Введение к работе
Актуальность. проблему. Одной из наиболее актуальных проблем в современной медицине является диагностика и лечение злокачественных опухолей.. Метод флюоресцентной диагностики злокачественных новоообразований (ФД).основанный на применении фотосенсибилизаторов (ФС). является одним из самых новых и интенсивно развивающихся (Чиссов В. И. с соав..1995. Crean D.H. et.al.. 1993 ).Способность ФС селективно накапливаться в опухоли и люминесци-ровать под действием оптического излучения определенных длин волн позволяет выявлять злокачественные новообразования на ранних стадиях развития, их первично-множественные счаги и рецидивы, определять рентгенонегативные опухоли, отличать границы опухолевой ткани от нормальной. Катализируемое светом разрушение опухолей при использовании ФС получило название фотодинамической терапии (ФДТ). В настоящее время в клинике в качестве люминесцентных красителей для ФД применяются те же препараты, что и для ФДТ.(Соколов В.В. с соав.. 1996; Dougherty T.J..1993 ). Но требования, предъявляемые к этим соединениям с точки зрения эффективности в ФДТ ( высокий квантовый выход триплетного состояния с последующей генерацией физико-химических процессов, приводящих к деструкции опухоли) и ФД { высокий квантовый выход радиационного распада через возбужденное синглетное состояние, сопровождающимся люминесценцией) различны. Очевидно, что хотя селективность накопления в опухоли важна для обоих методов, поиск оптимальных диагностических люминофоров является самостоятельной задачей. Одним из путей для ее решения является синтез металлокомплексов порфиринов на основе свободного основания в результате чего могут быть изменены фотофизические свойства, присущие безметальным порФиринам.
С целью поиска эффективных люминофоров в Московской государственной академии тонкой химической технологии им.Н.В Ломоносова на кафедре химии и технологии тонких органических соединений были синтезированы Pt. Pd, и Zn металлокомплексы ко'пропорфи-рина III. Основой выбора копропорфнркна III в качеотве свободно-* го основания послужило то. что он имеет-четкий химический состав, прост в выделении и анализе, легко может быть получен микробиологическим путем , а не многостадийным химическим синтезом, я обладает їшзкгй токсичность».- Микробиологический синтез копрр-порфирина III .был разработан совместно Московской государственной академией тонкой химической технологии и Институтом биохимии им. А. И. Баха ран . далее технология синтеза была передана во ВНИТКЛФ С.- Петербург, где и проводилась наработка копропорфири-иа III тетракислоты при использовании отечественного штамма Art-hrobacter globlformis (ВМК-Є5В).
Порфирины входят в состав большого числа биологически активных молекул / гемоглобина, миоглобнна.цитохромов.каталазы и др./, и играют важную роль в органическом мире, участвуя в таких сложных процессах'жизнедеятельности, как регуляция обменных процессов в организме,. Фиксация и пэреноо кислорода, в реакциях окисления при тканевом дыхании, в окислении биосубстратов, в разложении перекиси водорода, в фотохимических процессах н др. Являясь Физиологически активными соединениями, они могут оказывать воздействие на функциональную активность различных органов, тканей и систем организма, поэтому изучение биологических свойств нових .порфиринових.соединений является также актуальным.
ЦмьлііаШЖ. изучение диагностических и терапевтичесг ких возможностей Ft, Pd, и Zn н&таллокомплексов копропорфирина
« Э -
III в экспериментальных условиях, на мышах с перевивными опухолями.
Задачи исследования;
-
Проведение спектрально-люминесцентных исследований металлокомплексов копропорфирина III.
-
Исследование фармакокинетики металлокомплексов копропор-^ фирина III в организме мышей-опухоленосителей : распределение в органах и тканях, накопление.в опухоли, а такяе путей выведения из организма.-
-
Изучение фотодинамической активности металлокомплексов копропорфирина III в условиях In vivo.
-
Изучение влияния металлокомплексов копропорфирина III на некоторые показатели иммунитета интактных мышей.
-
Изучение влияния металлокомплексов копропорфирина III на рост перевивных опухолей у мышей в условиях естественной освещенности.
в. Изучение радиомодулирующих свойств платинового комплекса копропорфирина III у мышей с перевивными опухолями.
Научная новизна. В результате проведенных исследований впервые изучены фармакокинетика новых соединений Pt.Pd и Zn металлокомплексов копропорфирина III.: их распределение по органам и тканям мышей- опухоленосителей, . селективность накопления в опухоли, величина люминесцентной контрастности опухоль/нормальная ткань. Впервые изучены биологические свойства металлокомплексов копропорфирина III и показано, что включение иона металла изменяет не только фотофизические характеристики свободного основания, но и биологические.
Практическая ценность работы. В работе экспериментально по-
- 4 «,
казана возможность использования металлокомплексов копропорфири-на III в качестве люминофоров для флюоресцеитой диагностики опухолей. Полученные данные представляют интерес для разработки отечественных люминесцентных красителей.
Результаты исследований будут представлены в материалах для Фармакологического комитета РФ с целью получения разрешения для продолжения исследований в клинической практике.'
Апробация диссертации. Материалы диссертации представлены, на Ш Международной конференции по химии порфиринови их аналогов ( с- Петербург. 1995 ). на и Всероссийском съезде онкологов России ( Ростов-на-Дону. 1995). на Международной симпозиуме по актуальным вопросам онкологии ( С.-Петербург.1996).
Диссертация апробирована на объединенной научной конференции Московского научно-исследовательского института им. П.А.Герцена 11 декабря 1936 г.*
. По материалам диссертации опубликовано 5 работ и получен патент на изобретение N 2074716. 1997., в которых.изложены основные положения проведенного исследования.
Структура'И QfogM диссертации, диссертация изложена на
страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов., четырех.глав, содержащих собственные экспериментальные данные и их обсуждение, заключения и выводов, иллюстрирована ^^"рисунками и /^таблицами. Список литературы включает источников.
![Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия опухолей органа зрения с применением фотосенсибилизатора хлоринового ряда [Электронный ресурс]](/i/i/4602/185091.png "Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия опухолей органа зрения с применением фотосенсибилизатора хлоринового ряда [Электронный ресурс] Крупнов Роман Николаевич")
