Введение к работе
альность проблемы. Химиотерапия злокачественных овообразований имеет длительную историю, сопровождавшуюся эпврерквным поиском новых и совершенствованием ужа имеющихся экарственннх средств. Основная проблема химиотерапии аксималыюе воздействие на опухоль при минимальной токсичности, .е. проблема селективности действия терапевтических агентов. И, э смотря на то, что эта проблема все еще далека от окончательного эшения, успехи в лечении онкологических больных «миотерапевгическими агентами очевидны.
Среди многочисленных классов противоопухолевых препаратов ;обое место занимают препараты платиновой группы. Первым апаратом, внедренным в клиническую практику в 1971 г. в >зультате исследований группы Розенберга в США, был препарат гс-дихлородиакминплатина(П) (цисплатин, плотидиам, ДЦП). С тех >р цисплатин стал одним из наиболее ванных противоопухолевых ентов, введенных в клиническую практику за последние 20 лет. Он інимает ведущее место в лечении ряда солидных опухолей (рак ічника, сеыинома яичка, мелкоклеточный рак легкого, опухоли >ловы и шеи и др.). Однако, наряду с выраженной противоопухолевой тивностью, препарат показал высокую токсичность и, прежде всего, раженную нофротоксичность. Оба качества препарата - уникальная: отивоопухолевая активность и выраженная ' токсичность, имулировали поиск новых аналогов с лучшим терапевтическим дексом. Целью этих исследований было идентифицировать комплексы атины: 1)менэе токсичные, в особенности менее нефротоксичныв, с хранением противоопухолевой активности; 2)обладающие улучшенным эктром противоопухолевой активности; 3)отличакзциеся отсутствием рэкрестной устойчивости к ДЩІ.
В результате реализации" этих программ за рубежом в іническую практику внедрены платиновые препараты второго юления - карбоплатин, ипроплатин и спироплатин. В СССР впервые ггезированы и отобраны для предклинического изучения оксоплатин,. пин и циклоплатам. Всестороннее изучение противоопухолевой явности и токсичности, показало, что эти препараты при Транении противоопухолевой активности, свойственнной ДЦП, гадали меньшей нефротоксичностыо или полным ее отсутствием'.
В настоящей работе изложены результаты углубленного изучения их отечественных противоопухолевых препаратов группы платины -
оксошштина, платина и циклошгатама в сравнении с ДЩІ. В связи этим актуальность проблемы представляется несомненной.
Представляемая работа являлась частью научно-исследователь скік работ ВОЩ АМН СССР по Союзной проблеме 18.06(04 "Злокачественные новообразования".
Цель исследования. Углубленное изучение фармакокинетики метаболизма й механизма действия новых отечественны противоопухолевых препаратов из группы комплексных соединени платины - оксошіатина, платина и циклоплатама с целью внедрения клиническую практику.
Основные задачи исследования
1.Провести углубленное изучение фармакокинетики оксоплатина платіша, циклоплатама и ДЦП на уровне организма, органноы .клеточном и субклеточном уровнях.
2.Исследовать метаболизм указанных препаратов в организм мышей.
3.Изучить взаммодейстзие исследуемых препаратов с белкаи/ плазмы и с ДНК.
4.Разработать адекватные методы анализа исходных препаратов их метаболитов в биологических жидкостях организма. Для реализаци этой задачи разработать радиохимические методы синтеза изучаемы препаратов и методы высокоэффективной жидкостной хроматографа (ВЭЖХ) с детекцией в УФ-области и по радиоактивности.
5.Обосновать выбор адекватных методов расчета на персональне ЭВМ фармакокшетических параметров.
6.Обосновать возможность переноса данных по фармакокинетике эксперименте на животных в клинику. Для реализации этой зада'і подготовить программное обеспечение с применением персональны ЭВМ.
7.На основэ*''*комплекса полученных данных дать практически рекомендации по клиническому применению , изученнь противоопухолевых препаратов.
Научная новизна. Впервые подробно изучена фармакокинетии новых отечественных противоопухолевых ' препаратов из групі комплексных соединений платины - оксоплатина, платина ' циклоплатама. Проведен тщательный фармакокинетический анализ г сравнению с ДЦП.
Впервые изучен метаболизм оксоплатина в сравнении с ДДГ Показано, что восстановление до ДЦП ятязтея главным направление
5иотрансформаиии оксоплатина. Таким образом, оксоплатш является патентной депо-формой ДЩ, обеспечивающей его пролонгированное зысЕобождение в организме.
Подробно обсуждены возможные пути биотрэнсформации платина и щклоплатама.
В плане изучения механизма действия указанных препаратов первые исследованы реакции взаимодействия с белками плазмы и с ЩК in vitro. Показано, что МП, платин и цшиїоплатам довольно «ыстро взаимодействуют с биологическими макромолекулами, а жсоплатин не взаимодействет ни с белками, ни с ДНК.
Впервые изучено распределение препаратов на уровне органов, леточном и субклеточном уровнях. Показано, что препарат ксоплатин в отличие от ДЩ, платина и циклошіатама не в состоянии роникать через мембраны нормальных или трансформированных клеток культуре тканей, но проникает в опухолевые клетки. Этот факт меет хпшнцгаиальное значение с точки зрения селективности ействия оксоплатина на опухоль. В опытах In uluo накопление ксоплатина в опухоли меланома В-ІЄ и, в осоонности в опухоли эловека МЕЛ-І, трансплантированной бестимусным мишам, значительно ревышает аналогичный показатель у ДЩ, платина и циклошіатама.
С целью разработки тактики переноса экспериментальных данных э фармакокинетике на человека впервые предложено использование зтематичеоких моделей в комплексе с программой PCNONLIN. эзработана соответствующая программа для применения на эрсональных ЭВМ.
Практическая ценность работы
Впервые подробно исследованы фармакокинетика, метаболизм и жоторыв стороны механизма действия новых отечественных ютивоопухолевых препаратов' оксоплатина, платина и циклошіатама в >аья8нии с ДЩІ. Эти данные вошли в материалы для получения ізрешения Фармкомитета СССР на проведение клинических испытаний, результате получено разрешение Фармкомитета на проведение (инического изучения ДЩ отечественного производства, платина и илоплатама . Матерпа.ш по фармакокинетике ДЩ, платина и клодлатама вошли во Временные фармакопейные статьи. Препараты И и : латин выпускаются в СССР с 1985 года. Препарат циклоплатам ходится на первой фазе клинического изучения.
Препарат оксошіатин показал Еыракенную тропность к опухолям ланома В-І6 и МЁЛ-1 и потому представляется весьма перспективным
препаратом из группы 4-валентных аналогов платины. Однако его внедрение в клиническую практику задерживается из-за отсутствия лекарственной формы.
С целью переноса фармакокинетических данных с кивотного на человека разработана комплексная программа, включающая новые математические модели и программы PCNONLIN, LAGRAN и PHARMA.
По материалам диссертации опубликовано 17 статей, всего около 70 работ, имеющих прямое отношение к проблеме и касашцихся изучения фармакокинетики алкилирущих противоопухолевых препаратов. Изучено около 30 новых отечественных препаратов этой группы, часть из которых внедрена в клиническую практику (препараты динин, тиодипин, фосфемид, фопурин, проспидин, спиробромин и др.).
АпроОация работы. Материалы по теме диссертации докладывалисв на Международном симпозиуме по хроматографии (Будапешт, 1980), нг Всесоюзных конференциях и симпозиумах по хроматографии (Рига,1984; Алма-Ата,1987), фармакокинетике (Зеленоград,1982; Тбилиси,1982; Каунас,I9S6; Ленинград,1987).
Структура и объем работы.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, раздел! "Материалы и методы" и результатов собственных исследований, к обсуждения и выводов. Диссертация представлена' на 179 страница: машинописи и содержит 25 таблиц, 17 рисунков и 212 ссылок н литературные источники.
