Введение к работе
Актуальность темы
Ежегодно в мире заболевает и погибает от почечно-клеточного рака (ПКР) приблизительно 250 тыс. и 100 тыс. человек соответственно. В России в 2008 г. зарегистрировано 17563 новых случаев заболевания раком почки [М.И.Давыдов, Е.М.Аксель; 2010]. По темпам прироста онкологической заболеваемости в России в 2009 г. рак почки вышел на первое место. В целом у 50% заболевших ПКР уже имеет или приобретает позднее генерализованный характер [И.В.Тимофеев, Е.М.Аксель; 2011].
Иммунотерапевтические методы с включением интерферона-альфа (ИНФ) и/или интерлейкина-2 (ИЛ-2) широко использовались в клинической практике с 80-х годов прошлого века и до недавнего времени оставались единственным стандартом лекарственного лечения больных метастатическим ПКР (мПКР). При использовании цитокинов частота объективных эффектов в общей популяции больных остается невысокой – всего 10-15%, а медиана продолжительности жизни и 5-летняя выживаемость не превышает 12 мес. и 5% соответственно [R.M.Bukowski; 1997].
Молекулярно-генетические исследования продемонстрировали, что нарушение активности гена VHL и контролируемых им внутриклеточных сигнальных путей является одним из ранних и ключевых событий в канцерогенезе не только при наследственных, но и при спорадических формах светлоклеточного ПКР [H.Brauch; 2000]. Идентификация данных нарушений привела к созданию препаратов (ингибиторы VEGF/VEGFR и mTOR) с целенаправленным (таргетным) механизмом действия, внедрение которых в клиническую практику позволило значительно улучшить результаты терапии больных мПКР. В среднем время до прогрессирования и общая выживаемость больных метастатическими формами ПКР увеличилась с 7 до 12 мес. и с 12 до 24 мес. соответственно [B.Escudier et al; 2007; G.Hudes et al; 2007; R.Motzer et al.; 2009]. Попытки комбинированного использования таргетных препаратов с различным механизмом действия сопровождались высокой токсичностью. Поэтому сохраняется острая необходимость в новых препаратах с антиангиогенным механизмом действия, которые отличались бы от своих предшественников большей активностью и селективностью в отношении выбранных мишеней, а также меньшей токсичностью и лучшей переносимостью [B.Rini et al.; 2009; O.Rixe et al.; 2007; F.Eskens et al.;2008]. Одним из таких препаратов является тивозаниб – новый селективный ингибитор тирозинкиназной активности семейства рецепторов сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGFR-1-3).
Прогностическая модель MSKCC, которая позволяла стратифицировать всех пациентов мПКР в группы риска, была внедрена в клиническую практику еще в 2000 г. , т.е. в тот период, когда единственной лекарственной опцией была иммунотерапия. Данная модель перестала учитывать возросшие возможности лекарственного лечения больных мПКР. С пониманием молекулярных механизмов, ответственных за развитие ПКР, различные молекулярные нарушения, в частности инактивируюшие нарушения в гене VHL, в настоящее время являются предметом тщательного анализа в качестве факторов, способных предсказывать эффективность новых лекарственных методов при мПКР [J.Patard et al.; 2008; B.Rini et al.; 2006; K.Smits et al.; 2008]. Выделение на основании клинических и молекулярных параметров группы пациентов мПКР, которые получат наибольшую пользу от того или иного доступного на сегодняшний день лечебного подхода, позволило бы существенного оптимизировать терапию и, соответственно, улучшить результаты лечения больных.
Несмотря на бурное развитие таргетных методов противоопухолевого воздействия при мПКР, отдельные пациенты с благоприятными прогностическими характеристиками по-прежнему могут рассматриваться в качестве кандидатов для проведения иммунотерапии. В связи с ограниченной противоопухолевой активностью цитокинотерапии в клинических исследованиях продолжает изучаться эффективность более специфического иммунотерапевтического подхода – вакцинотерапии на основе дендритных клеток [J.Kim et al.; 2007; A.Amin et al..; 2010]. Идентификация иммунологических маркеров, ассоциированных как с активацией клеточного звена противоопухолевого иммунного ответа, так и с развитием клинического эффекта в результате вакцинотерапии, позволила бы выделить узкую группу больных, восприимчивых к данному лечебному подходу, и изменить стратегию использования иммунотерапевтических методов при ПКР.
С расширением лекарственных возможностей роль хирургического метода лечения на этапе диссеминации опухолевого процесса нуждается в дальнейшей переоценке. Известно, что радикальное хирургическое удаление отдаленных метастазов позволяет добиться длительных полных ремиссий у отдельных больных [В.Б.Матвеев; 2002]. В этой связи, очень важно разработать критерии отбора пациентов, в отношении которых оправдано использование более агрессивной хирургической тактики. Идентификация факторов риска, ассоциированных с ранней системной генерализацией опухолевого процесса, позволила бы более рационально подойти к комбинированному лечению пациентов с единичными метастазами ПКР.
Таким образом, совершенствование лекарственных и хирургических методов лечения больных ПКР является актуальным и перспективным направлением научных и клинических исследований, способствующих дальнейшему увеличению продолжительности жизни пациентов почечно-клеточным раком.
Цель исследования
Целью данной работы является повышение эффективности лечения больных метастатическим почечно-клеточным раком за счет внедрения новых лекарственных методов и рационального использования различных лечебных подходов.
Задачи исследования
-
Изучить эффективность и переносимость нового селективного ингибитора тирозинкиназной активности семейства VEGFR – тивозаниба, у больных мПКР.
-
Оценить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных мПКР, получавших различные режимы таргетной антиангиогенной терапии (тивозаниб, сорафениб, сунитиниб, пазопаниб, бевацизумаб+интерферон).
-
Оценить частоту инактивирующих событий (соматические мутации, метилирования промотора) в гене VHL в опухолевой ткани больных ПКР и изучить прогностическую значимость данного показателя при проведении лекарственного лечения.
-
На основе многофакторного анализа выделить независимые прогностические параметры и разработать прогностическую шкалу для оптимизации таргетной терапии у пациентов мПКР.
-
Оценить эффективность и переносимость аутологичной вакцинотерапии на основе дендритных клеток при ПКР.
-
Проанализировать динамику иммунологических показателей в процессе вакцинотерапии и их корреляцию с прогнозом больных. На основании проведенного анализа разработать показания к клиническому использованию данного метода иммунотерапии у больных мПКР.
-
Выделить факторы риска, ассоциированные с ранней системной генерализацией опухолевого процесса у пациентов с единичными метастазами ПКР в легкие для определения показаний к радикальному хирургическому лечению и оптимальной последовательности использования лекарственного и хирургического подходов.
Научная новизна
В результате проспективного рандомизированного клинического исследования впервые продемонстрирована эффективность и хорошая переносимость нового селективного низкомолекулярного ингибитора рецепторов VEGF – тивозаниба, у больных метастатическим ПКР. Доказана необходимость его применения без перерывов до прогрессирования заболевания.
На российской популяции больных метастатическими формами ПКР проанализирована частота инактивирующих нарушений в гене VHL при спорадических вариантах ПКР. Продемонстрировано, что соматические мутации и метилирование промотора данного гена не имеют самостоятельного прогностического значения. Выделены наиболее значимые независимые клинические факторы, прогнозирующие непосредственные и отдаленные результаты таргетной антиангиогенной терапии. Разработана новая прогностическая шкала для стратификации больных в группы благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза.
Продемонстрировано, что аутологичная вакцинотерапия на основе дендритных клеток способна индуцировать клеточный противоопухолевый иммунный ответ, который у отдельных пациентов трансформируется в клинический эффект. Выделены иммунологические факторы, предсказывающие клиническую эффективность вакцинотерапии и меняющие стратегию использования данного метода лечения. Данный метод лечебного воздействия является малотоксичным и заслуживает дальнейшего клинического изучения, в том числе в составе комбинаций на основе таргетных препаратов.
Впервые в популяции больных с единичными метастазами ПКР в легкие выделены факторы, прогнозирующие раннюю системную генерализацию опухолевого процесса. На их основе разработан алгоритм последовательного использования радикального хирургического и лекарственного методов лечения. В ходе проведенного анализа убедительно доказано преимущество радикального хирургического подхода над консервативными вариантами лечения в данной группе пациентов.
Практическая значимость работы
Для использования в клинической практике рекомендован новый селективный ингибитор VEGFR тивозаниб, обладающий высокой эффективностью и хорошей переносимостью при лечении больных мПКР.
Предложена к практическому использованию новая прогностическая шкала, позволяющая планировать лечебный процесс у больных мПКР и стратифицировать пациентов при проведении клинических исследований по изучению таргетных препаратов с антиангиогенным механизмом действия.
Рекомендована оценка исходных иммунологических параметров при определении показаний к назначению вакцинотерапии на основе дендритных клеток у больных ПКР в адьювантном и лечебном режимах, позволяющая выделить группу пациентов, наиболее восприимчивых к данному методу лечебного воздействия.
В результате выделения факторов риска, прогнозирующих раннюю системную генерализацию опухолевого процесса, разработан алгоритм последовательного использования в клинической практике хирургического и лекарственного методов лечения в популяции больных с единичными метастазами почечно-клеточного рака в легкие.
Изученные новые лекарственные и лечебные подходы могут быть рекомендованы к клиническому использованию, как в специализированных центрах, так и в районных или областных диспансерах страны в повседневной практике лечения больных почечно-клеточным раком. Индивидуализация лечебных подходов и рациональное их использование определяют научно-практическую значимость проведенных исследований.
Апробация работы
Апробация работы состоялась 20 декабря 2011 года на совместной конференции с участием отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения комбинированных методов лечения, отделения биотерапии, отделения изучения новых противоопухолевых лекарств с однодневным стационаром, отделения клинической иммунологии, хирургического отделения онкоурологии, лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей НИИ ЭДиТО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 22 печатные работы, в том числе 15 – в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 5 – в материалах зарубежных специализированных конференций и журналов.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 225 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 36 таблицами и 31 рисунками. Библиографический список включает 188 источников: 9 отечественных и 179 зарубежных.
![Комплексный подход к лечению больных диссеминированным раком почки [Электронный ресурс]](/i/i/4288/199133.png "Комплексный подход к лечению больных диссеминированным раком почки [Электронный ресурс] Шевчук Ирина Мусаевна")
