Введение к работе
Актуальность проблемы. Практически во всех странах мира
отмечается неуклонный рост заболеваемости злокачественными солидными новообразованиями. Особую тревогу вызывает значительный, достигающий 30-50% и не имеющий существенной тенденции к снижению, удельный вес впервые выявляемых диссеминированных форм рака (Чиссов В.И. и Старинский В.В., 2000). Медиана продолжительности жизни больных распространенным раком молочной железы (РМЖ) не превышает 18-24 месяцев, а у больных раком шейки матки (РШМ), желудка (РЖ) и толстой кишки (РТК) составляет лишь 4-8 месяцев.
В соответствии с современными стандартами выявление диссеминированной формы РМЖ и РТК является безусловным показанием к проведению цитостатической терапии, которая, несмотря на отсутствие существенного влияния на выживаемость больных, обеспечивает отчетливое улучшение качества жизни и социальную реабилитацию (Payne SA, 1992). Менее разработанной и, следовательно, более острой представляется проблема лекарственного лечения больных метастатическим РЖ и РШМ. До настоящего времени не определены принципы химиотерапии этих злокачественных новообразований, устойчивых к большинству цитостатиков и считающихся малоперспективными с точки зрения возможности достижения лечебных эффектов (Vermorken J.В., 1993; Van Cutsem Е. et al., 2001).
5-фторурацил (5-ФУ), основной цитостатик из группы фторпиримидинов, повсеместно применяется в онкологической практике уже более 45 лет. Строгая. S-фазоспецифичность и короткий, не превышающий 20 минут, период полувыведения ограничивают потенциальные возможности болюсных инфузий. 5-ФУ и обеспечивают реализацию противоопухолевого эффекта лишь у 10-20% больных. Незначительное потенцирование активности цитостатика с помощью модуляторов биологического ответа (лейковорин, метотрексат,
интерферон-альфа) сопровождается в^і^ОДЙ ц\ а іідаиИОйШМЬсложнепий
t БИ1
І і:
БИБЛИОТЕКА |
(Piedbois P. et al., 1992). В то же время, пролонгированные режимы
введения 5-ФУ, разработанные с учетом его фармакокинетики и циркадности основных метаболических процессов, обеспечивают повышение эффективности и безопасности терапии (Cameron D.A., 1994) и представляются перспективными с точки зрения преодоления механизмов опухолевой резистентности и расширения спектра чувствительных к препарату солидных опухолей.
Капецитабин, новый пероральный фторпиримидин третьего поколения, обладает уникальной способностью метаболизироваться в активную форму (5-ФУ) непосредственно в опухолевой ткани, что приводит к значительному уменьшению системной токсичности. Доказана эффективность препарата у больных диссеминированным РМЖ и РТК (O'Schaughnessy J. et al, 2002, Van Cutsem E. et al, 2001). В то же время, максимальный уровень экспрессии ключевого фермента метаболизма капецитабина тимидинфосфорилазы в ткани РШМ (Mori К. et al., 2000) является бесспорным основанием для изучения возможностей препарата в лечении этого злокачественного новообразования. Однако анализ
современных литературных данных свидетельствует об отсутствии
клинических исследований в этом направлении.
Все вышеизложенное подтверждает чрезвычайную актуальность
проблемы оптимального применения 5-ФУ в терапии диссеминированных
солидных опухолей и является безусловным показанием для проведения
специальных исследований в этой области.
Цель настоящего исследования: улучшение результатов
лекарственного лечения больных диссеминированными солидными
опухолями.
Задачи исследования:
1. Оценка возможностей длительных инфузий 5-ФУ в комбинации с
другими цитостатиками (доксорубицин, циклофосфамид, цисплатин) в
качестве первой линии терапии больных диссеминированными
солидными опухолями (РМЖ, РЖ).
2. Изучение эффективности и токсичности капецитабина в качестве
первой-второй линии терапии больных местнораспространенным и
метастатическим РШМ, а также определение возможности его применения
в стандартном лекарственном лечении рака этой локализации.
3. Определение эффективности и токсичности капецитабина (в
монорежиме и в комбинации с доцетакселом) у больных
диссеминированным РМЖ, резистентным к антрациклиновым
антибиотикам.
4. Сравнительная оценка безопасности капецитабина и
комбинации 5-ФУ/ЛВ (режим-Mayo) в качестве первой линии терапии
метастатического РТК.
Положения, выносимые на защиту:
1. Модификация режимов введения 5-ФУ путем пролонгирования
инфузии препарата позволяет увеличить эффективность стандартного
лекарственного лечения диссеминированного РМЖ, а также обеспечивает
возможность достижения высокой частоты лечебных эффектов у больных
диссеминированным РЖ.
2. Новый пероральный препарат из группы производных
фторпиримидина капецитабин демонстрирует высокую эффективность и
малую системную токсичность у больных диссеминированным
антрациклинрезистентным РМЖ и РТК.
3. Капецитабин проявляет клинически значимую эффективность у
больных местнораспространенным и метастатическим РШМ, относящегося
к наиболее резистентным злокачественным солидным опухолям.
Научная новизна работы:
Впервые на значительном клиническом материале, в том числе в рамках рандомизировашюго исследования у больных РМЖ, проведено изучение эффективности и токсичности пролонгированных режимов
введения 5-ФУ в комбинациях с другими цитостатиками у больных
дисссминированными солидными опухолями.
Оценена возможность применения нового перорального производного фторпиримидина капецитабина в лекарственном лечении больных диссеминированным антрациклшфезистеы'пплм РМЖ.
Впервые показана клинически значимая эффективность капецитабина в терапии больных местнораспространенным и метастатическим РШМ.
Научно-практическая значимость:
Модификация режимов внутривенного введения 5-ФУ, а также использование новой пероралыюй лекарственной формы препарата капецитабина:
обеспечивают повышение эффективности лечения больных диссемшшрованным РМЖ и РТК на 10-15%;
позволяют достичь клинически значимый лечебный эффект у 16.8% и 30% больных диссеминированным РШМ и РЖ, ранее считавшихся бесперспективными с точки зрения цитостатической терапии.
Апробация работы:
Материалы диссертации были доложены 20 апреля 2004 года на объединенной научной конференции отделения биотерапии и трансплантации костного мозга, отделения детской онкологии и гематологии, химиотерапевтического и торакальпого отделений ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н, Петрова МЗ РФ совместно с Кафедрой онкологии с курсом клинической радиологии Медицинской академии последипломного образования (МАЛО).
Основные результаты работы докладывались на Научном обществе онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (Санкт-Петербург, 2001), Научно-практической конференции онкологов России (Санкт-Петербург, 2002), XI Европейской конференции онкологических обществ (ЕССО-11, Португалия, Лиссабон, 2001), летней образовательной онкологической конференции ESMO (ESEC, Шотландия, Эдинбург, 2003).
Объем и структура диссертации;
Диссертация изложена на 170 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Библиографический указатель включает 18 отечественных и 173 иностранных источников. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 5 рисунками.
Публикации:
