Введение к работе
Актуальность темы. ,
В онкологической клинике специфические опухолевые плевриты (ОП) являются грозным осложнением у больных с целым рядом злокачественных новообразований и, зачастую, приводят пациентов к гибели. Смерть больных от ОП наступает даже при отсутствии отдаленных метаставов и прогрессии опухоли.
Для лечения ОП используется несколько методов, позволяющих продлить и улучшить "качество" жизни пациентов СЛайт Р. 1986]. Самым распространенным является плевральная пункция с последующим удалением экссудата и введением в плевральную полость противоопухолевых препаратов и стероидных гормонов. Наиболее эффективными признаны щюллатин, адриамицин, тиоТЭВ и. циклофосфан С Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И., 1984.. Brenner D.Е., 1986, Мещерякова Н.Г., 1993]. Эффективность внутриплевральной химиотерапии достигает 80Z, однако это лечение- у большинства больных дает кратковременный паллиативный эффект [Бычков Ы.Б., 1993].
Больным с. далеко зашедшим процессом применяется склеро-аирующая в..утриплевральная :ерапия - плевродез [ Трахтенберг А.Х. и соавт., 19853. *!учшим склероэи^ующим средством является тетрациклин С Fentlman J.' et al.,. 1986]. Он позволяет создать плевродез практически у всех больных. Сочетание скдерозирующей терапии с системной химиотерапией позволяет продлить жизнь больных от 4-х месяцев до 1-3-х лет СЛайт Р., 1986']. Но, к сожалению, ряд больных не может получить радикальное лечение тетрациклином из-за непереносимости антибиотиков, а системная химиотерапия без склерозирующих средств не дает радикального эффекта. Средств, сочетающих противоопухолевое и склерозирующее действие, нет. Таким образом, несмотря на большой опыт в лечении ОП и большое количество разных методов и средств лечения, проблема поиска новых средств для радикального лечения ОП остается актуальной.
По мнению ряда исследователей, при разработке новых
средств лечения ОП очень важна предварительная экспериментальная оценка их противоопухолевой активности, склерозирую-щего и токсического эффектов С Antman К. et al.. 19&9].
Особенности плевральной полости, заключающиеся в более медленном всасывании лекарств, диктуют необходимость подобных предклинических исследований. Существушие модели для скрининга новых противоопухолс зых препаратов на мышах и крысах с перевиваемыми опухолями предусматривают развитие опухоли в брюшной полости или подкожно и введение тестируемого вещества в брюшную полость, подкожно, внутримышечно, в желудок или внутривенно. Модели для тестирования препаратов при внутриплеврапьном введении мышам с внухриплевральными опухо-\ дями отсутствуют.
Цель и задачи исследования.
В нашей работе мы преследовали цель разработать в зкспе- , рименте метод предклинического изучения новых средств ДЛЯ лечения ОП. Для этого решали следующие задачи:
1. Создать модель ОП на мышах, для чего:
разработать методику внутриплевральных инъекций мышам;
адаптировать к росту в плевральной полости мышей опухоли, используемые для скрининга противоопухолевых препаратов;
получить морфологическую и кинетическую характеристики роста опухолей мышей в плевральной полости;
- определить чувствительность внутрипдеврально растущих
опухолей мышей к внутриплевральной химиотерапии.
2. На модели ОП изучить специфическую противоопухолевую акт
тивность новых противоопухолевых препаратов, перспектив
ных для лечения ОП:
- циклоплатам;
ЭПАС;
ханерол;
ыетилдакарбагин (мекатрим).
3. На здоровых мышах при внутриплевральноы введении изучить склерозирующэе и токсическое действие препаратов, перспективных для проведения плевродева, для чего:
разработать модель тетрациклинового плевродева;
разработать бальную шкалу для оценки склеро8ирующего действия препаратов;
определить дозы, характеризующие токсичность препаратов при внутриплевральном введении мышам;'
оценить прогностическую ценность модели плевродева для клиники на примере доксициклина.
Павиана исследований.
В результате впервые разработана модель опухолевого плеврита димфолейкоза Р-Р88 - (ОП/Р-388) для отбора эффектов--ных средств лечения ОД в эксперименте Эта модель охарактеризована по цитокинетическкм параметрам и по чувствительности к известным противоопухолевым.препаратам.
Впервые охарактеризованы параметры роста в плевральной полости трех перевиваемых опухолей мышей: плазмоцитомы МОПС-406, гепатомы 22А и асцитной опухоли Эрлиха (штамм ELD), Созданы модели ОД/МОТС-4С6, ОД/ген-2, ОД/ELD.
Получены новые сведения об эффективности ханерола. ме-катрима, цисплатина, шклоплатама и ЭПАС при ОТ/Р-388. Установлены терапевтические довы препаратов. Выявлен широкий спектр активности ЭПАС в отношении 4-х моделей ОД.
На примере препаратов тиоТЭФ, циклоплатам и ЭПАС впервые показано, что результаты лечения ОД выше чем результаты-местной терапии тех ке опухолей, привитых в брюшную полость.
Впервые на шшах разработаны модель тетрациклинового плевродеза. и шкала оценки склерозирующего действия препара-
- 4 -тов. Показано, что доксициклин равноценен тетрациклину по склероэирующему действию, но проявляет его при существенно меньших дозах и концентрациях. Выявлена высокая корреляция с клиническими результатами, полученными при индукции плевро-деза доксициклином у 12-ти больных с ОП.
Впервые выявлено плёвросклеро8ирующее действие ханерола, циклоплатама и ЭПАС. Установлено, что ЗПАС и циклоплатам обладают сильным склерозирущим действием в терапевтических дозах.
Получены новые данные об отсутствии склерозируодего эффекта цисплатина при высокой эффективности препарата против ОП.
Практическая значимость.
Разработанная модель ОП на мышах позволяет эффективно отбирать препараты, перспективные для специфического лечения СП. Испольвуя модель тетрациклинового плевродеаа на мышах и шкалу оценки эффекта, можно с высокой прогностической значимостью отбирать препараты для склеровирующей терапии ОП.
Установленные концентрационные и дозовые зависимости тетрацик",гна и доксициклина при индукции плевродеаа у мышей позволили скорректировать схему клинического использования доксициклина.
Препараты циклоплатам и ЭПАС охарактеризованы как средства для специфического противоопухолевого лечения ОП в клинике, так и для индукции плевродеэа.
материалы диссертации доложены на научной конференции отдела экспериментальной химиотерапии НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей Онкологического Научного Центра Российской Академии Медицинских Наук имени Н.Н.Блохи-на в 1994 г. Работа апробирована на мзжлабораторной конференции отдела экспериментальной химиотерапии, отдела фармакологии и токсикологии, лаборатории биоло-
- 5 - гических модификаторов противоопухолевого иммунитета НИИ ' экспериментальной диагностики и терапии опухолей ОВД РАМН им. Н.Н. Блохина 26 апреля 1995 года.
Положения, еняоооию на заяряу
1. Разработаны новые модели опухолевых плевритов на мышах
.. для скрининга препаратов, перспективных для внутриплев-
ральной терапии ОП.
-
На мышах разработаны модели плевродева с тетрациклином и доксициклином со специальной шкалой оценки склерозирую-щего действия.
-
ЭПАС и циклоплатам охарактеризованы как средства, обладающие одновременна выраженными противоопухолевым и склеро-вируюшим эффектами.
Объем и структура работы.
