Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы
1.1 Статистические данные, эпидемиология, патогенез и классификация рака мочевого пузыря 10
1.2 Клинические проявления и диагностика рака мочевого пузыря 14
1.3 Общие принципы лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря 20
2. Материалы и методы исследования 36
2.1. Клиническая характеристика групп больных 36
2.2. Методы исследования 45
3. Результаты лечения поверхностного рака мо чевого пузыря 53
3.1. Отдаленные результаты адъювантной терапии больных поверхностным раком мочевого пузыря контрольной группы 56
3.2. Отдаленные результаты адъювантной терапии больных поверхностным раком мочевого пузыря основной группы 61
4. Оценка уровня эндогенной интоксикации больных раком мочевого пузыря после различных ви дов комплексного лечения 71
4.1. Изучение некоторых показателей метаболизма для оценки токсичности применяемых видов лечения 72
4.2. Исследование гематологических показателей эндогенной интоксикации у больных раком мочевого пузыря в динамике лечения 77
5. Исследование морфологического состава крови для оценки структуры адаптационных реакций и реактивности у больных раком мочевого пузыря .82
6. Изучение состояния свободнорадикальных и гидролитических процессов в лимфоцитах и нейтрофилах периферической крови больных раком мочево го пузыря при различных вариантах лечения 93
6.1. Влияние различных видов лечения на состояние свободнорадикальных и гидролитических процессов в лимфоцитах периферической крови больных раком мочевого пузыря 95
6.2. Влияние различных видов лечения на состояние свободнорадикальных и гидролитических процессов в нейтрофилах периферической крови больных раком мочевого пузыря 102
7. Оценка качества жизни больных раком моче вого пузыря в зависимости от вида лечения 108
Заключение 119
- Клинические проявления и диагностика рака мочевого пузыря
- Отдаленные результаты адъювантной терапии больных поверхностным раком мочевого пузыря основной группы
- Исследование гематологических показателей эндогенной интоксикации у больных раком мочевого пузыря в динамике лечения
- Влияние различных видов лечения на состояние свободнорадикальных и гидролитических процессов в нейтрофилах периферической крови больных раком мочевого пузыря
Введение к работе
Актуальность темы исследования
В структуре онкоурологических заболеваний рак мочевого пузыря занимает одно из первых мест Прирост заболеваемости в 2006г по сравнению с 1996г составил 52,1% (Чиссов В И и соавт , 2007) Летальность в течение первого года с момента установления диагноза составляет 23,1% (Чиссов В И и соавт, 2007) Среди злокачественных опухолей мочевого пузыря чаще всего встречается переходноклеточный рак Его частота, как по данным отечественной статистики, так и зарубежной составляет 90% онкологической патологии мочевого пузыря (Матвеев В Б , Волкова М И , 2006, Jemal A et al, 2005) Безусловно, наиболее важной специфической чертой переходноклеточного рака мочевого пузыря является зависимость клинического течения, прогноза и лечебной тактики от инвазии опухоли в мышечный слой Поэтому разделение новообразований мочевого пузыря на две группы - поверхностные и мышечно-инвазивные - имеет принципиальное значение (Grossfeld GD et al, 2001, Wallace D M, 2001, De Mulder P H M et al, 2002) По последним данным частота встречаемости поверхностного рака мочевого пузыря составляет порядка 90%) от общей доли рака этого органа (Матвеев В Б , Волкова М И , 2006, Jemal A et al, 2005) Считается, что поверхностные опухоли мочевого пузыря характеризуются наиболее благоприятным прогнозом и не требуют выполнения обширных хирургических вмешательств Однако, как показывает практика, течение рака мочевого пузыря чрезвычайно вариабельно и часто непредсказуемо С учетом этих двух форм рака мочевого пузыря методы лечения применяются разные
Так трансуретральная резекция (ТУР) опухоли с последующей внутрипу-зырной химиотерапией или иммунотерапией вакциной БЦЖ является признанным «золотым стандартом» лечения поверхностного рака мочевого пузыря Однако эффективность лечения во многом зависит от факторов прогнозирования при поверхностном раке мочевого пузыря Наиболее важные из которых количество опухолевых очагов во время первичной диагностики, размер опухо-
4 ли, время первого рецидива, количество рецидивов, степень дифференцировки опухоли и наличие carcinoma in situ (Kurth KH, Denis L et al, 1995, Checille-Toniolo G , Salvador-Bayarri J et al, 2000) Б П Матвеев и соавторы (2006) выделяют три группы прогностических факторов заболевания клинические, гистологические, биологические К первым относятся размер опухоли, глубина инвазии, вовлечение лимфатических узлов, наличие или отсутствие гидронефроза, радикальность первичной ТУР, длительность анамнеза, характер роста, стадия К гистологическим факторам авторы относят стадию, наличие или отсутствие метаплазии, степень дифференцировки опухолевых клеток, наличие carcinoma in situ (CIS), тромбы Биологические факторы экспрессия биологических маркеров, плоидность, наличие цитогенетических нарушений, экспрессия онкогенов или генов опухолевой супрессии, экспрессия теломеразы, опухолевых антигенов или факторов роста
С целью уменьшения количества рецидивов и прогрессии опухоли, особенно при поверхностном раке мочевого пузыря с неблагоприятными факторами прогноза, зарубежные исследователи применяют раннюю цистоскопию и повторную ТУР в сроки от 2 до 8 недель после первичного хирургического лечения Резидуальные опухоли с возможной прогрессией обнаруживаются в эти сроки от 37 до 70% в зависимости от типа опухоли (Holmang S. et al, 2002, Mauricio В et al, 2002, Soloway M et al, 2002, Brauers A et al, 2001, Ships L et al, 2000, Markus A et al, 2001) Опухоли в стадии Тг обнаруживаются до 10% случаев
Учитывая количество рецидивов от 40 до 80-90%, а также высокий риск прогрессии, актуальным остается поиск методов, улучшающих результаты лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря с наличием неблагоприятных факторов прогноза
Цель исследования
Улучшение результатов лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря с высоким риском прогрессии
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие
5 задачи.
-
Разработать способ комплексного лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря, имеющих наиболее неблагоприятный прогноз в отношении рецидивов и прогрессии, основанный на повторной ТУР и химиоимму-ногерапии на аутосредах организма
-
Сравнить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных при разработанном и традиционном способах
-
Изучить показатели эндогенной интоксикации у больных раком мочевого пузыря при проведении способа лечения основанного на проведении повторной ТУР и химиоиммунотерапии на аутосредах организма
-
Изучить показатели адаптационных реакций и качество жизни больных раком мочевого пузыря при проведении двух видов лечения
-
Изучить показатели свободнорадикальных и гидролитических реакций в лимфоцитах и нейтрофилах периферической крови больных при разработанном нами и традиционном способах лечения
Научная новизна исследования В диссертационной работе впервые
В сравнительном аспекте изучены основные клинические показатели ближайших и отдаленных результатов лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря с неблагоприятными прогностическими факторами, перенесших традиционную терапию и лечение по разработанному нами способу и показаны преимущества использования компонентов аутокрови для проведения внутрипузырной химиоиммунотерапии
Показано, что использование вакцины БІДЖ и химиопрепаратов, проинкубированных с форменными компонентами собственной крови, оказывает на организм больных антистрессорное действие, заключающееся в нормализации гомеостаза, а также способствует восстановлению связей в системах «ПОЛ-антиоксиданты» и «протеаза-ингибитор» в лимфоцитах и нейтрофилах периферической крови
Определено, что в результате использования аутокрови создаются условия для повышения функциональной активности лимфоцитов и нейтро-
филов периферической крови больных раком мочевого пузыря, имеющих не благоприятные прогностические факторы, что может вносить свой вклад в усиление иммунологической защиты организма и улучшение результатов лечения
Показано, что проведение системной и внутрипузырной терапии препаратами, инкубированными с компонентами собственной крови, не усугубляет имеющуюся у больных поверхностным раком мочевого пузыря с неблагоприятными прогностическими факторами эндогенную интоксикацию
Доказано, что использование лекарственной терапии на аутосредах сопровождается формированием реакций антистрессорного физиологического характера - тренировки и спокойной активации, нормотипы которых обеспечивают восстановление защитных систем организма и повышение его неспецифической резистентности
Практическая значимость Состоит в том, что научные положения диссертации аргументируют целесообразность и возможность дифференцированного подхода к выбору тактики лечения больных с неблагоприятным вариантом поверхностного рака мочевого пузыря Показана необходимость внедрения и применения дополнительного метода лечения в наиболее неблагоприятной группе больных -ранняя повторная цистоскопия и ТУР с последующей внутрипузырной и системной терапией на компонентах аутокрови Это позволит сократить затраты на лечение осложнений проводимой стандартной терапии, как хирургического, так и нехирургического характера, уменьшить длительность пребывания больного на койке Применяемая методика лечения значимо сокращает количество рецидивов опухоли мочевого пузыря, особенно инвазивного характера, что благоприятно сказывается на качестве жизни больных
Основные положения, выносимые на защиту
Для улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения больным поверхностным раком мочевого пузыря с неблагоприятными прогностическими факторами целесообразно проведение повторной ТУР в сроки 4-6 недель и использование компонентов аутокрови для внутрипузырной химио-
7 иммунотерапии и системной химиотерапии
Применение компонентов аутокрови для внутрипузырной химио-иммунотерапии и системной химиотерапии способствует снижению уровня эндогенной интоксикации организма, благоприятно воздействует на метаболическое состояние клеток иммунокомпетентной системы, обладает антистрессор-ным действием, что и обусловливает улучшение основных клинических показателей и качества жизни больных поверхностным раком мочевого пузыря с не благоприятными прогностическими факторами
Апробация работы состоялась на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 20 марта 2008 года
Публикации, по теме диссертации опубликовано 5 научных работ
Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 7 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 114 отечественных и 45 зарубежных источников Работа иллюстрирована 29 таблицами и 1 рисунками
Клинические проявления и диагностика рака мочевого пузыря
Специфических симптомов, абсолютно патогномоничных для опухолей мочевого пузыря, к сожалению не существует. В самом начале клинические проявления рака мочевого пузыря скудны и во многом зависят от стадии заболевания, наличия осложнений, сопутствующих заболеваний, особенно хронического пиелонефрита и хронической почечной недостаточности. Основным и часто наиболее ранним клиническим проявлением рака мочевого пузыря (около 70%) является гематурия. Обычно гематурия появляется внезапно и в отличие от гематурии при мочекаменной болезни не сопровождается болями. Интенсивность и продолжительность гематурии не зависят ни от размеров опухоли, ни от локализации ее в мочевом пузыре. Гематурия может прекратиться также неожиданно, как началась, и не повторяться длительное время; иногда интервал между эпизодами гематурии достигает несколысих лет. Чаще всего гематурия бывает тотальной, но при локализации опухоли в шейке мочевого пузыря может носить терминальный характер, т.е. возникать только в конце акта мочеиспускания. Интенсивная гематурия сопровождается выделением сгустков неправильной формы; иногда сгустки могут приводить к тампонаде мочевого пузыря и задержке мочеиспускания (Воробьев А.В., 2003). Другим частым симптомом рака мочевого пузыря является дизурия (15-37%). Ее частота и выраженность зависят от локализации, размеров опухоли, степени инвазии в стенку мочевого пузыря. Она обусловлена раздражением слизистой мочевого пузыря и характеризуется жжением при мочеиспускании, частыми позывами на мочеиспускание, поллакиурией. Дизурия - основной симптом при раке in situ. Особенностью этой высокозлокачественной опухоли является внутриэпителиальное расположение. Tis - плоская опухоль, которую нельзя обнаружить при ультразвуковом исследовании или цистоскопии. Главными методами диагностики в этом случае служат цитологическое исследование мочи и "слепая" биопсия мочевого пузыря (Фи-гурин К.М., 2003). При инфильтрирующих формах рака учащенное мочеиспускание связано в основном с ригидностью стенок и уменьшением объема мочевого пузыря вследствие обширного поражения опухолью (Воробьев А.В., 2003). Прогрессирование опухолевого процесса сопровождается болями в надлобковой области, которые носят постоянный характер.
Боли усиливаются в конце мочеиспускания. Интенсивность болей зависит от локализации и характера роста опухоли. Экзофитные новообразования могут достигать больших размеров, не вызывая болей. Эндофитный рост сопровождается постоянной, тупой болью над лобком и в полсти малого таза. Распознавание опухолей мочевого пузыря должно быть комплексным. В настоящее время диагностика опухолей мочевого пузыря включает выяснение жалоб больного, подробно собранный анамнез, пальпацию области мочевого пузыря, цитологическое исследование осадка мочи, рентгенологическое исследование, ультразвуковое трансабдоминальное и трансректальное исследование мочевого пузыря, цистоскопию с обязательной трансуретральной биопсией опухоли, ядерно-магнитный резонанс (Комаревцев В.Н., 2002). Констатация наличия опухоли в мочевом пузыре — это необходимое, но совершенно недостаточное условие для планирования адекватного лечения. Комплекс диагностических мер должен обеспечивать максимально полную информацию о гистологической структуре, уровне дифференцировки, анатомической форме роста опухоли, о глубине инвазии стенки мочевого пузыря, наличии регионарных и/или отдалённых метастазов. Кроме того, важно знать, является опухоль одиночной или имеется несколько новообразований в мочевом пузыре. Необходимо отчетливо представлять внутрипузырную локализацию опухолей, особенно их отношение к шейке мочевого пузыря, устьям мочеточников и треугольнику Льето. Обязательно следует исключить наличие синхронных новообразований из уротелия в других отделах мочевы-водящих путей — лоханках, мочеточниках, уретре. Основным методом диагностики при раке мочевого пузыря является цистоскопия, которая позволяет установить наличие, размеры, количество, локализацию опухолей. Кроме того, цистоскопия крайне важна для контроля результатов лечения при динамическом наблюдении. Повысить диагностические возможности цистоскопии позволяет применение флюоресцентной диагностики рака мочевого пузыря. Метод, разработанный М. Kriegmair et al. (1996), основан на избирательном накоплении протопорфирина ЕХ в опухолевых клетках при внутрипузырном введении 5-аминолевулиновой кислоты. При освещении мочевого пузыря сине-фиолетовым светом возникает флуоресценция опухоли. Таким образом, врач имеет возможность увидеть новообразования, которые не видны при обычном освещении, в том числе и рак in situ, провести биопсию из флюоресцирующих участков или удалить их. Чувствительность флуоресцентной цистоскопии на 20% превосходит чувствительность цистоскопии при обычном освещении (Сорокатый А.Е и соавт., 2006). Бимануальную пальпацию под наркозом применяют для определения степени местного распространения опухоли. Цитологическое исследование осадка мочи позволяет обнаружить опухолевые клетки. Метод отличается высокой специфичностью (около 90%). Чувствительность его составляет в среднем 40%. Она мала при высоко дифференцированных опухолях, а при низкодифференцированных составляет около 70% (Фигурин К.М., 2003). Как отмечает Б.П. Матвеев (2003) цитологическое исследование мочи особенно полезно для диагностики внутриэпи-телиального рака (Tis), тем более, что для этой стадии заболевания нет специфических клинических признаков.
Высокую диагностическую эффективность метода при интраэпителиальном раке принято объяснять потерей межклеточных связей и обильным слущиванием опухолевых клеток в просвет мочевого пузыря. Nagla Amira и соавт. провели в 2002 году оценку предска-зательного потенциала микросателлитного анализа клеток, отслаивающихся из поверхностных переходно-клеточных карцином в мочевом пузыре, для обнаружения рецидивов заболевания. При проведении 47 больным с подтвержденным диагнозом поверхностного рака мочевого пузыря микросатте-литного анализа и наблюдении за ними в течение 12-48 месяцев, в 94% случаев (44 из 47) были идентифицированы первичные опухоли, а в 92% (12 из 13) -рецидивы заболевания. В последние десятилетия ведётся интенсивный поиск опухолевых маркеров рака мочевого пузыря, обнаружение которых в моче можно было бы рассматривать как показание для проведения цистоскопии. К числу маркеров, получивших наибольшую известность, относятся антиген опухолей мочевого пузыря (ВТА), протеин ядерного матрикса (NMP 22), уровень теломе-разы и цитокератин СК20 (Переверзев А.С., Петров СБ., 2002; Tinzl М., Marberger M., 2003). Исследованиями Weikert Steffen et al. (2005) показано, что количественная оценка обратной транскриптазы и РНК теломеразы человека, являясь достаточно точным тестом выявления рака мочевого пузыря, может служить неинвазивным биомаркером при установлении диагноза и мониторинге больных. Определенные надежды на расширение возможностей лабораторной диагностики рака мочевого пузыря связаны с исследованием в моче продуктов деградации фибрина. При этом исходят из того, что процесс неоангиогенеза в опухолях сопровождается увеличением проницаемости сосудов для белков плазмы и повышением содержания продуктов деградации фибриногена и фибрина в моче (Переверзев А.С., Петров СБ., 2002). Zhang Yi-xiang et al. (2006), проведя иммуногистохимические исследования экспрессии сурвивина в 63 препаратах переходноклеточного рака и в 10 нормальных тканях мочевого пузыря, выявили ассоциацию высоких показателей данного критерия с неблагоприятным прогнозом заболевания. Таким образом, многочисленные исследования опухолей мочевого пузыря установили связь между степенью выраженности экспрессии маркеров и клиническим результатом. Однако очевидно, что исследование одного какого-либо маркера не обеспечивает необходимой базы для прогнозирования течения заболевания и, соответственно, принятия решения о дальнейшем лечении пациента (Queipo Z.J.A. et al., 2005).
Отдаленные результаты адъювантной терапии больных поверхностным раком мочевого пузыря основной группы
Неудовлетворительные результаты стандартной терапии больных, имеющих неблагоприятный вариант поверхностного рака мочевого пузыря, побудили нас начать поиск дополнительных методов лечения. Учитывая причины раннего рецидивирования и прогрессии поверхностного рака мочевого пузыря (резиду-альные опухоли, не удаленные во время ТУР; опухоли, не визуализируемые обычными способами; имплантация опухолевых клеток при ТУР; агрессивная биология опухоли) нами был предложен метод ранней повторной цистоскопии и трансуретральной резекции. Спустя 1,5-2 месяца после проведения оперативного вмешательства в объеме ТУР с послеоперационной внутрипузырной инсталляцией цисплатина больным основной группы выполняли повторную ТУР. При морфологическом исследовании операционного материала установлено, что у 23 (46%) пациентов были обнаружены резидуальные опухоли. При этом 44% всех резидуальных опухолей локализовались в зоне первичного опухолевого очага. В 4 случаях (25%) при повторной ТУР опухоль была инвазив-ной. Данным больным была предложена резекция мочевого пузыря или цистэк-томия. Через 1-1,5 месяца после второй операции больных госпитализировали и обследовали на предмет установления отсутствия воспалительного процесса в мочевом пузыре. Определяющим моментом начала предлагаемой терапии являлось отсутствии воспалительного процесса в мочевом пузыре: результаты анализа мочи по Нечипоренко должны были быть в пределах физиологической нормы. На этом этапе исследования основную группу составляли 44 больных. Ежедневно лечение начинали с забора из локтевой вены больного 100 мл крови в стандартный флакон с глюгициром. Путем седиментации получали плазму и клеточную взвесь крови. С 1 по 3 дни лечения в мочевой пузырь через мягкий катетер вводили по 20 мг платины, инкубированной 30 мин при температуре 37С с 50 мл ауто-плазмы на фоне стандартной схемы гипергидротации с форсированным диурезом. В 4 и 5 дни лечения внутрипузырно вводили по 50 мг вакцины БЦЖ, инкубированной 30 мин при температуре 37 С с 50 мл аутоплазмы. Каждые 15 минут пациент поворачивался вокруг продольной оси тела на 90 для равномерного контакта вакцины со стенками мочевого пузыря, которую через 2 часа экспозиции из мочевого пузыря удаляли. Клеточную взвесь, полученную после забора плазмы крови, в 1-й день ин-кубировали с 800 мг/м гемзара 30 мин при температуре 37 С и после проведения манипуляций, связанных с внутрипузырной химиотерапией, реинфузиро-вали больному внутривенно капельно.
В последующие 4 дня ежедневно инку-бировали 30 мин при температуре 37 С с циклофосфаном в дозе 200 мг/м и реинфузировали больному внутривенно капельно. Таких курсов всего проводили 3 с перерывом в 2 дня, т.е. лечение занимало 3 недели. Все больные переносили терапию удовлетворительно. За исключением 3 больных все пациенты заверпшли адъювантное лечение в запланированные сроки. Трем больным лечение приходилось прерывать на срок 14 дней в связи с возникшими осложнениями. Через 1 неделю после завершения всего запланированного объема адъювантной терапии отдельно проанализировали специфическую системную токсичность, связанную с введением химиопрепаратов (табл. 3.5) и местные осложнения, связанные с внутрипузырным введением БЦЖ на аутоплазме. Хотя в целом такое деление было достаточно искусственным, так как некоторые проявления токсичности, в частности, гастроинтести-нальные имели место как при химио-, так и при иммунотерапии. Как видно из представленных результатов, использование аутоплазмы для местного внутрипузырного введения химиопрепаратов, а таюке клеточной взвеси аутокрови для системной химиотерапии, позволили провести лечение с минимальным количеством токсических реакций со стороны организма больных основной группы. Так, наиболее часто встречаемое осложнение химиоте-рапи, каким является лейкопения, встречалось менее чем у половины больных. Следует отметить, что лейкопения I-II степени выраженности у разных больных возникала в течение всего периода лечения, т.е. после 1,2 и 3 курсов. Проводилась медикаментозная коррекция, не требующая перерыва в лечении. При этом не отмечено ни одного случая тяжелых лейкопений III-IV степени. Анемия, возникшая на фоне химиотерапии, в основной группе пациентов отмечена лишь у одного больного, в анализе которого уровень гемоглобина на 3-й сутки после введения препаратов на аутосредах снизился до 95 г/л. Это осложнение было купировано в течение 2 недель таблетированными формами противо-анемических средств. Следует отметить, что во время лечения препаратами платины пациенты получали превентивную симптоматическую терапию, направленную на создание гипергидратации, форсированного диуреза, что позволило нам избежать выраженных побочных реакции в большинстве случаев. Нефротоксичность I степени выраженности развилась у двух больных и выра- жалась в виде кратковременной азотемии, однако требовала назначения корригирующей терапии в течение 2 недель. Гастроинтестинальная токсичность проявлялась тошнотой, однократной рвотой, преходящими нарушениями работы желудочно-кишечного тракта. Эти осложнения купировались самостоятельно и не требовали медикаментозной коррекции. В целом, следует отметить, что применение аутоплазмы для внутрипузыр-ного и клеточной взвести аутокрови для внутривенного введения химиопрепа-ратов позволили значимо избежать побочных токсических реакций, которые классически сопровождают химиотерапию больных раком. В сравнительном аспекте были анализированы реакции со стороны мочевого пузыря, связанные с инсталляцией препарат «Имурон». Результаты такого анализа представлены в таблице 3.6. Исследования показали, что у всех больных основной группы имел место неспецифический цистит. Однако в отличие от пациентов контрольной группы это осложнение после всех трех курсов внутрипузырнои терапии возникало через 3-5 часов, достигало пика через 12-15 часов и купировалось в течение первых суток. Микрогематурия и пиурия также имели место у всех больных основной группы. Значимо снизилось количество периодических макрогематурий в процессе лечения, это осложнение проявлялось только у 4 (9,1%) больных.
В контрольной и основной группах при проведении специальной внутрипузырнои терапии было практически равное процентное соотношение больных, испытывавших общий дискомфорт и гастроинтестинальную токсичность в виде тошноты и рвоты. Однако пациентов, отвечавших на внут-рипузырную инсталляцию лихорадкой, в основной группе больных было более чем в 2 раза меньше. Особо следует остановиться на таком грозном осложнении, каким является гранулематозный простатит. Очевидно, что использование аутоплазмы для внутрипузырного введения химио- и иммунопрепаратов позволило в 4,5 раза снизить частоту встречаемости этого процесса. Частота появления рецидивов рака мочевого пузыря у больных основной группы представлены в таблице 3.7. В первый год наблюдения (через 9 месяцев после операции) у 1 больного основной группы обнаружен рецидив рака мочевого пузыря. Первично этот пациент имел 3 очага опухоли, два из которых имели размеры больше 3 см (TimNoMo, 3 см). Рецидив возник на месте одного из опухолевых очагов и был верифицирован при гистологическом исследовании как инвазивный рак T2aNxMo- Размер рецидивной опухоли при этом не превышал 2 см. У 4 больных основной группы рецидив опухоли диагностирован в срок 12-24 месяцев после операции. Первично 1 пациент оперирован по поводу рака мочевого пузыря TimN0Mo (G3), т.е. как и в первом случае имело место сочетание двух неблагоприятных признаков. Рецидив был размером 1,5 см, имел инвазивный характер роста и был расценен как T2aNxMo. У 2 больных изначально был диагностирован процесс TiN0Mo (G3), т.е. опухоль имела низкую степень дифференцировки и по размерам не превышала 3 см. Рецидивная опухоль у первого больного была умереннодифференцированной (G2), у второй больной — низкодифференцированной (G3), но имела стадию Та. Размер рецидивной опухоли у первого больного равнялся 1,5 см, у второй - составлял примерно половину от размера первичного очага. Еще у 1 паци- ента с выявленным в этот срок рецидивом первично были диагностированы две опухоли мочевого пузыря, т.е. имел место многофокусный процесс. Рецидив возник на месте одной из удаленных опухолей и был размером около 2 см, умереннодифференцированный (G2). У 1 больного с опухолью мочевого пузыря TiNoMo ( 3 см) рецидив уме-реннодифференцированного рака возник в срок 31 месяц от начала лечения.
Исследование гематологических показателей эндогенной интоксикации у больных раком мочевого пузыря в динамике лечения
В качестве тестов второго уровня целесообразно использовать различные лейкоцитарные индексы интоксикации. По современным представлениям лей- коцитарныи индекс интоксикации, рассчитываемый, на пример, по формуле Кальф-Калифа, отражает остроту воспаления в организме больных и реакцию на эндогенную интоксикацию. Целью настоящего фрагмента работы явилось изучение лейкоцитарной реакции для определения степени интоксикации у больных раком мочевого пузыря контрольной и основной групп. Учитывая, что гематологические методы определения степени эндогенной интоксикации являются косвенными и основаны на изучении ее влияния на морфологический состав белой крови, нами был изучен ряд показателей, включающий клеточные тесты реактивности и интоксикации, рассчитываемые по лейкоцитарной формуле крови (Самохин А.В., Томкевич М.С., Го-товскийЮ.В., Мизиано Ф.Г., 1998): Индекс сдвига лейкоцитов крови по Яблучанскому ИСЛК = (э+б+н)/(м+лф) = 1,96±0,44 (в норме) Лимфоцитарный индекс интоксикации по Капитаненко и Дочкину ЛИ = лф/н = 0,57±0,05 (в норме) Лейкоцитарный индекс интоксикации по Кальф-Калифу ЛИИ = (4мц +3ю +2п +с) (пл +1)/(м +лф) (э +1) = 0,3-1,5 (в норме), где э — эозинофилы, б — базофилы, н — нейтрофилы (п — палочкоядерные, с — сегментоядерные), м - моноциты, лф — лимфоциты, мц - миэлоциты, пл — плазматические клетки, ю — юные. Результаты изучения динамики лейкоцитарной реакции организма на эндогенную интоксикацию по тесту индекса сдвига лейкоцитов крови показали, что фоновые значения индекса у больных раком мочевого пузыря обеих групп превышали нормативные показатели в 1,5 раза (р 0,05). Приняв за 100% первоначальный уровень значений индекса, мы смогли определить различия между сопоставляемыми группами через 1 неделю после проведения ТУР с внутрипузырным введением цисплатина. В этот срок значение ИСЛК повысилось в среднем на 30% относительно исходных показателей у всех больных раком мочевого пузыря (табл. 4.3). На период последнего срока исследования, т.е. через 1 неделю после завершения запланированного объема, значения ИСЛК снизились в основной группе больных относительно предыдущего этапа исследования на 26,4%, и на 4,76% относительно исходных показателей. В контрольной группе больных ИСЛК после лечения резко отличался от аналогичного показателя в основной группе больных и был на 26,6% выше, чем до начала лечения.
Таким образом, в основной группе больных с использованием аутокрови для проведения специального лечения, отмечалось изменение значений ИСЛК в сторону нормализации в отличие от пациентов контрольной группы, у которых состояние эндогенной интоксикации нарастало по сравнению с периодом до начала лечения. При исследовании динамики показателей эндогенной интоксикации по тесту лимфоцитарного индекса интоксикации (ЛИ) было отмечено снижение значений относительно нормы у всех больных раком мочевого пузыря (табл. 4.4). Следует отметить, что такое уменьшение значения индекса определялось более низким содержанием лимфоцитов в формуле крове в предоперационный период. Судя по результатам, полученным после оперативного вмешательства, ЛИ уменьшился в 1,5 раза относительно фоновых показателей, что свидетельствовало о нарастании состояния эндотоксикоза. В следующий срок исследования выявились преимущества использования аутокрови для проведения специального лечения, что выражалось в существенном сдерживании падения уровня индекса интоксикации по сравнению с традиционной терапией. Его величина у больных основной группы приближалась к исходным значениям и была в 1,4 раза больше, чем в противоположной группе. В контрольной группе больных через 1 неделю после завершения лечения ЛИ был в 1,6 раза ниже фоновых значений. Иными словами, наблюдаемая динамика лимфоцитарного индекса интоксикации свидетельствовала о преимуществе проведения химиоиммунотерапии на аутокрови, что, по-видимому, связано с выраженным биоадаптивным влиянием ау-тосреды. Наконец, при анализе изменений лейкоцитарного индекса интоксикации по Кальф-Калифу (ЛИИ), который определяется как менее «жесткий» из группы тестов реактивности и интоксикации, нами было установлено следующее (табл. 4.5). В отличие от предыдущих тестов эндогенной интоксикации (ИСЛК, ЛИ), показатели ЛИИ в предоперационном периоде были в пределах верхней границы нормы. Принятый за 100% исходный уровень значений ЛИИ резко изменился после оперативного вмешательства с внутрипузырным введением цисплатина, демонстрируя возрастание эндогенной интоксикации: лейкоцитарный индекс возрос в этот срок в среднем в 2,2 раза у всех больных. Различия в показателях проявились на последнем этапе исследования. Динамика показателей ЛИИ при использовании аутокрови характеризовалась восстановлением уровня значений, близких к исходным. Процессы эндогенной интоксикации были менее выраженными благодаря использованию аутогенной крови, оказывающей гуморальное влияние на защитно-компенсаторный потенциал организма. В то же время у больных контрольной группы ЛИИ оставался на высоких значениях — практически в 2 раза выше относительно фоновых значений. Итак, на основании проведенных исследований лейкоцитарных реакций организма на эндогенную интоксикацию, возникающую при росте опухоли и хирургическом вмешательстве, можно констатировать положительное влияние аутокрови, способствующее снижению выраженности интоксикационного синдрома.
Учитывая, что повышение концентрации эндогенных токсинов способствует нарушению регуляции обмена веществ, усиливает продукцию супероксидных радикалов, увеличивает активность протеолитических ферментов, то есть приводит к нарушению физиологических механизмов адаптации и компенсации, проведение химио- и иммунотерапии на аутокрови может быть отнесено к факторам «щадящей агрессивности». Отличающиеся по степени изменений реакции подсистем организма, компенсирующих расстройства сердечно-сосудистой системы, дезинтокси-кационный потенциал печени и почек, гормональный и иммунный гомеостаз не являются отдельными самостоятельными местными процессами, а входят как составные части в единую иерархически соподчиненную систему формирования интегрального ответа организма — формирования общей адаптационной реакции (Гаркави Л.Х. и соавт., 2005). Известно, что неспецифической основой различных патологических состояний, включая опухолевую болезнь, является стресс. Эта реакция, впервые описанная Г. Селье (1936, 1972, 1979), характеризуется включением ги-поталамо-гипофизарно-надпочечникового механизма, резко усиливающего глюкокортикоидную функцию и каскад инволютивных изменений со стороны лимфоидной ткани, щитовидной железы, половых желез. Таким образом, при стрессе организм защищается от действия сильного раздражителя ценой высоких энерготрат и наличием элементов повреждения. При хронических патологических состояниях, тем более при онкопато-логии, зачастую формируется хроническая форма стресса. Важно то, что стресс, как адекватная форма ответа, иллюстрирует основной принцип приспособительной деятельности организма, связывающий силу (меру, количество) воздействия с качеством реакции. Однако стресс не является единственной стандартной формой ответа организма как целого. В 70-е годы прошлого столетия стали известны еще три архетипа адаптационных реакций с характерными для них симптомокомплексами изменений. Это антистрессорные реакции физиологического типа на воздействия слабой и средней силы, соответственно: тренировка, спокойная и повышен- ная активация (Гаркави Л.Х., 1968; Квакина Е.Б., Уколова М.А., 1969), отличающиеся между собой стрессом и близкие к различным вариантам нормы (открытие № 158, 1975 г., Гаркави Л.Х., Уколова М.А., Квакина Е.Б.). Это открытие закономерности развития различных реакций в зависимости от силы раздражителя легло в основу теории адаптационной деятельности организма. Данная теория была дополнена периодической системой повторения тетрады реакций и характеризовала эволюционно сложившуюся многоуровневую систему адаптивного реагирования (Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С., Шихлярова А.И., 2003).
Влияние различных видов лечения на состояние свободнорадикальных и гидролитических процессов в нейтрофилах периферической крови больных раком мочевого пузыря
При изучении показателей активности свободнорадикальных процессов в нейтрофилах периферической крови больных раком мочевого пузыря найдено, что до лечения имело место повышение активности СОД и СПА в 5,6 и 15,8 раза соответственно по сравнению со здоровыми донорами, при этом уровень каталазы снижался в 4,6 раза. В то же время коэффициент соотношения СОД/СПА снижался в 2,8 раза, а СОД/Каталаза, напротив, повышался в 26,5 раз. Содержание малонового диальдегида в нейтрофилах крови больных до оперативного вмешательства было практически в 2 раза выше, чем в норме, что согласуется с данными литературы об увеличеснии этого показателя в крови онкологических больных (Франциянц Е.М. и соавт., 1995). Уровень диеновых коньюгатов в этот срок был-в 1,7 раза ниже нормальных значений. До лечения содержание витаминов Е и А в нейтрофилах периферической крови больных раком мочевого пузыря было существенно ниже, чем у здоровых лиц - в 3,8 и 2,4 раза соответственно. Коэффициент соотношения Е/А при этом снизился на 36,4% (табл. 6.3). В контрольной группе больных раком мочевого пузыря после традиционного лечения не выявлено достоверных изменений в показателях свобод но-радикальных процессов по сравнению с фоновыми величинами. В основной группе больных, получавших лечение по предложенной нами схеме, через 1 неделю после его завершения произошло снижение уровней СОД и СПА в 2,8 и 4,4 раза соответственно, при этом оба показателя оставались достоверно выше донорских величин. В это же время было зарегистрировано повышение активности каталазы в 3,6 раза, данный показатель не отличался от такового у здоровых лиц. Изменения коэффициентов носило разнонаправленный характер: коэффициент СОД/СПА повысился практически вдвое относительно фона, а СОД/Каталаза, напротив, снизился в 10 раз. Оба коэффициента достоверно отличались от нормативных показателей, хотя и в значительной степени приблизились к ним по сравнению с результатами дооперационного обследования. Увеличение содержания витаминов Е и А в нейтрофилах больных раком мочевого пузыря основной группы через 1 неделю после завершения лечения в 2 и 1,7 раза соответственно относительно фона привело к увеличению коэффициента Е/А на 21,4%. При этом произошло восстановление до нормальных величин уровня содержания диеновых коньюгатов при снижении МДА в 1,6 раза (табл. 6.3).
Данные о повышении активности протеиназ в клетках крови больных раком различной локализации достаточно многочисленны, хотя и противоречивы. Изучение катепсина Д в нейтрофилах периферической крови больных раком мочевого пузыря до начала лечения показало увеличение его активности в 3,5 раза по сравнению с донорами, что сопровождалось и увеличением ингибиторов: АТА — в 3,7 раза, КСИ - в 4,5 раза. Считается, что важной характеристикой эффективности функционирования протеолитических процессов является соотношение "протеиназа -ингибитор", а нарушение баланса в этой системе может быть одной из причин патологических состояний (Орехович В.Н. и соавт., 1984). Имеются данные о том, что снижение соотношения "протеиназа-ингибитор" коррелирует со снижением иммунного ответа в клетках крови (Ивашкевич А.А., 1981), что, по-видимому, и отражает снижение в нейтрофилах перифериче- ской крови больных раком мочевого пузыря в период до лечения коэффициента Кат.Д/КСИ на 22,1% относительно нормы. Коэффициент Кат.Д/АТА при этом достоверно не изменялся. Изучение активности кислой и щелочной фосфатаз до начала лечения в нейтрофилах периферической крови больных раком мочевого пузыря выявило снижение ее в 1,6 и 2,2 раза соответственно по сравнению с показателями доноров (табл.6.4). Таким образом, обе группы до лечения имели характерные для распространенных процессов рака мочевого пузыря признаки дискоординации в функционировании ферментативного звена антиокислительной системы. Если до начала проведения лечения не имелось четких различий в показателях протеолитической активности клеток периферической крови у больных раком мочевого пузыря контрольной и основной групп, то через 1 неделю после его завершения эти различия были четко выражены. Так, в нейтрофилах крови больных контрольной группы обнаружено снижение активности катепсина Д и АТА в среднем на 18%, при неизменном уровне КСИ. Однако оба коэффициента соотношения «протеаза-ингибитор» достоверно не отличались от фона. В этот период в нейтрофилах периферической крови больных раком мочевого пузыря, получавших традиционное лечение, зарегистрировано повышение активности кислой и щелочной фосфатаз в 2,4 раза и на 34,1% соответственно относительно фоновых величин. Коэффициент КФ/ЩФ также увеличился на 69,2%. Таким образом, в контрольной группе больных, произошли в сторону улучшения некоторые изменения в функционировании протеолитической системы нейтрофилов по сравнению с ее параметрами до лечения. В основной группе больных, получавших лечение по разработанной нами схеме, изменения в гидролитической системе нейтрофилов были глубже выражены, что позволило говорить об эффективности проведенной терапии. Наблюдалось снижение активности катепсина Д и АТА в среднем в 1,5 раза относительно фона, а КСИ - в 1,8 раза, что привело к увеличению коэффициента Кат.Д/КСИ на 17,5%, при этом он достоверно не отличался от таково у здоровых лиц. Также увеличение в 1,6 раза относительно фона активности кислой фосфатазы привело ее к донорским величинам. Активность щелочной фосфатазы, хотя и увеличилась на 65,9% по сравнению с таковой до лечения, но оставалась на 26% ниже донорских величин (табл. 6.4). Очевидно, что до начала лечения в нейтрофилах больных группы контроля протекали такие биохимические процессы, которые исключали возможность активного иммунного ответа. У больных основной группы, напротив, проведенное лечение вызвало изменение гидролитической активности, обеспечивающее их активное участие в повышении противоопухолевой защиты организма.
Основываясь на вышеизложенном, можно говорить об эффективности предложенной терапии, приводящей к регулированию и поддержанию нормальной проницаемости клеточных мембран, и создающей условия для возрастания спонтанной трансформации и повышения функциональной активности лимфоцитов и нейтрофилов периферической крови больных поверхностным раком мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом. Традиционными клиническими критериями определения эффективности лечения онкологических больных являются общая и безрецидивная выживаемость и степень выраженности противоопухолевой терапии. Исследования последних лет позволили дополнить эти критерии таким важным показателем оценки проводимой терапии как качество жизни. По решению Американского общества клинической онкологии (ASCO) и Национального института рака (NCI) показатель качества жизни является вторым по значимости критерием оценки результатов специального лечения после выживаемости и более важным, чем первичный ответ опухоли на противоопухолевое воздействие (Новик А.А. и соавт., 2000; Чиссов В.И. и соавт., 2000). Отсутствие приемливого и эффективного метода интегральной оценки влияния болезни на физические, психо-эмоциональные и социальные проблемы личности заболевшего человека часто приводят к тому, что важная информация об индивидуальных проблемах появившихся в жизни человека в связи с болезнью оказывается малодоступна врачу. Последние двадцать лет в медицине и социологии развитых стран мира был разработан и получил широкое распространение метод исследования качества жизни пациентов. Такой подход позволяет решать ряд важных задач, связанных как с интересами конкретного больного, так и с определением эффективности терапии различных заболеваний. Этому вопросу была посвящена первая Всероссийская конференция «Исследования качества жизни в медицине», на которой проблема качества жизни была определена как одно из важнейших достижений современной клинической медицины на пороге третьего тысячелетия (Шевченко Ю.Л., 2000).
![Комплексный подход к лечению больных диссеминированным раком почки [Электронный ресурс]](/i/i/4288/199133.png "Комплексный подход к лечению больных диссеминированным раком почки [Электронный ресурс] Шевчук Ирина Мусаевна")
