Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Рак легкого: осложнения специального лечения (нарушения иммунного статуса и метаболизма). Методы их профилактики и коррекции (обзор литературы) 8
Глава 2. Материал и методы исследования 27
Глава 3. Комплексный анализ клинико-иммунологических показателей больных распространенным (собственные наблюдения) 34
Глава 3.1 Клиническая характеристика больных распространенным раком легкого до начала химиотерапии 34
Глава 3.2 Иммунный статус больных распространенным раком легкого (до начала химиотерапевтического лечения) 50
Глава 4. Влияние иммунотерапии на соматический и иммунный статус больных распространенным раком легкого на фоне курсов химиотерапии 55
Глава 4.1 Клинико-иммунологический мониторинг больных распространенным раком легкого на фоне химиотерапии (1 курс) 55
Глава 4.2 Клинико-иммунологический мониторинг больных распространенным раком легкого на фоне химиотерапии (2 курс) 65
Глава 4.3 Клинико-иммунологический мониторинг больных распространенным раком легкого на фоне химиотерапии (3 курс) 73
Глава 4.4 Клинико-иммунологический мониторинг больных распространенным раком легкого на фоне химиотерапии (4 курс) 84
Глава 4.5 Клинико-иммунологический мониторинг больных распространенным раком легкого на фоне химиотерапии (5 курс) 94
Глава 4.6 Клинико-иммунологический мониторинг больных распространенным раком легкого на фоне химиотерапии (6 курс) 102
Глава 4.7 Клинико-иммунологический мониторинг больных распространенным раком легкого на фоне химиотерапии (7 курс) 109
Глава 4.8 Клинико-иммунологический мониторинг больных распространенным раком легкого на фоне химиотерапии (8 курс) 116
Глава 4.9 Результаты катамнестического наблюдения больных 122
Заключение 125
Выводы 145
Практические рекомендации 146
Список литературы
- Материал и методы исследования
- Иммунный статус больных распространенным раком легкого (до начала химиотерапевтического лечения)
- Клинико-иммунологический мониторинг больных распространенным раком легкого на фоне химиотерапии (2 курс)
- Клинико-иммунологический мониторинг больных распространенным раком легкого на фоне химиотерапии (4 курс)
Введение к работе
Актуальность темы. В России, как и во многих странах мира, рак легкого занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости и является одной из основных причин смерти от злокачественных опухолей (Н.Н. Трапезников и соавт., 2001; S.H. Landis и соавт., 1998). Хирургическое вмешательство остается основным по значимости и эффективности в лечении рака легкого, однако радикальное лечение выполнимо лишь у четверти больных. Практически у 2/3 заболевших в России диагностируется рак легкого III-iV стадии (В.А. Нормантович, 1998). Химиотерапия показана значительной части этих пациентов, однако, в ряде случаев, наличие выраженной сопутствующей, в том числе инфекционной патологии, а так же высокая частота осложнений после проведения специальных методов лечения ограничивает возможности ее проведения в полном объеме (Н.В. Дмитриева и соавт., 2001).
Известно, что развитие и прогрессирование злокачественного роста сопровождается значительными изменениями в иммунной системе больного, обусловленными различными иммуносупрессивными факторами (З.Г. Кадагидзе, 2001; De Vita, 1997). Нарушения гуморального и клеточного звеньев иммунитета снижают противоопухолевую резистентность организма, способствуют развитию инфекционных, аллергических и аутоиммунных осложнений (П.В. Покровский, 1999; Н.В. Дмитриева и соавт., 2001). В этих условиях проведение комплексного лечения, направленного на снижение иммуносупрессорных воздействий эндогенных факторов, а так же применение рациональной иммунотерапии сопровождения должно способствовать сохранению иммуно-реактивности организма, снижению частоты и уменьшению тяжести течения инфекционных осложнений при химиотерапии, улучшению самочувствия больных и, как следствие, повышению качества и продолжительности их жизни (ВЛ. Кузнецов и соавт., 1997; Л.Ф. Чернецо-ва и соавт., 2003; S. Schimpff, 1995).
Несмотря на то, что в литературе последних лет широко обсужда
ются вопросы иммунореактивности организма больных злокачествен
ными новообразованиями, оцениваются различные факторы, влияющие
на иммунитет, имеющиеся сведения не носят комплексный характер
(В.Б. Окулов, 1997; Е.К. Олейник и соавт., 1997; М. Miyazawa и соавт.,
1998; J. Song, 1998). Данные об иммунопатологических состояниях
больных раком легкого освещены недостаточно. В известной нам лите
ратуре не совсем полно отражена выраженность иммунных нарушений
при химиотерапии опухолей этой локализации, их влияние на развитие
и течение инфекционных осложнений. Не изучено влияние эндогенной
интоксикации на показатели иммунного статуоа болын>1Х*прн алокаче-
ственных опухолях легкого. '***НАЦЛ I
ідрдоі
БИБЛИОТЕКА I СПм**«*»г - -. О»
Среди описываемых иммунотропных средств, для клинического исследования и оценки оптимизации химиотерапии больных распространенным раком легкого представляют интерес иммуномодулятор полиоксидоний. Данные о результатах его применения малочисленны и фрагментарны (Н.Х. Седтикова, 1998; В.В. Лебедев и соавт., 1999). Тем не менее, приведенные единичные результаты его успешного применения у онкологических больных (Р.И. Якубовская и соавт., 1998; Г.И. Цивкина и соавт., 2001; М.М. Наумов, 2002) позволяют считать препарат перспективным, а дальнейшую разработку и поиск новых схем и областей его применения - целесообразным и актуальным.
В свете вышеизложенного представляется актуальным исследование клинико-иммунологических показателей и оценка возможности иммунокоррегирующего лечения при химиотерапии больных распространенным раком легкого.
Цель исследования.
Улучшение результатов химиотерапии больных распространенным раком легкого на основе иммунотерапии сопровождения.
Задачи исследования.
-
Дать клинико-лабораторную характеристику больных распространённым раком лёгкого (перед планируемой химиотерапией).
-
Оценить иммунный статус и наличие иммунопатологических синдромов у больных распространённым раком лёгкого до начала курсов химиотерапии.
-
Представить результаты клинико-иммунологического мониторинга больных на фоне курсов химиотерапии
-
Определить влияние иммунотерапии на соматический и иммунный статус больных при проведении курсов химиотерапии
-
Оценить эффективность предложенных схем иммунотерапии сопровождения.
Научная новизна исследования. На большом клиническом материале изучены основные причины досрочного прекращения химиоте-рапевтического лечения больных распространенным раком легкого. Оценена частота, изучена структура и динамика инфекционных осложнений при системной химиотерапии этих пациентов.
На основе клинико-иммунологических и лабораторных данных научно обосновано применение иммунотерапии сопровождения при хи-миотерапевтическом лечении этой категории больных. Проведен сравнительный анализ иммунотропного действия полиоксидония при различных схемах его применения. Оценена эффективность полиоксидония в профилактике и лечении инфекционных осложнений при системной химиотерапии больных распространенным раком легкого.
Практическая значимость. На основании результатов исследования обосновано применение иммунотерапии сопровождения (поли-
оксидоний) начиная с первого курса системной химиотерапии. Это позволяет уменьшить выраженность проявлений вторичной иммунной недостаточности, снизить частоту и тяжесть течения инфекционных осложнений, а так же проявлений некоторых токсических реакций у больных распространенным раком легкого. Полученные результаты наблюдения позволили рекомендовать этот иммуномодулятор к более широкому применению.
Материалы диссертации внедрены в практику работы Тюменского ООД, Курганского ООД, Челябинского ООД, Омутинской ЦРБ (Тюменская область), Башкирского РОД, используются в программе преподавания на курсе иммунологии и аллергологии Тюменской ГМА, кафедре онкологии Башкирского ГМУ.
Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены в докладах региональной конференции "Паллиативная помощь в онкологии" (Тобольск, 2000); 6-й Международной конференции "Медицина и охрана здоровья - 2000" (Тюмень, 2000); региональной конференции "Актуальные вопросы иммунореабилитации больных" (Тюмень, 2000); Международном симпозиуме "Приоритетные направления противораковой борьбы в России" (Екатеринбург, 2001); Тюменской областной юбилейной онкологической конференции (Тюмень, 2001); III Терапевтическом форуме (Тюмень, 2002); межрегиональной онкологической конференции (Тобольск, 2003); XXXVII Всероссийской научной конференции молодых ученых, посвященной 40-летию Тюменской ГМА «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» (Тюмень, 2003).
В завершенном виде диссертация апробирована на совместном заседании кафедры онкологии Башкирского ГМУ (Уфа, 2004).
Публикации по теме диссертации.
По теме диссертации опубликовано 7 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения.
Материал и методы исследования
Иммунная система является одной из важнейших систем поддержания гомеостаза, обеспечивающая противоинфекционную, противоопухолевую защиту и др. функции [17, 82, 92,100].
Противоопухолевый иммунитет имеет несколько линий защиты, которые представлены клеточными и гуморальными факторами.
К клеточным факторам противоопухолевой обороны относятся Т-лимфоциты, макрофаги и природные киллеры (NK-клетки). В последнее время многие исследователи уделяют большое внимание макрофагам, что обусловлено полифункциональностью этих клеток в организме [166]. Отмечается, что, являясь ключевой клеткой воспаления, макрофаг играет первостепенную роль в заживлении ран А так как, по ряду индуцируемых в организме реакций, опухоль является «незаживающей раной» многие исследования направлены на оценку противоопухолевой активности макрофагов [79, 118, 137,168,189,224].
Важную роль в противоопухолевой защите играют и гуморальные факторы - цитокины, среди которых наибольшее значение имеют фактор некроза опухоли - а (ФНО-а), интерфероны, интерлейкины (ИЛ-1р, ИЛ-2, ИЛ-6) [34, 168,206], дефицит которых нарушает систему защиты организма от экспансии опухолевых клеток. Интерфероны ускоряют созревание NK-клеток и потен 15 цируют их литическую функцию. В отличие от ФНО-а интерфероны обладают только цитостатическим эффектом [168]. ФНО-а продуцируется моноцитами-макрофагами и NK-клетками, и в физиологических условиях является важнейшим элементом защиты организма от вирусной, бактериальной и паразитарной инфекций [190]. В тоже время он является единственным, цитокином, обладающим прямым цитотоксиче-ским эффектом на опухолевые клетки. При высоких концентрациях в циркулирующей крови в течение длительного времени ФНО-а оказывает выраженное противоопухолевое воздействие [160, 201]. Установлено, что ФНО-а идентичен "кахексину" и является причиной таких синдромов, как лихорадка, мышечная слабость, кахексия и анорексия, нередко наблюдаемых у больных раком легкого [95, 190]. Б.В.Окулов (1998) считает, что многие так называемые паранеопластические симптомы онкологического процесса могут быть в значительной мере объяснены аффектирующим действием на организм ФНО-а и других провоспалительных цитокинов. Это подтверждают и клинические данные: высокие концентрации ФНО-а выявляются у больных распространенными формами злокачественных новообразований легких, у которых паранеопластические синдромы наблюдаются значительно чаще.
Клинически паранеопластические нарушения представлены многочисленными синдромами, среди которых у больных раком легкого наиболее часто регистрируются гипертрофический остеоартрит (симптом "барабанных палочек"), ревматоитоподобная артропатия, гематологические нарушения, и многие другие [69, 70, 112, 115, 182]. Нередко в структуре паранеопластиче-ских реакций регистрируются гипетиформный дерматит [105], дерматомиозит [85,179], буллезные дерматозы [110] и др. Особенностью этих сиптомокомплексов является достаточно четкая зависимость от злокачественного роста. Поэтому их возникновение или рецидив по мнению ряда клиницистов можно использовать в качестве клинических маркеров прогрессирования опухоли [113]. Прогрессирование опухоли обыч 16 но сопровождается усилением симптоматики, что отрицательно сказывается на самочувствии больных и качестве их жизни [60,112, 127, 188,209].
Нарушения гомеостаза при злокачественных новообразованиях так же сопровождается выработкой специфичных полипептидов или протеинов, используемых, в настоящее время, в качестве специфичных лабораторных маркеров опухолевого роста [78, 219]. В качестве маркеров опухолевого роста можно использовать TUR-тест, кожную реакцию гиперчувствительности замедленного типа с аутологичными модифицированными иммунологическими лимфоцитами [8], белок р53 [196] и многие другие.
У больных раком легкого применяется целый ряд маркеров, среди которых наиболее часто применяют раково-эмбриональный антиген (PEA), рако-во-ассоциированный антиген (СА-125), ферритин. Уровни этих антигенов достаточно точно отражают не только наличие опухоли, но и коррелируют с распространенностью процесса [108,95,195]. Так, у больных неоперабельным раком легкого концентрации СЕА, СА-125 и ферритина превышают дискриминационные уровни в несколько (в 2-5 и более) раз, в то время, как при доброкачественных заболеваниях органов дыхания обычно не превышают верхнюю границу нормы [108]. Для клинического применения очень важно исследование уровня опухолевых маркеров в динамике для оценки эффективности проводимого лечения [7, 78, 88].
Нарушения системы гомеостаза так же отражаются на состоянии иммунной системы в целом, что клинически проявляется в формировании имму-нодефицитных состояний.
Выделяют две большие группы иммунодефицитов - первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные) [89, 100]. Их роль в развитии онкопа-тологии неодинакова. Первичные иммунодефицитные состояния представляют собой врожденные нарушения иммунной системы,, характеризующиеся ранней клинической реализацией иммунопатологии. Большинство первичных ИДС являются наследуемыми состояниями.
Иммунный статус больных распространенным раком легкого (до начала химиотерапевтического лечения)
Эпизодические обострения хронического бронхита и острые респираторные вирусные инфекции регистрировались, как наиболее частые клинические проявления инфекционного синдрома. Более редкими клиническими маркёрами были гнойничковые инфекции кожи (фурункулы, ячмени) и реактивация вируса простого герпеса (лабиальный герпес, афтозный стоматит). Другие признаки инфекционного синдрома носили индивидуальный характер, например, ангина, гайморит и нами не учитывались в структуре заболеваний инфекционного иммунопатологического синдрома.
В целом, инфекционный иммунопатологический синдром у больных. распространённым раком лёгкого перед началом проведения химиотерапев-тического лечения находился в компенсированном состоянии. Не было выявлено ни одного случая пневмонии на момент обследования, а также непрерывно рецидивирующего течения очагов хронической инфекции. Все пациенты отмечали достаточно продолжительный (до 3-х месяцев) период относительного здоровья, когда у них отсутствовали эпизоды острых инфекци-онно-воспалительных заболеваний.
Всем пациентам наблюдаемой группы проводилось обязательное лабораторное обследовании, которое включало общий анализ крови, мочи и биохимический анализ крови. В общем анализе мочи признаков патологии не обнаружено. По результатам общего анализа крови у пациентов отмечалась тенденция к лимфопении, моноцитопении (Р 0,05) по абсолютным значениям и увеличение СОЭ (Р 0,05). Статистически достоверных различий в общем анализе крови в основной группе и группе сравнения, подгруппах основной группы не выявлено (таблица 15).
Учитывая наличие синдрома эндогенной интоксикации у больных распространённым раком лёгкого, нами дополнительно оценивались расчётный показатель интоксикации по результатам общего анализа крови - лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), а также индекс Гаркави. С помощью количественных показателей лейкограммы по методике Гаркави Л.Х. и Ква-киной Е.Б. (1994) («Количественные показатели лейкограммы при различных реакциях адаптации»), отражающих реакции адаптации организма в условиях воздействия неблагоприятных факторов или патологического процесса, нами проводилась. оценка реакции адаптации больных раком лёгкого на стадии распространённого опухолевого процесса. У части пациентов 64,4% на фоне появления и течения рака лёгкого отмечалась реакция «тренировки», то есть тип реакции, соответствующий низким уровням реактивности; параметры реакции тренировки (лимфоциты: 22-27%; лейкоциты: 4,0-9,0 х 109/л; эози-нофилы: о-5% моноциты: 2-9%; палочкоядерные нФ: 1-6%; сегментоядерные нФ: 58-70%). У остальных 35,6% регистрировался хронический стресс. Параметры хронического стресса (лимфоциты 20%; лейкоциты 4,0-8,0 х109/л; эозинофилы 0-5%; моноциты 2-9% палочкоядерные нф 1-6%; сегментоядерные нф 70%). Учитывая, что с характером развивающейся адаптационной реакции связаны течение и прогноз патологического процесса, переход в хронический стресс является неблагоприятным признаком. Наблюдавшееся сочетание у некоторых пациентов лимфопении и эозинофилии при хроническом стрессе являлось отражением негативной динамики, свидетельствующей об истощении глюкокортикоидной функции коры надпочечников, что клинически подтверждалось наличием активного воспаления (температурная реакция и дальнейшее нарастание СОЭ).
По литературным сведениям общая неспецифическая адаптационная реакции на различные раздражители влияет на состояние противоопухолевой резистентности. Известно, что функциональное состояние организма, при котором максимально повышена его противоопухолевая резистентность, развивается при общей неспецифической адаптационной реакции активации. Многочисленные экспериментальные исследования подтвердили, что специальная индукция и поддержание стресса способствуют прогрессии опухолевого заболевания [30, 31]. Таким образом, при оценке результатов рутинных исследований (общий анализ крови) необходимо учитывать развитие и динамику адаптационных реакций у онкологических больных для объективной оценки резервов организма в борьбе с опухолью и инфекцией, а также решении вопроса адекватного объёма терапии при планировании специального и паллиативного лечения.
Биохимические показатели исследуемых пациентов укладывались в интервал нормальных значений показателей здоровых лиц (таблица 16). Статистически достоверных различий по этим показателям в основной группе и группе сравнения, подгруппах основной группы не выявлено.
Дополнительно у всех пациентов проводилось лабораторное иммунологическое обследование. Для возможности изучения динамики иммунологических показателей в ходе иммунологического мониторинга исходный иммунный статус оценивался в каждой анализируемой группе.
Клинико-иммунологический мониторинг больных распространенным раком легкого на фоне химиотерапии (2 курс)
Наблюдалось нарушение стула (диарея) - у 19,6%. У 10,3% больных помимо диспептических явлений, были жалобы на чувство тяжести или боль в правом подреберье, отмечалась гепатомегалия и лабораторные (биохимия крови) признаки цитолитического синдрома. У отдельных пациентов самой старшей возрастной группы на фоне лечения развился цистит (4,6%), в таком же проценте случае отмечался флебит и аллергический дерматит; у 7-ми больных (3,6%) -наблюдался асептический пневмонит. В одном случае у пациента с ревматоидным синдромом развился полиневрит. У 18% пациентов в клиническом анализе крови отмечалась миелотоксичность (лейкопения, тромбоцитопения) различной степени выраженности.
Таким образом, несмотря на базовую сопроводительную терапию, у больных распространённым раком лёгкого на фоне химиотерапевтического лечения отмечались токсические реакции и осложнения в 100% случаев. При этом достоверных различий показателей 1-й подгруппы и группы сравнения не отмечалось. В целом, во 2-й подгруппе пациентов, получавших полиоксидоний, было зарегистрировано меньшее число осложнений на фоне химиотерапии по сравнению с 1-й подгруппой и контролем (группа сравнения). В этой подгруппе не было случаев цистита, асептического пневмонита, полиневрита. Кроме того, отмечалось меньшее количество случаев выраженных диспептических расстройств, миелотоксических реакций, признаков энтерита и гепатита.
При анализе гемограммы через неделю после завершения курса химиотерапии у пациентов основной группы и группы сравнения отмечалось снижение числа лейкоцитов, лимфоцитов, моноцитов по сравнению с контролем (средние значения здоровых лиц); сохранялись высокие значения СОЭ (таблица 19). Индекс Гаркави и ЛИИ существенно отличались от нормальных значений и свидетельствовали о наличии эндогенной интоксикации на фоне присоединения поздних токсических реакций. Достоверной разницы между показателями периферической крови в сравниваемых группах не наблюдалось. При сопоставлении значений первой и второй подгруппы достоверных различий также не отмечалось, хотя ЛИИ в 1,45 раза был ниже у пациентов 2-й подгруппы. Оценка количественных показателей лейкограммы по методике Гаркави Л.Х. и Квакиной Е.Б., отражающих реакции адаптации организма показала, что в группе сравнения 63,1% пациентов, через 7 суток после завершения курса химиотерапии находились в состоянии хронического стресса. У остальных 36,9% больных показатели лейкоформулы приблизились к значениям реакции «тренировки». До начала, химиотерапии у 64,4% больных наблюдалась реакция «тренировки», у 35,6% - регистрировался хронический стресс. Таким образом, в 1,8 раза увеличилось число пациентов с признаками хронической стресс-реакции. В 1-й подгруппе основной группы у 38 пациентов (60,3%) отмечался переход в хронический стресс, у 25 пациентов (39,7%) определялась реакция «тренировки», во 2-й подгруппе у большинства пациентов 65,2% значения периферической крови находились в пределах реакции «тренировки» у 34,8% выявлялся хронический стресс. Для патологического процесса, переход у большей части пациентов реакции адаптации в хронический стресс является прогностически неблагоприятным признаком, что в сочетании с синдромом эндогенной интоксикации и иммуносупрессивным действием химиопрепаратов значительно ограничивает защитные возможности организма в борьбе с опухолевыми и инфекционными антигенами..
После 3-х недельного перерыва перед следующим курсом химиотерапии у пациентов проводилось лабораторное иммунологическое обследование. Целью иммунологического мониторинга была оценка динамики иммунологических показателей и решение вопроса о самостоятельном нивелировании в организме онкологического больного иммуносупрессии после отмены химиопрепаратов в период между курсами химиотерапии. В ходе лабораторного иммунологического обследования были получены следующие результаты (таблица 20).
В иммунном статусе пациентов больных раком лёгкого после первого курса химиотерапии в течение трёхнедельного перерыва наметились тенденции к восстановлению иммунологических показателей в сравнении с малой иммуно-граммой (лейкоформулой) спустя неделю после завершения курса химиотерапии. Однако, к исходным значениям показатели иммунного статуса этих же па 59 циентов до начала химиотерапии не вернулись. Несмотря на отсутствие достоверных различий, были выявлены тенденции к количественному снижению показателей, прежде всего клеточного иммунитета: общее число Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+), Т-цитотоксических супрессоров (CD8+), NK-клеток (CD56+).
На фоне угнетения клеточных специфических и неспецифических реакций сохранялось компенсаторное напряжение гуморального иммунитета, в частности гиперпродукция иммуноглобулинов преимущественно классов А и М, а также высокого уровня циркулирующих иммунных комплексов. Дальнейшее нарастание концентрации IgA, IgM, мелкодисперсных циркулирующих иммунных комплексов и активная генерация радикалов кислорода (по результатам спонтанного НСТ-теста) - указывает на повышенную антигенную нагрузку и сдерживание эндогенной инфекции за счёт напряжённой работы гуморального и неспецифического клеточного (нейтрофильный респираторный взрыв) иммунитета. Эти компенсаторные иммунологические механизмы направлены на сохранение временного баланса в системе микро-макроорганизм. За счёт компенсаторной реакции в системе иммунологического надзора инфекционный синдром у онкологических больных по-прежнему находился в контролируемом состоянии, поэтому дризнаков явной манифестации инфекционной патологии за наблюдаемый период времени не отмечалось.
Достоверных различий в показателях иммунограмм пациентов первой подгруппы и группы сравнения со второй подгруппой также не было выявлено..
На основании полученных результатов нами было сделано заключение о способности к самовосстановлению иммунологических показателей за период между первым и вторым курсами химиотерапии, поэтому существенных различий в иммунограммах пациентов сравниваемых групп не выявлялось.
Клинико-иммунологический мониторинг больных распространенным раком легкого на фоне химиотерапии (4 курс)
Учитывая нарастание синдрома эндогенной интоксикации и миелотоксич-ность химиотерапии, дальнейший анализ реакций адаптации организма не проводился. Клинический мониторинг выявил увеличение не только ранних токсических реакций, но и манифестацию после 3-го курса поздних токсических осложнений (табл. 26). Подробный анализ поздних токсических осложнений показал, что они развились у всех пациентов (1,88 на 1 больного). Такие высокие показатели были выявлены с учётом дисбиотических, в частности самым частым проявлением - кишечным дисбактериозом (59,8%). Синдром эндогенной интоксикации наблюдался у 24,7% пациентов. Несмотря на то, что эндогенная интоксикация на фоне химиотерапии наблюдалась у всех больных (высокие значения ЛИИ в сравниваемых группах) в 24,7% случаев этот синдром был более выраженным, сопровождался резкой, слабостью, потливостью, сухостью слизистых, температурной реакцией, усилением одышки и требовал дополнительной коррекции. Этим пациентам проводился курс дополнительная детокси-кация. У 9,3% больных значительно усилилось кровохарканье, у 4-х из них отмечалось лёгочное кровотечение (2,1%). У 9,3% пациентов с варикозным расширением вен развился тромбофлебит. Это были новые случаи, помимо ранее учтённых (17,5%) паранеопластических проявлений. Угнетение кроветворения в 7,2% случаев сопровождалось значительной анемией и тромбоцитопенией -8,2%. У 20 пациентов выявлялся цитолитический синдром (10,3%) и нарушение синтезирующей функции печени, диспротеинемия выявлялась у 6,2% больных. У 2-х больных отмечался рецидив язвенной болезни желудка.
Тщательный анализ инфекционного синдрома показал наличие у пациентов эпизодов ОРЗ - 25,2%. В большинстве случаев они протекали легко и не требовали назначения антибактериальной терапии, в основном сопровождались субфебрильным повышением температуры, головной болью, катаральными явлениями, суставным синдромом. У 12 больных - 6,2% отмечался кандидоз (орофарингеальный, вагинальный). В 4,1% случаев (п=8) отмечалась герпетическая инфекция; у 2-х пациентов - герпес зостер. Удельный вес инфекционный осложнений (с учётом дисбиотических состояний) составил 50,8%. Анализ структуры поздних токсических осложнений у больных показал отсутствие достоверных различий в основной группе и группе сравнения, а также группе сравнения и 1-й подгруппе. Удельный вес инфекционных заболеваний в структуре поздних токсических осложнений в группе сравнения составил - 48,7%, в основной группе - 52,3%, в том числе в 1-й подгруппе - 47,2%; во 2-й подгруппе - 67,3%, в большинстве случаев это были дисбиотические состояния - 45,4% и единичные эпизоды ОРЗ - 10,6%. Во 2-й подгруппе не было случаев кандидозной и герпинфекции. Всего во 2-й подгруппе отмечалось наименьшее количество поздних токсических осложнений - 83,3% (0,83 на 1 пациента). Во 2-й подгруппе были обнаружены достоверные различия с показателями группы сравнения и 1-й подгруппы. Так во 2-й подгруппе не было случаев усиления кровохарканья, лёгочных кровотечений; отмечался минимальный процент выраженной эндогенной интоксикации - 12,1; усиление одышки, угнетение кроветворения (анемия, тромбоцитопения), тромбофлебит, гепатит являлись единичными случаями и не превышали 4,5%. В целом количество поздних токсических осложнений, развившихся в интервале между курсами химиотерапии, во 2-й подгруппе было в 2,7 раза меньше, чем в группе сравнения и в 2,9 раза меньше, чем в 1-й подгруппе.
Таким образом, усиление химиотерапии полиоксидонием, является необходимой и целесообразной врачебной тактикой, которая позволяет в значительной степени контролировать развитие ранних и поздних токсических осложнений химиотерапии у больных раком лёгкого.
После 3-х недельного перерыва перед следующими 4-м курсом проводилось иммунологическое обследование. На фоне развившихся осложнений с учётом тяжести состояния больных и наличия противопоказаний к дальнейшему лечению 4-й курс химиотерапии получили - 176 пациентов: 57 - в группе сравнения, 53 - в 1-й подгруппе и 66 - во 2-й подгруппе.
В иммунном статусе сохранялся прежний характер нарушений (табл. 27). Под влиянием медикаментозной иммуносупрессии усугубился иммунодефицит, в виде количественной недостаточностью лимфоцитов, зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+), Т-киллеров (CD8+), естественных киллерных клеток (CD56+), а также угнетением функциональной активности нейтрофилов. Все изменения в группах имели однонаправленный характер, без достоверных различий. Глубину иммунодефицита характеризовали достоверные различия с показателями здоровых лиц. Так, содержание Т-лимфоцитов в группе сравнения было достоверно (Р 0,05) ниже нормы в 1,8 раза, в основной группе - в 1,7 раза. Т-хелперов меньше (Р 0,05) в 2,2 раза и 2,0 раза соответственно, Т-киллеров меньше в 1,7 и 1,4 раза, (Р 0,05); NK-клеток- в 2,2 и 1,75 раза(Р 0,05).
В иммунном статусе пациентов обращало на себя, внимание сравнительно лучшие показатели во 2-й подгруппе. Иммуносупрессия нарастала медленнее. Так, абсолютное число NK-клеток во 2-й подгруппе снизилось в 1,5 раза, в 1-й подгруппе - в 2,2 раза; Т-киллеров - в 1,3 и 1,8 раза, Т-хелперов - в 1,9 и 2,2 раза соответственно. Сохранялся баланс субпопуляционного состава Т-лимфоцитов (CD4+/CD8+), в 1-й подгруппе иммунорегуляторный индекс поддерживался за счёт равномерного снижения обеих субпопуляций Т-лимфоцитов. Кроме того, у пациентов 2-й подгруппы отсутствовали признаки истощения неспецифической клеточной резистентности (нейтрофильный фагоцитоз). У нейтрофильных фагоцитов сохранялась поглотительная функция и резервный микробоцидный потенциал.
Как и раньше, в обеих сравниваемых группах отмечалось компенсаторное напряжение гуморального звена иммунитета в виде достоверного увеличения продукции иммуноглобулинов всех классов, особенно IgA и IgM, (Р 0,05) и уровня мелко-, средне- и крупномолекулярных ЦИК (Р 0,05).
Однако, компенсаторное смещение иммунных реакций в сторону Th2-зависимого иммунного ответа недостаточно для адекватного сдерживания инфекционных осложнений. В этой связи создаются предпосылки для манифестации инфекционных заболеваний. Данное заключение подтвердил анализ инфекционных осложнений у больных.
