Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Концепции морфогенеза рака желудка (обзор литературы) 9
Глава 2. Характеристика материалов и методов 30
Глава 3. Эпидемиологические аспекты новообразований желудка 42
Глава 4. Сравнительный анализ состояния свободноради-кальных процессов в ткани злокачественных и добро качественных новообразований желудка 63
Глава 5. Изучение активности гидролитической системы ткани биоптатов желудка при различных патологических со стояниях 76
Заключение 87
Выводы 100
Практические рекомендации 102
Список литературы 103
- Характеристика материалов и методов
- Сравнительный анализ состояния свободноради-кальных процессов в ткани злокачественных и добро качественных новообразований желудка
Введение к работе
Актуальность темы
Проблема рака желудка, несмотря на определённые успехи современной медицины, остаётся до настоящего времени во многом нерешённой. Это обусловлено, с одной стороны, отсутствием ясности в этиопато-генезе раковой болезни, с другой - сложностью диагностики опухолей на ранних стадиях возникновения и, как следствие, - неудовлетворительными отдалёнными результатами. Значительная часть больных начинает лечение в III—IV стадиях заболевания, что соответственно, ведёт к неудовлетворительным результатам лечения (Давыдов М.И., Аксель Е.М, 2008).
Крупнейший советский патоморфолог Н.А. Краевский отметил: «.. .Казалось бы, хорошо изученный рак желудка в действительности является проблемой, в которой гораздо больше вопросов неясных, чем решенных».
Так в структуре заболеваемости злокачественными опухолями по Ростовской области, рак желудка с 1995 по 2007 год занимает неизменное 4-е место (пропуская вперед лишь рак кожи, лёгкого, молочной железы), что составляет около 24-26 на 100 тыс. населения (Чиссов В.И. и соавт., 2008).
В Ростовской области смертность от рака желудка остаётся высокой на протяжении многих лет: в 2000 году - 22 на 100 тыс. населения, в 2002 - 22,2, в 2004 - 22,5, в 2005 - 22,6, в 2006 - 21,6, в 2007- 20,4, в 2008 году -19,2. Среди причин смерти от злокачественных новообразований у лиц старше 60 лет рак желудка стоит на втором месте, после рака лёгкого (Чиссов В.И. с соавт., 2008).
Основным условием успешного лечения больных раком желудка является диагностика опухолевого процесса на ранних стадиях заболевания. Высокий уровень заболеваемости раком желудка также определяет важность изучения состояния диагностики и адекватного лечения предопухо-левой патологии. Ведущая роль в диагностике патологических изменений
желудка принадлежит эндоскопическому методу, который позволяет произвести визуальную оценку слизистой, определить распространенность поражения, получить материал для морфологического и цитологического исследований.
До настоящего времени нет единой точки зрения на природу возникновения рака желудка. Накопленные клинические наблюдения, сопоставленные с морфологическими исследованиями слизистой оболочки желудка, позволили приблизиться к пониманию тех патологических процессов, которые можно отнести к предраковым заболеваниям. (Зырянов Б.Н., 1998; Пасечников В.Д., Чуков С.З., 2003).
Одним из предраковых состояний считают полипы желудка (Юх-тин В.И., Зырянов Б.Н., Коломиец Л.А., 1998; Ривкин В.Л., 2005). В течение многих лет клиницисты и морфологи пытаются определить взаимосвязь полипов желудка и рака желудка. И, несмотря на большое количество публикаций на тему полипов, их возможной малигнизации, трансформации в рак, способов и методов их лечения - эта проблема остаётся актуальной.
Нет единого мнения по вопросу тактики ведения больных с выявленными полипами желудка (особенно на широких основаниях). Одни авторы - сторонники полипэктомии, как эффективной программы, направленной на профилактику рака. Значительное их число считает, что удаление полипов в той или иной мере сказывается на снижении частоты развития рака у наблюдаемых больных, главным образом, в виду значительного уменьшения количества образований с выраженной дисплазией эпителия (Нечипай A.M., 1992; Кашин СВ., 2001; Маликова О.А., 2005).
Другие, наоборот, отмечают рост частоты рака у больных после эндоскопической полипэктомии, связанный с травматизациеи слизистой и высоким процентом рецидивов полипов - >20% (Стрекаловский В.П., 1989; Ханкин С.Л., 1992; Эмухвари Г.Н., 1993; Suzuri Н., 2001).
В настоящее время, свободнорадикальные и гидролитические процессы относят к патогенетическим моментам в развитии злокачественных
опухолей (Меньшикова Е.Б., 2008). В этой связи, нам представляется актуальным изучить в сравнительном аспекте метаболические особенности полипов и рака желудка, морфо-метаболические особенности их перифо-кальной зоны. Полученные результаты помогут усовершенствовать тактику ведения больных с полипами желудка на широком основании.
Всё это послужило основанием для проведения данного исследования.
Учитывая вышеизложенное, мы поставили целью исследования:
изучить патогенетические особенности в тканях полипов желудка, рака желудка и перифокальной зоны.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
Изучить количественные показатели выявления полипов желудка за исследуемые годы, анализируя данные фиброгастроскопии, проведенных в условиях эндоскопического отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Изучить показатели свободнорадикальных процессов в тканях полипов желудка на широком основании, рака желудка и их перифокаль-ных зон.
Изучить некоторые показатели гидролитических процессов в тканях полипов желудка на широком основании, рака желудка и их пери-фокальных зон.
Выполнить сравнительный анализ полученных метаболических изменений в биоптатах слизистой оболочки полипов желудка на широком основании, в опухолевой ткани и их перифокальных зон.
Научная новизна работы
— Впервые изучено состояние свободнорадикальных процессов в тканях полипов желудка, рака желудка (в зависимости от размера опухоли) и в их перифокальной зоне. Выявлено, что при хроническом воспалительном процессе первичным звеном перестройки свободнорадикального метаболизма является изменение активности СОД и каталазы, а в ткани по-
липов активность и направленность этих процессов полностью идентична таковым при денокарциномах.
- Впервые в тканях полипов желудка, рака желудка (в зависимости от размера опухоли) и в их перифокальной зоне изучены некоторые показатели гидролитических процессов. Установлено, что в биоптатах аденом желудка показатели коэффициентов протеаза/ингибитор занимали промежуточное положение относительно ткани аденокарцином и интактной ткани слизистой желудка. При этом значения указанных коэффициентов в перифокальной зоне злокачественных и доброкачественных опухолей были сравнимо ниже соответствующих значений в ткани интактной слизистой желудка.
Практическая значимость исследования
Сходство метаболизма ткани полипов желудка на широком основании с тканью аденокарцином и соответствующей перифокальной зоны, позволит врачам практического здравоохранения принимать обоснованное решение в пользу хирургического их удаления, не зависимо от морфологической верификации полипов.
Основные положения, выносимые на защиту
Выявленные метаболические изменения в тканях полипов желудка на широком основании являются фоном для развития рака этого органа.
Апробация диссертации
Апробация диссертации состоялась 28 января 2010 года на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института
Публикации
Основные положения диссертации опубликованы в 8 научных работах.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 113 страницах, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала и методов исследова-
ния, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 81 отечественных и 28 зарубежных источников. Работа содержит 25 таблиц и 4 рисунка.
Характеристика материалов и методов
За период с 2004 по 2005 год в отделении эндоскопических методов исследования Ростовского научно-исследовательского онкологического института было выполнено 5 936 фиброгастроскопий (в 2004 г. - 2983, в 2005 г.-2953).
Выявленная патология при фиброгастроскопий по нозологии представлена в таблице 2.1.
Диагностический план являлся последовательным и включал клинические, инструментальные и лабораторные методы исследования.
Основным методом устанавливающей инструментальной диагностики являлся эндоскопический (фиброгастроскопия). Уточняющую диагностику проводили с помощью гистологического исследования биопсийного материала.
При описании эндоскопической картины рака желудка мы использовали общепринятую эндоскопическую классификацию рака желудка R. Bormann et R. Shnidler (1974):
1. Полиповидный рак составляет 3-18% опухолей желудка (Савельев B.C. и соавт., 1985). Это четко ограниченная экзофитно растущая опухоль с широким основанием цилиндрической или полушаровидной формы. Поверхность опухоли может быть гладкой, бугристой и узловатой. Нередко имеются изъязвления разнообразной формы и размера, покрытые грязно-серым некротическим налетом. Окраска опухоли варьирует от серовато-желтой до красной. Чаще опухоли в желудке одиночные, реже - множественные и отделены друг от друга участками непораженной слизистой оболочки. Основание опухоли четко обозначено и отграничено от окружающих тканей.
2. Неинфильтративная раковая язва составляет 10,0— 45,0% (Савельев B.C. и соавт., 1985), от всех типов рака. Она имеет вид большой глубокой блюдцеобразной язвы, диаметром от 2,0 до 5,0 или более сантиметров. Края язвы бугристые, подрытые и имеют вид утолщенного вала, возвышающегося над поверхностью слизистой оболочки. Дно не инфильтративной раковой язвы, как правило, неровное, покрыто некроти-ч ческим или фибринозным налетом грязно-серого или темно-коричневого цвета. Нередко на дне язвы можно видеть сгустки крови и фиксированные тромбы. Отмечается повышенная контактная кровоточивость краев язвы, окружающая слизистая оболочка желудка атрофична.
3. Инфильтративная раковая я з в а встречается чаще других форм рака в 45,0-60,0% (Савельев B.C. и соавт., 1985) и определяется в виде плоского изъязвления, расположенного на фоне раковой инфильтрации слизистой оболочки желудка. Инфильтративная раковая язва имеет не резко выраженные края, которые в нескольких местах отсутствуют, и ее бугристое дно непосредственно переходит в окружающую слизистую оболочку. Рельеф ее «застывший» вследствие раковой инфильтрации: складки ригидные, широкие, невысокие, не расправляются воздухом, перистальтические волны не прослеживаются. «Контрастность» между краями язвы и окружающей слизистой оболочкой желудка отсутствует. Инфильтративная раковая язва приводит к грубой деформации органа.
4. Диффузный инфильтративный рак составляет 10,0— 30,0% (Савельев B.C. и соавт., 1985). При подслизистом росте опухоли эндоскопическая диагностика очень трудна и основывается на косвенных признаках: ригидности стенки желудка в месте поражения, сглаженности рельефа слизистой оболочки желудка. Для диффузного инфильтративного поражения характерно уменьшение эластичности органа, сужение и деформация его просвета, частое срыгивание пациентом даже небольшого количества воздуха, подаваемого в желудок во время исследования.
Кроме того, мы использовали классификацию ранних (малых) раков желудка. «Ранний рак желудка» - это небольшие (диаметром до 3 см) поверхностные (в пределах слизистой оболочки и подслизистого слоя) опухоли желудка при условии отсутствия метастазов. Классификация была предложена японским обществом эндоскопистов в 1967 году («Early gastric cancer»). Согласно этой классификации, различают три типа раннего рака желудка:
1-й тип - выступающий {protruded type) — к нему относятся экзо-фитные полиповидные новообразования размером 0,5-2,0см с невыраженной или короткой ножкой, широким основанием, плоской или вытянутой верхушкой; их окраска обычно ярче окраски окружающей слизистой оболочки; при инструментальной «пальпации» и биопсии возникает кровоточивость; новообразование обычно смещается вместе со слизистой оболочкой относительно подлежащей ткани.
2-й тип - поверхностный (superficial type), подразделяющийся на подтипы:
- подтип 2а - приподнятый (elevated type) — представляет собой образование, возвышающееся на 3-5 мм над поверхностью слизистой оболочки в виде плато, имеющее участки некрозов и углублений; чаще опухоли имеют углубление в центре и выбухание по краям. - подтип 2b - плоский рак (flat type) - представляется в виде уплотнённого участка слизистой оболочки округлой формы, лишённого обычного рельефа слизистой оболочки, ригидного при инструментальной «пальпации»; зона обесцвечивания очерчивает область поражения.
- подтип Зс - углублённый рак {depressed type) — характеризуется визуально чётко очерченными плоскими эрозивными краями, располагающимися до 5 мм ниже уровня слизистой оболочки, имеющими неровные отграниченные края; в очаге поражения отсутствует блеск, характерный для слизистой оболочки, вследствие чего он приобретает вид изъеденного молью; в области углубления обнаруживают участки интактной слизистой оболочки в виде островков и неровных выступов.
Сравнительный анализ состояния свободноради-кальных процессов в ткани злокачественных и добро качественных новообразований желудка
До настоящего времени нет единой точки зрения на природу возникновения рака желудка. Накопленные клинические наблюдения, сопоставленные с морфологическими исследованиями слизистой оболочки желудка, позволили приблизиться к пониманию тех патологических процессов, которые можно отнести к предраковым заболеваниям. В частности, это касается полипов желудка на широком основании и хронических воспалительных процессов (Зырянов Б.Н., 1998; Пасечников В.Д., Чуков С.З., 2002).
Вместе с тем, существует мнение, что злокачественные опухоли возникают без предшествующей морфологической перестройки, т.е. представление о предопухолевых состояниях ошибочно (Пожарисский К.М., 1989).
Роль дисбаланса антиокислительных факторов и активности сво-боднорадикального окисления липидов в канцерогенезе не оспаривается. Поэтому более «подготовленными» к развитию злокачественных опухолей считаются органы и ткани с быстро обновляющимся клеточным составом и высоким уровнем пролиферации, так как в этом случае существенно возрастает вероятность их перехода из состояния нормального окислительного митогенеза в канцерогенный диапазон соотношения перекисное окисление липидов (ПОЛ) - антиоксиданты (АО). К таким органам и тканям относится, в частности, слизистая желудка (Лю Б.Н., 2003).
Нами было проведено: 1) сравнительное изучение некоторых показателей свободнорадикальных процессов в биоптатах ткани желудка при различных патологических состояниях и соответствующей перифокаль-ной зоне; 2) изучение влияния степени распространенности злокачест венной опухоли желудка на показатели активности свободнорадикальных процессов.
Были исследованы: 1) биоптаты ткани полипов, полученные от 74 пациентов, которым была выполнена ФЭГДС с прицельной биопсией образований и морфологической оценкой полученных образцов; 2) ткани злокачественной опухоли желудка, соответствующей перифокальной зоны и линии резекции, полученные при хирургическом этапе лечения 15 больных раком желудка Т2-зГЧі_2Мо.
В полученных биоптатах ткани определяли: активность каталазы, суммарную пероксидазную активность в модификации, активность супер-оксиддисмутазы, концентрацию витаминов А и Е, содержание МДА.
Состояние свободнорадикальных процессов в ткани биоптатов желудка
В ходе исследования было установлено, что в ткани злокачественной опухоли желудка уровень одного из продуктов ПОЛ - МДА был снижен по сравнению с интактной тканью в 3,1 раза. Это сопровождалось неравномерным снижением содержания в ткани опухоли витаминов-антиокси-дантов. Так уровень витамина А был снижен на 18,6%, а витамина Е - на 41%. Коэффициент соотношения витаминов Е/А, характеризующий способность клеточных мембран к окислению, в ткани биоптата опухоли желудка был снижен на 28,6% (табл. 4.1).
Вместе с тем, активность антиокислительных ферментов изменялась не однонаправленно. Так, в ткани аденокарциномы желудка активность СОД была снижена относительно показателя в интактной ткани в 2,4 раза, СПА - не отличалась от нормативных значений, а активность каталазы, напротив, повышена на 36,3%. Естественно, что коэффициенты СОД/СПА и СОД/каталаза, отражающие эффективность работы естественных каскадов антиокислительных ферментов, были снижены в биоптатах ткани в 2,3 и 3,5 раза соответственно (табл. 4.1).
В целом можно говорить о том, что в ткани опухоли желудка свободнорадикальные процессы были репрессированы.
Изучение состояния свободнорадикальных процессов в биоптатах ткани аденом желудка показало, что содержание МДА было снижено относительно интактной ткани практически в 2 раза. При этом уровень витаминов А и Е снижался на 16,3 и 42,6% соответственно, а коэффициент их соотношения - на 28,6%. Активность СОД в 25% биоптатов тканей аденом не отличалась от показателей в интактной ткани, а в 75% образцов была снижена на 43,8%. Активность каталазы была повышена на 36,7% во всех исследуемых образцах ткани аденом, а СПА не претерпевала достоверных отличий, хотя и имела тенденцию к повышению. Поэтому в 25% образцов величина коэффициентов СОД/СПА и СОД/каталаза были снижены в среднем на 30% относительно нормативных показателей, в 75% образцов ткани аденом - в среднем в 2,5 раза (табл.4.1). При хронических воспалительных процессах в слизистой желудка уровень содержания МДА и витаминов-антиоксидантов не отличался от показателей в интактной ткани. Не найдено достоверных отличий в уровне СПА, хотя имела место тенденция к ее повышению. Вместе с тем достоверные изменения отмечены в уровнях активности СОД и каталазы. Так активность СОД в ткани слизистой при хроническом воспалении снижалась на 11,3%, а каталаза, напротив, повышалась на 36,5%. Вследствие этого, коэффициент СОД/каталаза был снижен относительно показателя в интактной ткани на 38,1% (см. табл. 4.1).
Анализируя результаты изучения биоптатов ткани желудка при различных патологических состояниях, следует отметить, что в 75% образцов активность и направленность свободнорадикальных процессов в ткани аденом была идентична таковым при аденокарциномах желудка. При хроническом воспалении общей метаболической чертой с аденокарциномами было нарушение естественного каскада антиокислительных ферментов СОД/каталаза. Эта же отличительная особенность имела место в 25% образцов аденом желудка, однако она сочеталась со снижением уровня МДА и витаминов-антиоксидантов.
Основываясь на принципе тканевой теории злокачественного роста, согласно которой рак есть результат нарушения механизма тканевого контроля пролиферации как надклеточной системы, мы сочли целесообразным изучить состояние свободнорадикальных процессов в перифокаль-ной зоне доброкачественной и злокачественной опухоли желудка. Основанием для такого исследования явился и тот факт, что выявить причину нарушения тканевой системы регуляции можно исходя из представления о природе и механизме устойчивости гомеостатических систем при тех условиях и факторах, при которых происходит их нарушение (Черезов А.Е., 1997).
