Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные подходы к лечению рака яичников (обзор литературы) 11
Глава 2. Материалы и методы исследования 37
2.1. Характеристика клинического материала 37
2.2. Методы исследования 44
Глава 3. Исследование морфологических особенностей злокачественных опухолей яичников под влиянием различных вариантов неоадъювантной химиотерапии 48
3.1. Морфоструктура злокачественных опухолей яичников у больных без лекарственной терапии 55
3.2. Морфологические особенности серозных цистаденокарцином яичников под влиянием системной полихимиотерапии 66
3.3. Особенности морфологического строения серозной цистаденокарциномы после проведения неоадьювантной аутогемохимиотерапии 73
3.4. Некоторые иммуногистохимические показатели в серозных цистадено-карциномах яичников под влиянием неоадьювантной химиотерапии 81
Глава 4. Влияние аутогемохимиотерапии на уровень половых гормонов и активность нейроэндокринной системы в ткани яичников 85
4.1. Изменение гормонального гомеостаза ткани яичников под влиянием химиотерапии 88
4.2. Изменение активности моноаминэргической системы ткани яичников под влиянием химиотерапии 92
Глава 5. Влияние АГХТ на свободнорадикальные процессы в ткани злокачественной опухоли яичников 97
5.1. Состояние свободнорадикальных процессов в ткани яичников в норме и при опухолевой трансформации 99
5.2. Изменение активности свободнорадикальных процессов в ткани злокачественной опухоли яичников под влиянием различных видов химиотерапии 106
Глава 6. Некоторые показатели активности протеолитической системы ткани яичников при трансформации различного генеза и неоадъювантной химиотерапии рака 112
6.1. Изучение содержания плазмина и плазминогена в ткани доброкачественных и злокачественных опухолей яичников 115
6.2. Влияние различных вариантов неоадъювантной химиотерапии на фибри-нолитическую систему ткани яичников 120
6.3. Изучение активности калликреина, прекалликреина и общей аргининэ-стеразной активности в ткани доброкачественных и злокачественных опухолей яичников 126
6.4. Влияние различных вариантов неоадъювантной химиотерапии на активность калликреин-кининовой системы ткани яичников 131
Заключение 135
Выводы 150
Практические рекомендации 152
Указатель литературы 153
- Морфоструктура злокачественных опухолей яичников у больных без лекарственной терапии
- Морфологические особенности серозных цистаденокарцином яичников под влиянием системной полихимиотерапии
- Изменение гормонального гомеостаза ткани яичников под влиянием химиотерапии
- Состояние свободнорадикальных процессов в ткани яичников в норме и при опухолевой трансформации
Введение к работе
В начале третьего тысячелетия рак яичников остается одним из самых тяжелых онкологических заболеваний. Занимая по заболеваемости 3-е место, среди онкогинекологическои патологии, рак яичников является ведущей причиной смертности у онкогинекологических больных (Ахмедова С.А. и соавт., 2003; Харитонова Т.В., 2003; Vasya P.A. et al., 2001). По данным международного агентства по изучению рака (МАИР), ежегодно в мире регистрируется около 166 000 новых случаев рака яичников и около 101 000 женщин погибают от прогрессирования заболевания (Жорданиа К.И., 2004). В России на рак яичников приходится, среди всех онкологических заболеваний, 2,7%, а ежегодно данное заболевание выявляется более чем у 11000 женщин (Чиссов В.И. и соавт., 2007).
Заболеваемость и смертность от рака яичников в разных странах мира имеет тенденцию к увеличению. В России показатель заболеваемости за последние 10 лет увеличился на 8,5 %. В 70% вновь выявленных случаев - это уже распространенная стадия заболевания. (Чиссов В.И. и соавт., 2007). По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, однолетняя выживаемость больных раком яичников составляет 63%, 3-х летняя -41%, 5-летняя - 35% (Аксель Е.М. и соавт., 2001). Заболеваемость раком яичников имеет два возрастных пика: 50-54 года и 65-69 лет (Чиссов В.И. и соавт., 2007), то есть подавляющее большинство случаев рака яичников диагностируется у женщин в постменопаузе.
Все вышесказанное обусловливает неиссякаемый интерес отечественных и зарубежных исследователей к проблеме онкогенеза рака яичников. Несмотря на то, что частично определены пути передачи «сигналов» трансформации клеток, определены некоторые рецепторы факторов роста (RAS, АКТ-2, Р13-киназы, EGF-R, ERB-B2), выделены гены-супрессоры (Р53, DAB 2,
NOE Y2, LOT 1), нарушение работы которых способствует злокачественной трансформации, однако сам общий механизм канцерогенеза рака яичников, остается невыясненным (Trimbos Y., 2000).
Вместе с тем, выбор правильной тактики лечения больных раком в целом, и раком яичников, в частности, а также его результаты зависят от знания, как патогенеза опухолевого процесса, так и механизма действия различных видов химиотерапии.
До последнего времени вопросы гистогенеза опухолей яичников имели преимущественно академическое значение, теперь же арсенал лечебных средств онкогинекологов обогатился усовершенствованием противоопухолевой терапии — внедрение новых лекарственных средств, совершенствование комбинаций для лечения онкобольных, использование препаратов, снижающих побочные проявления химиотерапии, а также за счет развития хирургической техники. На данный момент основополагающим в лечении рака яичников является метод комбинированной терапии (Винокуров В.Л. и соавт., 2001; Новикова Е.Г. и соавт., 2001). И» хотя нет глобальных перемен в возможности излечения больных, при наличии распространенности процесса, появление новых методологических подходов доставки химиопрепаратов к очагу опухоли положительно сказалось на результатах лечения онкологических больных (Сидоренко Ю.С., 1985-2008;; Розенко ЛіЯ., 2000; Голотина Л.Ю., 2002; Бирюкова А.А., 2006; Неродо Г.А. и соавт., 2008).
Современные методы лечения'рака яичников, основанные на сочетании хирургического и лекарственного воздействия, даже при условии применения препаратов последнего поколения (таксанов и платины) достигают 5-летнего излечения не более чем у 20-40% больных, составляя при І-ІІ стадии 60-80%, а при III-IV - 16-30% (Мерабишвили В.М., 2003). При субоптимально операбельных III - IV стадиях, даже при использовании платиносодержа-щих режимов системной химиотерапии, этот показатель составляет менее 10% (Переводчикова Н.И. и соавт., 2005).
К сожалению, до настоящего времени у 60-80% больных диагноз уста-
7 навливают в стадии диссеминации опухоли.
Под руководством академика РАН и РАМН Ю.С.Сидоренко разработаны и применяются методы биотерапии, основанные на введении цитостати-ков на естественных средах организма: крови, лимфе, плазме, костномозговой взвеси, аутоплевральнои жидкости, позволяющие продлить жизнь порою безнадежных пациентов без ущерба ее качества (Сидоренко Ю.С., 1982, 1985, 1999, 2002, 2003, 2004).
В связи, свыше изложенным, представляется важным изучить некоторые механизмы эффективного действия противоопухолевой терапии, основанной на использовании, аутокрови. И особенно актуальным представляется изучение функционирования физиологических систем, связанных с процессами дифференцировки и пролиферации, в условиях опухолевой болезни и противоопухолевой терапии непосредственно в ткани яичников, подвергшихся злокачественному перерождению
Цель работы
Изучить влияние традиционной- системной химиотерапии и аутогемохи-миотерапии на некоторые патогенетические факторы опухолевой трансформации яичников.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
Изучить лекарственный патоморфоз опухоли, уровень Ki 67 и EGFR при неоадъювантной системной и аутогемохимиотерапии у больных распространенным раком яичников в зависимости от отдаленных результатов.
Изучить показатели моноаминэргической, свободнорадикальной- и гидролитической систем, а также показатели гормонального гомеостаза в ткани злокачественных и доброкачественных опухолей яичников для выяснения патогномоничных факторов злокачественной трансформации.
Изучить влияние традиционной системной химиотерапии на показатели моноаминэргической, свободнорадикальной и гидролитической систем, уровень половых гормонов в ткани злокачественных опухолей яичников, а
8 также показатели гормонального гомеостаза у больных раком яичников.
4. Изучить влияние аутогемохимиотерапии на показатели моноаминэр-гической, свободнорадикальной и гидролитической систем, уровень половых гормонов в ткани злокачественных опухолей яичников, а также показатели гормонального гомеостаза у больных раком яичников.
Научная новизна работы
В диссертационнойфаботе впервые:
Изучены показатели моноаминэргической, свободнорадикальной и гидролитической систем в ткани злокачественных и доброкачественных опухолей яичников, а также злокачественных опухолей, подвергшихся воз-действию химиопрепаратов в традиционном системном варианте и на ауток-рови, выявлены патогномоничные биохимические признаки злокачественного роста ипоказана.патогенетическая обоснованность применения аутогемохимиотерапии-при-раке яичников.
Показано, что только под действием аутогемохимиотерапии, в отличие от системной химиотерапии* восстанавливаются физиологические соотношения в уровне компонентов калликреин-кининовой системы и системы плазминоген-плазмин, обеспечивающее резкое снижение содержания в ткани опухоли фактора роста эндотелия* сосудов.
Изучено- влияние неоадъювантной системной и аутогемохимиотерапии на показатели гормонального гомеостаза женщин больных, раком яичников и уровень половых гормонов непосредственно в ткани злокачественных опухолей яичников и показано, что аутогемохимиотерапия обладает мощным- антиэстрогенным действием, снижая уровень эстрадиола ниже физиологических значений не только в ткани- опухоли, но и в контралатераль-ном яичнике (подана заявка на изобретение №2008127382/14(033569 «Способ оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии при распространенном раке яичников». Приоритет от 04.07.2008г.).
Показано, что только под влиянием аутогемохимиотерапии в контралатеральном не пораженном опухолью яичнике происходит частичная
9 нормализация метаболических процессов, связанных с активизацией пролиферации и запуском процессов; васкулогенной мимикрии, способствующих распространению злокачественной опухоли яичников.
Практическая значимость работы
Полученные результаты изучения некоторых патогенетических факторов опухолевой трансформации позволяют обосновать целесообразность применения, именно аутогемохимиотерапии, при далеко зашедших стадиях рака яичников; в качестве первого а возможно, и последующих этапов, комплексного лечениям больных менопаузального возраста для продления и улучшения качества их жизни.
Установление некоторых патогенетических аспектов функционирования злокачественно трансформированных яичников женщин, находящихся в;менопаузе,, позволит продолжить поиск биохимических маркеров трансформации и патогенетически обоснованных методов-терапий, увеличивающих продолжительность жизни, этого контингента больных.
Полученные результаты: изучения некоторых патогенетических особенностей развития: злокачественных новообразований в яичниках значительно дополняют и конкретизируют существующие, знания о природе их опухолевой трансформации и могут быть использованы при создании учебно-методической литературы.
Основное положение, выносимое на защиту
Патогенетическим моментом развития злокачественного процесса является нарушение регуляции основных систем гомеостаза ткани яичников, ответственных за физиологическое протекание процессов развития и функционирования органа, а именно гормональной, фибринолитической, калликреин-. кининовой и свободнорадикальной. Введение химиопрепаратов на аутокро-ви, но не в системном варианте, частично восстанавливает нарушенные регу-ляторные связи, оказывая: выраженный антиэстрогенный эффект не только в пораженном злокачественной опухолью, но и контралатеральном яичнике, позволяет значительно продлить 5-й летнюю выживаемость больных раком
10 яичников.
Апробация диссертации: состоялась 22 мая 2008г. на заседании Ученого совета ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Ростмедтехнологий»
Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 4 научных работах. Материалы диссертации доложены на VI съезде онкологов стран СНГ (Ташкент, 2008).
Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 166 источников (112 отечественной и 54 зарубежной литературы). Работа иллюстрирована 24 таблицами и 45 рисунками.
Морфоструктура злокачественных опухолей яичников у больных без лекарственной терапии
Изучая микроскопическую картину удаленных раковых опухолей яичников, внимание мы обратили на разнообразный вид серозных цистадено карцином с появлением и папиллярных, и железистых структур, которые взаимно перемещаясь, образовывали сплошные поля клеток, по строению; напоминающих солидные опухоли.. Сочетание участков железистого, сосочкового и вторично-солидного строения затрудняло проведение дифференциального анализа. Тем не менее; исследование препаратов ;В; большинстве полей зрения позволяло определить, что опухоль,имела сосочковое строение. Обильное ветвление: сосочков заполняло листовидные расширения.желез которые были выстланы полиморфным высоким цилиндрическим эпителием; с базальным расположением;крупных полиморфных ядер.
Обращало внимание, что эпителиальный» покров, разрастаясь, образо-вывал;многорядную структуру, состоящую из нескольких слоев атипических, резко анаплазированных клеток с резко выраженным полиморфизмом. Раз- растание сосочко выхструктур сопровождалосьне толькопролиферацией покровного эпителия,, но у проявлением эпителиальных комплексов;. внутрш кис-тозных полостей. Многие эпителиальные: клетки приобретали, пузырькооб-разный вид, становились светлыми, заполненными прозрачной мелкозернистой субстанцией.
В-ряде случаев эпителиальный покров, разрастаясь в просвет кист, образовывал сосочково-железистые комплексы. Однако в большинстве полей зрения: за счет бурной; пролиферации опухолевых клеток и; вследствие слияния многослойныхпокровов сосочков стиралсяосновной;рисунок;роста и на фоне резкой анаплазии формировались сплошные: поля клеток, которые позволяли констатировать вторично-солидное строение. В таких полях; зрения?, отчетливо проявлялась высокая пр олиферативная активность .клеток с неправильными гиперхромными ядрами в состоянии различных фигуршатологиче-ского митоза, В;результате чего формировались солидные пласты из нехарак-терных.по форме клеток, выполнявшие щелевидные, ветвящиесяпространст-ва.
Строма опухоли была представлена слабо выраженными соединительнотканными волокнами, зачастую пронизанными отдельными опухолевыми клетками, а также клеточными элементами крови и сосудами. Обращала внимание отечность стромы, на фоне которой четко контурировались полнокровные сосуды. Высокий уровень кровенаполнения сосудов, пронизывающих ткань опухоли, а также множественные поля свободно лежащих клеток крови определяли важное обстоятельство для пролиферативных процессов, являясь одним из детерминирующих условий активизации механизмов пере-кисного окисления липидов. Учитывая высокую конкурентную способность опухолевых клеток в отношении жизненно важных метаболитов кислорода, витаминов, энергосубстратов, можно понять значение гематологического «насоса», работающего на создание благоприятной для опухоли биохимической среды (рис. 5-9).
Говоря о высокой злокачественности рака яичников, необходимо указать и на такие детали строения опухоли, как появление многоядерных клеток и их симпластов, колбовидно вдающихся в полость между сосочками (рис. 10-15) и имеющих возможность свободного отделения. Появление сим-пластических структур, как правило, свидетельствует о мобилизации ослабевающих злокачественных клеток, их объединении для сохранения своей жизни, что указывает на способность к кооперативным межклеточным взаимодействиям.
Морфологические особенности серозных цистаденокарцином яичников под влиянием системной полихимиотерапии
После проведения неоадьювантной стандартной полихимиотерапии (СГГХТ) структура опухоли яичников характеризовались прежде всего значительными дистрофическими изменениями. Это выражалось в появлении обширных полей клеток с глубокими нарушениями ядерного аппарата в виде кариопикноза или кариорексиса, составляющими одно из проявлений цитолиза. Несмотря на то, что степень нарушений в различных случаях варьировала, можно было визуализировать основные признаки деградации опухолевых клеток, затушевывающими картину строения опухоли. Во - первых, этому способствовало появление значительного количества некротических уча стков, имеющих мелкую и/или крупную форму. На фоне некрозов выявлялось значительное уменьшение площадей паренхимы, клетки которой были разрознены, образовывали отдельные группы или встречались единичные опухолевые клетки. Наряду с этим можно было видеть появление множества опустошенных светлых полигональных клеток опухоли, формировавших гнезда и тяжи, в промежутках между которыми могли находиться отдельные опухолевые клетки. Состояние опухолевых клеток можно было трактовать как деструктивное, о чём свидетельствовало как состояние ядра, так и значительно вакуолизированная цитоплазма. В гипо- и гиперхромных ядрах редко выявлялись фигуры патологического митоза, ядерный хроматин определялся в виде скопления в центре, либо мелких глыбок, рассеянных по периферии ядра. Эта картина отражала выраженное цитостатическое влияние стандартной полихимиотерапии, обусловившее нарастание пластического и энергетического дефицита, на смену которого наступала биологическая гибель (рис.20-25).
Важным аспектом деструктивного и бионекротического изменения опухоли под влиянием СПХТ явилась реакция со стороны стромальных элементов. Наряду с разрастанием отдельных пучков грубой волокнистой соединительной ткани выявлялись участки тотального замещения ею ткани опухоли. В таких местах можно было видеть скопления лейкоцитов. Лимфо-цитарно-плазмоцитарная инфильтрация была выражена незначительно, однако её появление в строме и даже в районах оставшихся скоплений паренхиматозных клеток можно отнести к благоприятным признакам, способствующим регрессии опухоли. На фоне значительных преобразований солидных участков опухоли следует особо отметить и факт дегенеративного изменения сосочков, приобретающих мелко тяжистую форму с утратой признаков ати-пии (рис. 26-29).Таким образом, разрушительное для опухоли влияние СПХТ проявилось в наличии дистрофии опухолевых клеток, уменьшении их митотической активности, формировании стромального компонента за счёт разрастания тяжей соединительной ткани, появления очагов некроза и участков лимфоци-тарно-плазмоцитарной инфильтрации. Динамика подобного влияния СПХТ делала морфокартину серозной цистаденокарциномы существенно отличимой от таковой у больных без лекарственного лечения.
При изучении микропрепаратов серозной цистаденокарциномы после химиотерапии препаратами, инкубированными с аутокровью, обращало на себя внимание почти повсеместное исчезновение опухолевых клеток. Лишь на отдельных участках можно было видеть мелкие разрозненные группы или единичные дистрофично изменённые опухолевые клетки Степень выраженности процессов дистрофии в виде кариопикноза, кариорексиса и цитолизиса была значительно выше, чем на препаратах опухоли после применения системной полихимиотерапии. Процесс опухолевой деструкции охватывал как участки солидного строения, так и эпителий сосочковых структур, что вместе с утратой митотической активности, наступающей под воздействием АГХТ, характеризовало глубокое угнетение роста опухоли.
В отличие от некробиотических изменений в опухоли при использовании СПХТ, занимающих значительные площади как в центре, так и по периферии опухолевых пластов, процессы некроза при АГХТ были выражены слабо. Их можно было обнаружить достаточно редко и только в единичных полях зрения.
Важной стороной дегенеративных морфологических изменений опухоли явилось появление обильной лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрации. В некоторых участках степень расселения иммунокомпетентных клеток была столь высока, что вуализировала микроструктуру яичника (рис. 30-35).
Изменение гормонального гомеостаза ткани яичников под влиянием химиотерапии
Результаты исследования гормонального статуса ткани злокачественной опухоли яичников, не подвергавшихся химиотерапии, показали, что уровень прогестерона в них был в 1,5 раза ниже, чем в визуально неизмененных яичниках (условно интактных), полученных от женщин, прооперированных по поводу фибромиомы матки. Концентрация тестостерона не отличалась от показателей в условно интактных яичниках, а содержание эстрадиола превышало нормативные показатели в 2,1 раза (табл. 4.1).
Экспериментальные и клинические исследования показывают, что развитие злокачественных опухолей репродуктивной системы проходит на фоне относительной или абсолютной гиперэстрогенизации организма, что, возможно, и является ключевым моментом в развитии заболевания. Как правило, в крови больных раком репродуктивных органов отмечается дисбаланс в соотношении эстрогенов, андрогенов и прогестинов (Сидоренко Ю.С., 1998; Олейникова Т.Ю., 2006; Берштейн Л.М., 2007).
Наши исследования содержания половых гормонов непосредственно в пораженной ткани яичников так же выявили дисбаланс в соотношении андрогенов, эстрогенов и прогестинов. Коэффициент соотношения эстрадиола к прогестерону (Э2/Р4) в злокачественной опухоли оказался в 3,2 раза выше, а коэффициент соотношения эстрадиола к тестостерону (Эг/Т) - в 2,2 раза, чем в ткани условно интактных яичников. Таблица 4.1 Содержание половых гормонов в ткани яичников Объектисследования(ткань) Показатели Р4(нг/г ткани) Т (нг/г ткани) э2(нг/г ткани) Э2/Р4 э2/т условно ин-тактные яичники 0,28 0,03 0,42 0,02 21,7±2,6 77,5 6,9 51,7 5,1 злокачественная опухоль 0,19 =0,011 0,4 0,05 46,4 4,42 244,2 23,5 116,0 11,3 контрлатеральный яичник 0,17 0,01 0,41±0,03 49,8 4,9 292,9 21,7 121,5 13,5 злокачественная опухоль после СПХТ 0,18 0,01 0,37 0,027 32,7 2,9 181,7 18,5 88,4 10,3 контрлатеральный яичник после СПХТ 0,16 0,01 0,38±0,027 30,5 2,4 190,6 16,8 80,3 7,4 злокачественная опухоль после АГХТ 0,17 0,05 0,23±0,04,д 8,2 0,851 2 48,4±4,2 2 35,7 2,11Д контрлатеральный яичник после АГХТ 0,18 0, Iі 0,32 0,015 2 14,5 0,5 8 u 80,6±3,52 45,5±2,52
Примечание: 1 - статистически значимые отличия от условно интактных яичников; 2 - статистически значимые отличия между группами с СПХТ и АГХТ
Известно, что эстрогены в значительной части случаев необходимы для поддержания роста опухоли. Их локальный синтез в опухолевой ткани снижает зависимость опухоли от гормонального окружения, формируя один из механизмов поддержания автономности опухоли (Берштейн Л.М., 2004). Данные литературы подтверждают, что содержание эстрогенов в ткани злокачественной опухоли зачастую не снижается в менопаузе, несмотря на значительное падение их концентрации в крови (Thijssen J.H., Blankenstein М.А., 1991). Прогестерон, напротив, относят к факторам, ингибирующим рост злокачественных клеток посредством увеличения экспрессии гена р27, уровень которого коррелирует с содержанием рецепторов к прогестерону и является прогностическим индикатором слабой агрессивности рака (Gizard et al., 2005).
Необычным оказался тот факт, что в ткани контралатерального яичника, не пораженного опухолью, показатели уровня гормонов, а также коэффициенты их соотношения оказались статистически не различимы с показателями в ткани злокачественной опухоли: уровень эстрадиола был в 2,3 раза выше, а уровень прогестерона в 1,6 раза ниже, чем в ткани условно интактных яичников. При этом значения коэффициентов Э2/Р4 и Эг/Т в ткани контралатерального яичника в 3,8 раза и 2,4 раза соответственно превосходили аналогичные показатели в условно интактной ткани (табл. 4.1).
В результате проведенной СПХТ в ткани злокачественной опухоли не найдено изменения содержания тестостерона и прогестерона, уровень которого оставался сниженным, как в ткани опухоли, так и в ткани контралатерального яичника. Вместе с тем, уровень эстрадиола после традиционной химиотерапии достоверно снижался: в ткани злокачественной опухоли - на 29,5%, в контралатеральном яичнике - на 38,8% относительно показателя в соответствующей ткани без лечения. Естественно, это отразилось на значениях коэффициентов Э2/Р4 и Э2/Т, показывающих степень локальной эстроге-низации пораженного и не пораженного опухолью яичников. Так в ткани опухоли коэффициент Э2/Р4 после традиционной неоадъювантной химиотерапии снизился относительно показателя в ткани без лечения на 25,6%, а Э2/Т - на 23,8%. В яичнике, не пораженном злокачественным процессом, эти цифры составили соответственно 34,9% и 33,9%.
Иная картина отмечена после неоадъювантной АГХТ. По сравнению со значениями без лечения резко снизился уровень эстрадиола как в ткани злокачественной опухоли - в 5,7 раза так и в контралатеральном органе - в 3,4 раза. При этом уровень эстрадиола оказался ниже, чем соответствующий показатель в условно интактной ткани: в злокачественной опухоли - в 2,6 раза, в контралатеральном яичнике - в 1,5 раза. Менее выраженными, хотя статистически значимыми были изменения уровня тестостерона в ткани яичников после неоадъювантной АГХТ. В ткани пораженного яичника его содержание снижалось в 1,7 раза, а в ткани контралатерального — в 1,3 раза. Не обнаружено изменений в содержании прогестерона в ткани пораженного и непораженного яичников.
Проведение в неоадъювантном режиме АГХТ привело к резкому снижению коэффициента Э2/Р.} в опухолевой ткани яичника - в 5 раз и в 3,6 раза в гистологически не измененном органе по сравнению с соответствующей тканью без лечения. Коэффициент соотношения эстрадиола к тестостерону (Эг/Т) после предоперационной АГХТ так же снизился как в опухолевом, так и в морфологически не измененном яичнике: в 3,2 раза и в 2,7 раза соответственно по сравнению с соответствующей тканью без лечения.
Необходимо отметить, что коэффициенты Э2/Р4 и Эг/Т в ткани поражен ного яичника после неоадъювантной АГХТ были снижены и относительно показателя в условно интактной ткани на 37,5% и 31% соответственно. В ткани контрлатерального яичника после указанного вида лечения значения коэффициентов Э2/Р4 и Э2/Т не имели статистически значимых различий с соответствующими показателями в условно интактной ткани.
Состояние свободнорадикальных процессов в ткани яичников в норме и при опухолевой трансформации
В гомогенатах ткани яичника (злокачественно перерожденного и контралатерального) без лечения и после химиотерапии (системной внутривенной и АГХТ) определяли: содержание витаминов Е и А, коэффициент их соотношения, уровень активности СОД, каталазы, коэффициенты соотношения СОД/каталаза, содержание одного из начальных — диеновые конъюгаты (ДК) и конечных - малонового диальдегида (МДА) продуктов ПОЛ.
В качестве контроля использована ткань 21 яичников, удаленных во время операции по поводу фибромиомы матки, в которых не обнаружено морфологических признаков атипии (условно интактные). В качестве группы сравнения изучена ткань 23 кист яичников.
Найдено, что уровень витаминов Е и А в ткани злокачественной опухоли яичников был в 2,6 раза и 4,1 раза соответственно ниже их уровня в ткани интактных яичников (табл. 5.2). Коэффициент соотношения витаминов Е и А, определяющий способность клеточных мембран к окислению (Галкина С.Н., 1984) при этом, увеличивался на 56,3%. В ткани опухоли найдено увеличение относительно контрольных величин активности общей СОД на 46%. При этом обнаружено изменение доли ее изоферментов. Так в интактной ткани яичников доля Cu-Zn-СОД составляла 15,7% от общей активности, тогда как в ткани опухоли она составила всего 8,2%. Активность Mn-СОД в ткани опухоли была увеличена в 1,6 раза, активность каталазы - снижена в 1,8 раза. Величина коэффициентов СОДобщ./каталаза и Мп- СОД/каталаза в ткани опухоли была повышена в 2,6 раза и 2,8 раза соответственно, a Cu-Zn-СОД/каталаза достоверно не отличался от контрольных значений (табл. 5.1).
Такое состояние звеньев антиокислительной защиты позволило нам предположить, что в ткани злокачественной опухоли яичников нарушено протекание процессов ПОЛ. Действительно было обнаружено увеличение на 42,2% содержания ДК в неоплазме по сравнению с тканью условно интакт-ных яичников. Вместе с тем, уровень содержания одного из конечных продуктов ПОЛ - малонового диальдегида был, напротив, снижен в 3,7 раза (табл. 5.2).
В нашем исследовании встретились 16 случаев, когда один из яичников был поражен злокачественной опухолью (морфологически подтвержденная серозная цистаденокарцинома), а второй яичник был морфологически интак-тен. Оказалось, что исследуемые показатели свободнорадикальных процессов в ткани контралатеральных яичниках достоверно не отличались от соответствующих значений в ткани злокачественной опухоли. Особенно важно, на наш взгляд, отметить, что в условиях организма, пораженного злокачественной опухолью, морфологически подтвержденная интактная ткань яичника имела метаболические признаки злокачественности, заключающиеся в дисбалансе антиокислительных факторов и продуктов ПОЛ (табл. 5.3).
Так уровень витаминов А и Е в контралатеральном яичнике был снижен относительно показателей в условно интактнои ткани яичников в 5 раз и 2,8 раза соответственно, а коэффициент Е/А, напротив повышен в 1,7 раза и эти показатели статистически не отличались от аналогичных в ткани злокачественной опухоли. В ткани контралатерального яичника найдено увеличение активности общей СОД в 2,1 раза относительно контрольных величин, а ак 103 тивность каталазы, напротив, снижалась на 35%, что также статистически не отличалось от аналогичных показателей в ткани злокачественной опухоли (табл. 5.3). В ткани контралатерального морфологически не измененного яичника содержание ДК было увеличено на 38% по сравнению с тканью условно интактных яичников и статистически не отличалось от аналогичных показателей в ткани злокачественной опухоли. Уровень содержания МДА был, напротив, снижен в 4,1 раза и тоже статистически не отличался от такового в ткани злокачественной опухоли (табл. 5.3).
Интересно, что в ткани морфологически доброкачественных образований (кистом яичников) уровень содержания витаминов Е и А был снижен относительно показателей в интактной ткани яичников на 30% и 21,5%) соответственно, и при этом был достоверно выше таковых в ткани злокачествен-ных опухолей. Однако коэффициент соотношения Е/А, в отличие от ткани неоплазмы, был такой же, как в интактной ткани яичника (табл.5.2). Общая активность СОД, активность Мп-СОД и активность Cu-Zn-зависимого изо-фермента в ткани кистом была равна аналогичному показателю в интактной ткани. Активность каталазы достоверно отличалась как от показателя в интактной ткани, так и в злокачественной опухоли, занимая как бы промежуточное положение: на 27,9% ниже, чем в интактной ткани и на 27,8% выше, чем в ткани неоплазмы. Поэтому, коэффициенты СОД0бЩ./каталаза и Мп-СОД/каталаза также занимали промежуточное положение между показателями в интактной и трансформированной ткани яичников, a Cu-Zn-СОД/каталаза достоверно отличался от показателя и в ткани злокачественной опухоли, и в условно интактной ткани: был в среднем на 30% выше (табл. 5.1). Содержание МДА в ткани кистом занимало также промежуточное положение между показателями в интактной ткани и ткани злокачественных опухолей яичников: в 1,6 раза ниже, чем нормативные показатели и в 2,4 раза выше, чем в ткани злокачественной опухоли.
![Клинико-морфологические критерии прогноза гранулезоклеточных опухолей яичников взрослого типа [Электронный ресурс]](/i/i/4418/186762.png "Клинико-морфологические критерии прогноза гранулезоклеточных опухолей яичников взрослого типа [Электронный ресурс] Волкова Анна Валериевна")
