Введение к работе
Актуальность темы исследования.
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в области лекарственного лечения злокачественных опухолей, поиск путей повышения эффективности и снижения токсичности химиотерапии продолжает оставаться актуальным (Гершанович М.Л. и соавт., 1995; Чиссов В.И.. 1999). Расширение возможностей химиотерапии в последние годы происходит за счет совершенствования стандартных методик и создания принципиально новых по механизму действия противоопухолевых агентов (Поддубная И.В., 1998).
В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте разработан и с успехом применяется для лечения злокачественных новообразо-
пяитгй ЛЯТтртхгит-ТУ п(\хгятг?птттгт? пат лптггт.*іп і^дглігті^ гглггтг*гтг»г»ггуг<»«ог»тгт* /*
использованием естественных сред органтма в качестве растворителя химиопрепаратов : аутолимфохимиотерапия, аутоплазмохимиотерапия, ауто-гемохимиотерапия, аутоэритротромболейкохимиотерапия. Эти методики отличаются высоким противоопухолевым эффектом и низким токсическим воздействием на организм (Сидоренко Ю.С. и соавт., 1982, 1987, 2000; Верховцева А.И. и соавт., 1992; Лазутин Ю.Н., 1996; Словеснова В.Г., 1996; Владимирова Л.Ю., 1999, 2000; Орловская Л.А, и соавт., 1999, 2000; Попова И.Л., 1999; Семилеткнн О.М., 1999).
Метод аутогемохимиотерапии, предложенный академиком РАМН Ю.С. Сидоренко в 1982 году и основанный на введении химиопрепаратов на аутокрови больных, прочно вошел в клиническую практику и доказал свою состоятельность (Сидоренко Ю.С. исоавт., 1982, 1987, 1996, 2000; Долматова O.K., 1995; Назарова О.Э. и соавт, 1996; Малейко М.Л., 1998; Орловская Л.А. и соавт., 1999), но следует отметить, что его применение сопровождается неполным пониманием механизмов его действия.
Ю.С. Сидоренко (1987) была выдвинута гипотеза о механизме действия аутогемохимиотерапии, согласно которой при искусственном депонировании химиопрепаратов in vitro в крови, подобно естественному депонированию химиопрепаратов в лимфатической системе в условиях их эндолимфатического введения, формируются принципиально новые комплексы хнмиопрепараг-белок, обладающие, с одной стороны, сильным действием на опухолевую ткань, а, с другой стороны, отличающиеся незначительным общетоксическим влиянием на ткани макроорганизма. Помимо этого, при аутогемохимиотерапии происходит воздействие химиопрепаратов и на клетки крови, которое, возможно, создаст экстремальное состояние для этих клеток и формирует гипотетический «сигнал тревоги» для организма. Это подтверждается универсальной положительной реакцией макроорганизма, повышающей иммунобиологические возможности, на реннфузию малых объемов крови (150,0-200,0 мл), подвергнутых воздействию гамма-лучей, ультрафиолетового излучения или ультразвука (Артюхов В.Г, Винюков Т.В, 1980; Грищенко В.И. и соавт., 1980; Несис А.И., 1980).
Проведенные исследования показали, что в процессе инкубации химиопрепаратов с кровью происходит их связывание с ее компонентами. Так, доксорубицин преимущественно связывается с мембранами эритроцитов и альбумином плазмы, циклофосфан- преимущественно с мембранами эритроцитов (Владимирова Л.Ю., 2000).
Несмотря на проведенные исследования по изучению механизма противоопухолевой эффективности аутогемохимиотерапии, вопрос далек от полного разрешения. Накопленный за годы исследований опыт применения этого метода лечения позволяет предположить многоуровневый противоопухолевый механизм- от клетки до целого организма (Малейко М.Л., 1998; Горло Е.И., 2000; ЗубковаТВ., Тарнопольская О.В., 2000).
Можно предположить, что раскрытие механизмов действия аутогемохимиотерапии позволит не только обосновать саму методику химиотерапии, но и разработать как ее более эффективные модификации, так и новые методы химиотерапии.
Цель исследования.
Разработка экспериментальной модели аутогемохимиотерапии и изучение некоторых механизмов ее действия.
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
-
Определение штамма опухоли и конкретного противоопухолевого препарата, вызывающего регрессию опухоли в условиях аутогемохимиотерапии.
-
Определение компонентов крови, связывание с которыми химиопрепарата обеспечивает высокую эффективность аутогемохимиотерапии.
-
Определение компонентов крови, связывание с которыми химиопрепарата снижает токсичность аутогемохимиотерапии,
-
Изучение особенностей распределения химиопрепарата в органах и тканях животных в условиях аутогемохимиотерапии.
-
Изучение морфологических особенностей в органах животных в условиях аутогемохимиотерапии.
-
Изучение лечебного патоморфоза опухоли в условиях аутогемохимиотерапии.
Научная новизна исследования.
Впервые разработана модель экспериментальной аутогемохимиотерапии. Получены новые данные о некоторых механизмах действия аутогемохимиотерапии, заключающиеся в снижешш токсического воздействия на организм и повышении эффективности противоопухолевого воздействия связанного с клетками крови химиопрепарата, изменении характера распределения химиопрепарата, связанного с компонентами крови, в органах и тканях- создание депо связанного с клетками крови химиопрепарата в селезенке с постепенным выходом и длительным поддержанием концентрации химиопрепарата в кровеносном русле и опухоли; меньшем повреждающем и некотором стимулирующем влиянии связанного с клетками крови химиопрепарата на органы кроветворения и иммунологической защиты.
Практическая значимость исследования.
Разработана модель экспериментальной аутогемохимиотерапии, которая может быть рекомендована для дальнейших исследований.
Проведенный сравнительный анализ противоопухолевого и токсического эффекта различных способов введеігоя хнмиопрепаратов способствует более полному представлению об эффективности и токсичности различных способов введения химиопрепаратов и целенаправленному их применению. Разработаны рекомендации по использованию в клинике различных методов введения химиопрепаратов на естественных средах организма.
Полученное в результате работы более полное представление о механизмах действия аутогемохимиотерапии будет способствовать более осознанному применению этого метода в клинике, позволит усовершенствовать, разработать и обосновать его модификации,
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.
Модель экспериментальной аутогемохимиотерапии используется в работе лаборатории экспериментальной гормонотерапии опухолей Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Разработанная эффективная модель аутогемохимиотерапии в эксперименте на крысах с перевивными опухолями- асцитной (опухоль яичников) и солидной (саркома 45) демонстрирует меньшую токсичность введения химиопрепарата на аутокрови по сравнению с внутривенным введением,
-
Связывание химиопрепарата с клетками крови во время инкубации обеспечивает снижение гемагоЛотическбй їокєичшсїи и повышение противоопухолевого эффекта аутогемохимиотерапии саркомы 45.
-
Связывание химиопрепарата преимущественно с эритроцитами во время гшкубащш с кровью приводит к накоплению их в органах ретикуло-эндотелиальной системы, депонированию в селезенке с последующим постепенным выходом и длительным поддержанием концентрации химиопрепарата в кровеносном русле и в опухоли. Связывание химиопрепарата с альбумином во время инкубации с кровью обеспечивает быстрое накопление и длительное пребывание химиопрепарата в высокой концентрации в быстропролиферирующих органах- опухоль, лимфоидные органы.
Апробация диссертации.
Основные положения диссертации ДоЛоженЫ На 56-ой конференции молодых ученых и специалистов РГМУ 2000г.
Апробация диссертации состоялась 2 ноября 2000г. на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Публикации.
Результаты исследований, рассмотренных в диссертации, изложены в 4 печатных работах,
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на Х^сту. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, указателя литературы, включающего в себя 194 отечественных и 110 зарубежных источников. Материалы диссертации иллюстрированы // рисунками, etj таблицами.
