Введение к работе
Актуальность.
В последние 10-15 лет в мире отмечается возросший интерес к эименению для лечения злокачественных новообразований человека эедложенного еще в 1936 году метода неитронозахватнои терапии с пользованием бора-10.
Нейтронозахватная терапия (НЗТ) является классическим примером інарной терапии злокачественных новообразований. Она позволяет :уществлять избирательное поражение опухолевой ткани, снижая гроятность повреждения здоровых тканей и вредного воздействия на эганизм в целом.
Практическое применение НЗТ для лечения злокачественных опухолей іловека зависит от выполнения двух основных условий:
-
Правильного подбора вещества-носителя бора, способного доставлять бор непосредственно в опухолевую ткань и
-
Правильных дозиметрических расчетов при облучении опухоли.
При этом, бор-содержащее вещество не должно задерживаться в ірмальньїх тканях и не должно быть токсично для организма в целом.
По литературным данным для эффективного проведения НЗТ при івномерном распределении бора в опухоли достаточно его концентрации 5-14
-2.-
мкг на 1 фамм опухоли для нейтронного потока 2 KeV, в зависимости от значения градиента концентраций бора между опухолью и здоровой тканью.
В настоящее время известно около 200 случаев лечения методом НЗТ меланом и глиобластом. В Японии клиника Hatanaka проводит НЗТ меланомы кожи и ее метастазов, используя борированный фенилаланин как ложный предшественник в синтезе меланина. Для лечения глиобластом используют меркаптоундекагидрододекаборат и борофенилаланин.
Однако, с учетом всех изложенных выше требований, эти соединения не являются оптимальными для НЗТ. Поэтому в рамках Европейской программы INTAS рядом научных коллективов России и Великобритании были синтезированы новые бор-содержащие вещества различного химического строения". Таким образом, возникла необходимость их биологической оценки, чтобы выяснить возможность их применения при проведении НЗТ.
В настоящей работе была исследована возможность применения в качестве носителей бора при проведении НЗТ 17 бор-содержащих соединений. Дана сравнительная оценка этих соединений по ряду показателей токсичности, биораспределения в организме животных с трансплантированными опухолями. По результатам работы можно судить о перспективности каждого из исследованных соединений для НЗТ. Различия в химической структуре соединений в значительной степени обусловливают те или иные метаболические преобразования введенных в организм соединений
Все вышеизложенное определяет актуальность проведенных исследований.
Цель и задачи исследования.
Целью настоящей работы является изучение потенциальной юзможности использования новых бор-содержащих соединений - производных іазличньїх химических групп - в качестве носителей бора при проведении іейтронозахватной терапии
Изучение предложенных потенциальных носителей бора при іроведении НЗТ проводилось в 2 этапа, поскольку для заключения о іригодности для НЗТ новых соединений следовало:
-
Осуществить оценку острой токсичности новых синтезированных оединений бора.
-
Соединения бора, имеющие достаточные для НЗТ токсикологические арактеристики, оценить с точки зрения оптимального для НЗТ иораспределения. Для решения основной цели работы были поставлены педующие задачи:
1. Определить максимально переносимую дозу МПД каждого из новых
лнтезированных соединений бора.
-
Определить абсолютно смертельную дозу ЛД100 каждого из эвыхсинтезированных соединений бора.
-
Определить среднесмертельную дозу ЛД50 каждого из новых чнтезированных соединений бора.
4. Оценить общетоксическое влияние испытуемых веществ на организм
ивотных для предвидения побочных эффектов.
5. Изучить биораспределение соединений, по токсикологически! характеристикам приемлемых для проведения НЗТ, в организме животных экспериментальной опухолью в разные сроки после введения
Научная новизна.
Научная новизна диссертационной работы состоит в биологическо оценке новых синтезированных соединений бора различного химическог строения. Впервые были получены токсикологические характеристики новы соединений бора, и изучено распределение этих соединений в организм животных с трансплантированной опухолью Впервые были изучен! соединения:
-
Производные поликарбораниленов - 6 соединений, из них 3 производные бета-аланина.
-
Роданистые производные бора - 3 соединения, из w однопроизводное тиомочевины.
-
Фталоцианин-производное додекаборат-аниона -1 соединение.
-
о-Карборанил-производные - 6 соединений, из них одно производное меркаптопурина и одно - производное фенилаланина.
-
Производное карба-пісіо-ундекаборана -1 соединение.
Практическая ценность работы.
В настоящей работе впервые были приведены токсикологически характеристики новых синтезированных соединений бора, а также данные по к распределению в организме животных с трансплантированной опухолью.
-o-
Полученные данные позволяют считать монороданоундекаїидрододека-орат наиболее перспективным соединением для применения при НЗТ некачественных опухолей. В первую очередь, меланом. Вещество может быть екомендовано для дальнейшего более подробного токсикологического и іармакокинетического исследования.
Соединения о-карборанил-меркаптопурин и триметиламинбензен-^льфенилундекаборан показали достаточную для целей НЗТ пухолетропность.
Нерастворимость в воде этих соединений затрудняет их использование эй биологических исследованиях. Поэтому можно рекомендовать химикам-інтетикам получить водорастворимые аналоги указанных соединений.
Можно рекомендовать химикам при поиске новых синтезируемых )единений бора руководствоваться полученными в данной работе ;зультатами, синтезируя вещества сходной химической структуры с уже жазавшими достаточные для НЗТ токсикологические и фармакокинетические ірактеристики.
Апробация диссертации. Диссертация апробирована на совместной іучной конференции отдела фармакологии и токсикологии, лаборатории гдицинской химии, лаборатории токсикологии лекарств, отдела молекулярно-юлогических и радиоизотопных методов исследования, лаборатории іавнительной онкологии, лаборатории биохимических механизмов действия ютивоопухолевых препаратов, отделения патологической анатомии,
-o-
отделения изучения новых противоопухолевых лекарств ОНЦ им Н.Н Блохин РАМН 29 мая 1997 года.
Материалы диссертации были представлены на 1-ом съезде онколого РФ (Ростов-на-Дону, 1995 г.), 1-ом съезде онкологов стран СНГ(Москва. 1996 v. международном семинаре "Дифференциальные уравнения, их приложения медицине" (Самара. 1996 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 12! страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературь описания материалов и методов исследования, главы, содержащеі собственные экспериментальные данные и заключения, выводов и указател: литературы, включающего 31 отечественную и 170 зарубежных работ Диссертация иллюстрирована 21 таблицей и 20 рисунками.
![Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия опухолей органа зрения с применением фотосенсибилизатора хлоринового ряда [Электронный ресурс]](/i/i/4602/185091.png "Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия опухолей органа зрения с применением фотосенсибилизатора хлоринового ряда [Электронный ресурс] Крупнов Роман Николаевич")
