН-а начинали вводить с 3 млн МЕ 3 раза в неделю и была увеличена до максимальной дозы 5 млн МЕ 5 раз в неделю. Лечение продолжалось до прогрессирования опухоли (более чем 25% увеличение метастатических очагов по данным КТ и УЗИ, более чем 25% повышение уровня 5-ГИУК или появление новых метастазов), до угрожающих жизни побочных эффектов или смерти больного. Общая пятилетняя выживаемость составила 46,5% за период наблюдения 33-120 месяцев. Статистически значимых различий в выживаемости между двумя группами не выявлено, хотя в группе комбинированного лечения 5-летняя выживаемость была больше, чем в группе октреотида (56,8% и 36,6% соответственно; р = 0,132). Токсичность была сравнима между двумя группами, хотя один серьезный побочный эффект произошел в группе комбинированного применения [44]. Второе рандомизированное исследование было опубликовано в июле 2003 года S.Faiss с соавторами. С 1995 по 1998 годы 84 нелеченных больных высокодифференцированными метастатическими НЭО были рандомизированы в группу применения ланреотида 1 мг подкожно три раза в день, либо в группу ИФН-а 5 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю, или комбинацию из двух препаратов в тех же дозах. Основной целью данного исследования являлось оценить однолетнюю выживаемость без прогрессирования. Частичный ответ отмечен у 4%, 3,7% и 7,1% больных, и стабилизация 28%, 25,9% и 17,9% больных для ланреотида, ИФН-a и комбинации препаратов, соответственно. В течение первого года терапии, опухолевая прогрессия наблюдалась у 56% пациентов в группе ланреотида, 55% в группе ИФН-a и 50% в группе комбинированного применения. Однако, один из 11 больных, прогрессирующих на ланреотиде и переведенных на комбинацию, показал заметное снижение темпов роста опухоли. Кроме того, статистически значимое уменьшение симптомов карциноидного синдрома наблюдалось только в группе комбинированного применения (р = 0,037). Биохимический ответ не отличался среди всех групп. Комбинация оказалась более токсичной, чем монотерапия: 7 из 28 пациентов пришлось прекратить лечение, по сравнению с 4 из 27 в группе интерферона альфа и 3 из 25 в группе ланреотида. Тем не менее, статистической разницы между тремя группами не было (р = 0,337) [32]. Третье рандомизированное исследование выполнено R.Arnold с соавторами.
В период с января 1995 года по март 1998 года 109 больных с ГЭП НЭО были рандомизированы в группу 0,2 мг октреотида 3 раза в день ± интерферон альфа 4,5 млн МЕ 3 раза в неделю. Группы были однородны, первичный очаг в основном был локализован в поджелудочной железе и тонкой кишке. Карциноидный синдром отмечался у 40% больных.
В отличие от предыдущих исследований, оценка эффекта проводилась только по КТ или МРТ. Хотя медиана выживаемости была больше в группе комбинированного применения – 51 месяц против 35, однако, статистически это не было достоверно (р = 0,38). Также объективные, биохимические и субъективные ответы существенно не различались между двумя группами. Нежелательные явления чаще встречались в группе комбинированноного лечения, что выразилось в прекращении лечения у 11 из 54 пациентов, в отличие от монотерапии – 2 из 51. Аналогичным образом, качество жизни после 3 месяцев лечения было ниже в комбинации, чем в монотерапии (56,3±23,4 против 69,3±14,6; р = 0,039) [7].
Из вышеприведенных рандомизированных исследований вытекает вывод о том, что комбинированное применения аналогов соматостатина и интерферона статистически значимо не влияют на результаты лечения, однако, качество жизни существенно ухудшается. Однако, все три исследования были слишком малы, чтобы показать статистически значимое преимущество.
Данные о применении пегилированного интерферона при НЭО очень ограничены [68]. Пегилированный интерферон имеет меньше побочных эффектов и лучше переносится, но не был одобрен для лечения НЭО. Малочисленность рандомизированных исследований по комбинированной терапии, использование в совместном применении в основном аналогов соматостатина короткого действия предполагает дальнейшее изучение комбинаций -интерферонов и новых форм аналогов соматостатина.
Клинические результаты в группе больных, получавших Сандостатин Лар
В группе больных, получавших Сандостатин ЛАР, из 30 больных большинство больных были женщины – 70% (n=21), мужчины – 30% (n=9).
Средний возраст составил 57 лет, с диапазоном от 27 до 80 лет. По степени дифференцировки опухоли эти пациенты распределились следующим образом: G1 (Ki-67=0-2%) – 6 больных (20%), G2а (Ki-67=3-10%) – 11 больных (37%), G2b (Ki-67=11-20%) – 5 больных (17%), 8 больных (26%) имели только цитологическую верификацию диагноза (Gx).
По локализации первичного очага больные распределились следующим образом: поджелудочная железа – 7 больных (24%), тонкая кишка – 6 больных (20%), толстая кишка – 3 больных (10%), прямая кишка 1 больной (3%), желудок – 1 больной (3%), легкое – 6 больных(20%) и невыявленный первичный очаг был у 6 больных (20%).
Локализация отдаленных метастазов у больных: легкие – 3 больных (10%), печень – 24 больных (80%), отдаленные лимфатические узлы – 3 больных (10%), брюшина – 3 больных (10%), кости – 6 больных (20%), мягкие ткани – 1 больной (3%). 70 % больных (n=21) имели метастазы в какой-либо одной зоне и 30 % (9 больных) имели метастазы более чем в 1 зоне.
У 17 больных (57%) Сандостатин ЛАР вводился в сочетании с иммунотерапией, у 13 (43%) – в монорежиме. 13 больных (43%) получали данное лечение в качестве 1 линии, 6 больных (20%) в качестве 2 линии, 13 больных (37%) – в качестве 3 линии терапии. В дозе 20 мг аналоги соматостатина вводились 12 больным (40%), в дозах 30-40 мг – 18 больным (60%) (табл. 41). Таблица 41 – Характеристика больных, получавших Сандостатин ЛАР
Медиана времени до прогрессирования в этой группе достигнута и составила 33 месяца. Одногодичная ВБП составила 85%, двухлетняя ВБП – 72%.
Клинические результаты в группе больных, получавших Сандостатин ЛАР + Октреотид-Деп В группе больных, получавших Сандостатин ЛАР + Октреотид-Депо, большинство составили женщины – 9 больных (75%), мужчины – 3 больных (25%). Средний возраст составил 52 года, с диапазоном от 26 до 67 лет. По степени дифференцировки опухоли эти пациенты распределились следующим образом: G1 (Ki-67= 0-2%) – 6 больных (50%), G2а (Ki-67= 3-10%) – 2 больных (16,5%), G2b (Ki-67= 11-20%) – 3 больных (25%), 1 больная (8.5%) имела только цитологическую верификацию диагноза (Gx).
По локализации первичного очага больные распределились следующим образом: поджелудочная железа – 4 больных (32%), тонкая кишка – 3 больных (25,5%), толстая кишка – 1 больной (8,5%), аппендикс – 2 больных (17%) и невыявленный первичный очаг был у 2 больных (17%).
Локализация отдаленных метастазов у больных: легкие – 4 больных (34%), печень – 7 больных (58%), отдаленные лимфатические узлы – 1 больной (8,5%), брюшина – 1 больной (8,5%), кости – 1 больная (8,5%). 58% больных (n=7) имели метастазы в какой-либо одной зоне и 42% (5 больных) имели метастазы более чем в 1 зоне. У 5 больных (42%) Сандостатин ЛАР + Октреотид-Депо вводился в сочетании с иммунотерапией, у 7 больных (58%) – в монорежиме.
В дозе 20 мг аналоги соматостатина вводились 6 больным (50%), в дозах 30-40 мг – 6 больным (50%) (табл. 43).
Локализация первичного очагаПоджелудочная железа Тонкая кишка Толстая кишка Аппендикс НПО 4/323/25,51/8,52/17 2/17 РаспространенностьЛегкиеПеченьЛимфоузлыБрюшинаКости 4/34 7/58 1/8,5 1/8,5 1/8,5 Число зон поражения1 1 7/585/42 ЛечениеПролонгированный октреотид Пролонгированный октреотид + интерферон 7/585/42 Окончание табл. Показатель Абс/% Линия терапии1 линия2 линия3 линия 9/74,5 2/17 1/8,5 Получали СЛ в дозе 20 мг Получали СЛ в дозе 30-40 мг 6/50 6/50 Из 12 больных в этой группе ЧЭ отмечен у 1 больного (8%) в группе АС+ИФН-а, получавшего АС в дозе 30 мг, стабилизация достигнута у 11 больных (92%), прогрессирование не отмечено (табл. 44). Таким образом, контроль роста опухоли составил 100%.
Клинические результаты в группе больных, получавших Октреотид-Депо В группе больных, получавших Октреотид-депо, большинство составили женщины – 80% (n=12), мужчины составили 20% (n=3).
Средний возраст составил 55 лет, с диапазоном от 19 до 74 лет. Гистологически эти пациенты распределились следующим образом: G1 (Ki-67=0-2%) – 3 больных (20%), G2а (Ki-67=3-10%) – 9 больных (60%), G2b (Ki-67=11-20%) – 1 больная (7%) и 2 больных (13%) имели только цитологическую верификацию диагноза (Gx).
По локализации первичного очага больные распределились следующим образом: поджелудочная железа – 3 больных (20%), тонкая кишка – 3 больных (20%), толстая кишка – 2 больных (13%), аппендикс 1 больная (7%) и невыявленный первичный очаг был у 6 больных (40%).
Локализация отдаленных метастазов у больных: печень – 12 больных (80%), отдаленные лимфатические узлы – 3 больных (20%), брюшина – 2 больных (13%), кости – 2 больных(13%), селезенка – 1 больной (7%).
При сравнении медиан времени до прогрессирования в группах, получающих различные аналоги соматостатина, наметилась тенденция к статистически достоверному различию. Медиана в группе больных, получающих Сандостатин ЛАР, составила 33 месяца; в группе больных, получающих Октреотид депо – 17 месяцев; в группе больных, получающих Октреотид ЛОНГ – 9 месяцев и в группе попеременного применения Сандостатина ЛАР и октреотида депо медиана ВДП не достигнута (р=0,07) (рис. 18).
