Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние лучевой диагностики нейроэндокринных опухолей легких и средостения (обзор литературы) .13
Глава 2. Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений .35
2.2. Методы исследования 40
2.3. Статистическая обработка полученных результатов 44
Глава 3. Клинико-лучевые проявления нейроэндокринных опухолей легких и средостения
3.1. Карциноиды легких 47
3.1.1. Клинико-лучевые проявления центральных карциноидов легких 47
3.1.1.1. Клинические проявления центральных карциноидов легких 47
3.1.1.2. Лучевые признаки центральных карциноидов легких 51
3.1.1.3. Морфологические особенности и рентгеноморфологические сопоставления центральных карциноидов легких 62
3.1.2. Клинико-лучевые проявления периферических карциноидов легких 77
3.1.2.1. Клинические проявления периферических карциноидов легких 77
3.1.2.2. Лучевые признаки периферических карциноидов легких 85
3.1.2.3. Рентгеноморфологические сопоставления периферических карциноидов легких 91
3.2. Нейроэндокринные опухоли средостения 98
3.2.1. Клинические проявления нейроэндокринных опухолей средостения 98
3.2.2. Лучевые признаки нейроэндокринных опухолей средостения 103
3.2.3. Морфологические особенности и рентгеноморфологические сопоставления нейроэндокринных опухолей средостения 108
3.3. Крупноклеточный нейроэндокринный рак легкого 116
3.3.1. Клинические проявления крупноклеточного нейроэндокринного рака легких 116
3.3.2. Морфологические особенности крупноклеточного нейроэндокринного рака легких 117
3.3.3. Лучевые признаки крупноклеточного нейроэндокринного рака легких 120
3.4. Мелкоклеточный рак легкого 129
3.4.1. Клинические проявления мелкоклеточного рака легких 129
3.4.2. Морфологические особенности мелкоклеточного рака легких 131
3.4.3. Лучевые признаки мелкоклеточного рака легких 134
Заключение 144
Выводы 155
Список литературы
- Методы исследования
- Статистическая обработка полученных результатов
- Лучевые признаки центральных карциноидов легких
- Клинические проявления нейроэндокринных опухолей средостения
Методы исследования
Проблема лучевой диагностики нейроэндокринных опухолей (НЭО) грудной полости является одной из малоизученных в современной онкопульмонологии. Распространенность НЭО в настоящее время составляет 35 на 100 тыс. человек в год. В России трудности диагностики и лечения пациентов с НЭО связаны как с объективными причинами (недостаточно развитые лабораторно-диагностическая и инструментальная базы), так и с субъективными факторами (низкая осведомленность врачей о симптоматике этих заболеваний и принципах проведения диагностического поиска). В России образовано Медицинское общество по лечению нейроэндокринных опухолей (МОЛНЭО) с целью создания единого регистра для улучшения диагностики и лечения этих опухолей. Анализ данных Регистра, созданного МОЛНЭО, за 3 года показал, что продолжительность жизни больных напрямую зависит от информированности и опыта врача, его фармакотерапевтических возможностей [19]. НЭО представляют собой небольшую часть всех злокачественных новообразований (на них приходится 2,2% от общего числа опухолей, зарегистрированных в 1973–2002 гг.), и их можно отнести к редким опухолям. Проведенные исследования свидетельствуют о наличии расовых различий в заболеваемости/локализации НЭО. Для жителей азиатских стран характерна прямокишечная локализация НЭО, для европеоидной расы – это ткань легкого [19]. По данным различных авторов на долю нейроэндокринных опухолей легких приходится порядка 11% - 65,5% от всех новообразований легкого [16, 36, 110]. НЭО – это гетерогенная в морфологическом и биологическом отношении группа совершенно разных новообразований, развивающихся из клеток диффузной нейроэндокринной системы [28]. В 1938г австрийский патолог Ф. Фейертер обосновал концепцию диффузной нейроэндокринной системы. Он предположил, что рассеянные эндокринные клетки, встречаются во всем организме либо самостоятельно, либо группами. В 1968г. А.Г. Пирс создал биохимическую систему классификаций, которая объединила диффузно рассеянные нейроэндокринные клетки, и ввел понятие АПУД системы. APUD – это аббревиатура, состоящая из начальных букв слов, обозначающих самые важные свойства этих клеток Amine Precursor Uptake and Decarboxylation, т. е. поглощение предшественников аминов последующее их декарбоксилирование с образованием биогенных аминов и пептидных гормонов [16, 51]. Описано более 50 типов клеток нейроэндокринной системы, которые продуцируют свыше 60 регуляторных пептидов и биогенных аминов. Поскольку в последние десятилетия идентичные амины и пептидные гормоны были обнаружены, как в нейронах, так и в клетках APUD системы, эти клетки стали рассматривать, как единую регуляторную систему, и было принято решение о замене термина «APUD система» на «диффузную нейроэндокринную систему» [14, 23]. По данным мировой литературы первое наблюдение нейроэндокринной опухоли легочной локализации сделано в 1831 г Laennec, который при исследовании эндобронхиальной массы описал опухоль, выглядевшую как карциноид [79]. Разработанный Киллианом в 1897г метод бронхоскопии внес значительное облегчение в диагностике и лечение заболеваний органов дыхания. Благодаря чему в 30х-40х годах 19 века бронхоскопические исследования Kramer (1930) [77] и Hamperl (1937) [65] делают эти опухоли общеизвестными. Бронхиальные опухоли, изученные в 1877г Helch, долгое время считались доброкачественными и классифицировались как бронхиальные аденомы. Лишь в 1937 г. Hamperl предположил наличие у таких опухолей свойств эндокринного характера, указал на их сходство с аналогами в желудочно-кишечном тракте (описанными в 1907г Oberndofer) и дал первое определение бронхиальных карциноидных опухолей [65]. В 1938г. Feyrter F. высказывает предположение о том, что в эпителиальной выстилке дыхательных путей имеются клетки с эндокринной функцией, а так же то, что из них возникают карциноидные опухоли [57]. Впоследствии было установлено присутствие нейроэндокринных клеток в легочной ткани, изучены их функции, гистогенез, значение в развитии патологических процессов в легких, в том числе опухолей.
В настоящее время термин «карциноид» заменен определением «нейроэндокринная опухоль» и «эндокринная карцинома» (только для НЭО легких и бронхов, как исключение, термин «карциноид» сохранен).
Диффузная нейроэндокринная система бронхолегочного аппарата представлена как одиночными нейроэндокринными клетками, так и их скоплениями - нейроэпителиальными тельцами, которые обладают разной морфологией и функцией: ССК – клетки секретируют холецистокинин; ЕС – клетки - серотонин, мелатонин, гастринрилизинг фактор; РР – клетки -бомбезин, дофамин; D1 – клетки - ВИП, лейэнкефалин; С – клетки -кальцитонин; D – клетки – соматостатин [23].
Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) в 2004г была разработана и принята классификация легочных нейроэндокринных опухолей, включающая 4 подтипа: 1) Типичный карциноид, для которого является характерным присутствие 2 митозов в 10 полях зрения при увеличении микроскопа х400, отсутствие некрозов. 2) Атипичный карциноид, для которого характерным является от 2 до 10 митозов в 10 полях зрения при большом (х400) увеличении микроскопа и/или наличие некрозов. 3) Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома, которую бывает сложно отличить от атипичного карциноида; характеризуется большим митотическим индексом ( 10/10 HPF) и более распространенными некрозами. 4) Мелкоклеточный рак легких – самая низкодифференцированная нейроэндокринная опухоль легких, называемая также классической «овсяноклеточной карциномой». Митотический индекс очень высокий (больше 80/10 HPF) с обширными зонами некроза [22]. В основе современной классификации нейроэндокринных опухолей легких лежит их разделение по степени дифференцировки. Выделяют две категории: 1) Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли, к которым относятся типичный и атипичный карциноиды; 2) Низкодифференцированные нейроэндокринные раки, которые в зависимости от морфологии опухолевых клеток делят на крупноклеточный нейроэндокринный рак (ККНЭР) и мелкоклеточный нейроэндокринный рак (МНЭРЛ) [103].
Статистическая обработка полученных результатов
В 2,5% наблюдений проведено радионуклидное исследование с 111In октреотид. В основе этого метода лежит связывание 111In - октреотида с соматостатиновыми рецепторами нейроэндокринных опухолей, что позволяет визуализировать опухоли методом радионуклидной диагностики. Гистологическое исследование проводилось всего материала, полученного при фибробронхоскопии, торакоскопии и тканей, удаленных при оперативном вмешательстве. Электронно-микроскопическое исследование проведено в 50,0% наблюдений. Для электронно-микроскопического изучения образцы ткани опухолей фиксировали в 2,5% растворе глутарового альдегида на 0,1 М фосфатном буфере pH 7,4 при +4С в течение 10-12 часов, постфиксировали в 1% растворе четырехокиси осмия в течении 1,5 часов при комнатной температуре. Дегидратацию материала и заливку образцов ткани проводили в ЭПОН-812 по общепринятой методике. Полутонкие срезы толщиной 1 мкм готовили на ультратоме LKB-3 (Швеция), окрашивали толуидиновым синим и проводили прицельную заточку блоков в выбранных участках. Ультратонкие срезы готовили на ультратоме LKB-3 (Швеция), контрастировали ацетатом уранила и цитратом свинца и исследовали в электронном микроскопе JEM-1200EXII (Япония).
Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) проведено в 28,2% случаев. Для ИГХ материал фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина pH – 7,4, затем заливали в парафин по обычной методике. Серийные срезы толщиной 3-5 мкм депарафинировали по стандартной схеме и окрашивали гематоксилином и эозином. ИГХ исследование проводили по стандартной методике с применением специфических антител: маркеры нейроэндокринной дифференцировки – синаптофизин – с применением мышиных моноклональных антител (клон SY38), хромогранин А с использованием моноклональных мышиных к человеческим антител (клон DAK-АЗ); антиген клеточной пролиферации Ki 67 (клон MIB-1) с применением моноклональных мышиных к человеческим антител (фирма «Dako», Дания).
Перед нанесением на срезы первичных антител проводили демаскировку антигенных детерминант в микроволновом режиме при мощности 650W 2 раза по 5 минут с использованием восстанавливающего раствора pH 6,0 (фирма «Dako», Дания) с перерывом 2 минуты между процедурами для охлаждения. В качестве вторичных антител использовали одноступенчатую систему En Vision (anti-mouse и anti-rabbit). Для визуализации реакции применяли раствор диаминобензидина DAB+ (фирма «Dako», Дания). Ядра клеток докрашивали гематоксилином Майера. Контрольный срез оставляли без первой инкубации. Оценку реакции в клетках проводили полуколичественным методом с учетом интенсивности окрашивания и количества антиген-позитивных клеток: отсутствие экспрессии-0, слабая– «+», умеренно выраженная-«++», интенсивная-«+++». Индекс пролиферации Ki67 вычисляли, как среднее (при учете 500-1000 опухолевых клеток) от числа меченых ядер на 100 учтенных в репрезентативных полях зрения с относительно равномерным распределением опухолевых клеток, выражая в процентах.
В процессе работы создана база данных, в которую включены 50 клинических и 137 рентгенологических и компьютерно - томографических (КТ) – признаков 238 обследованных больных с нейроэндокринными опухолями легких и средостения.
Система состоит из 3 блоков. 1. Блок автоматизированного опроса пациента, включающий в себя 50 клинических и 137 рентгенологических признаков. 2. База данных клинических и рентгенологических признаков о пациентах с возможностью просмотра информации и выбором данных о конкретном пациенте. 3. Блок статистических алгоритмов анализа данных, включающий оценку информативности признаков.
С целью изучения особенностей клинического развития нейроэндокринных опухолей органов грудной полости и выявления значимых семиотических признаков мы подробно проанализировали их клинические и рентгенологические проявления в зависимости от гистологического строения опухоли и изложили их в соответствующих главах.
Выбор центральных характеристик, исследуемых количественных данных осуществляли после изучения формы их распределения. Оценку различия распределения от распределения Гаусса проводили по критерию согласия Колмогорова-Смирнова. При логнормальном распределении проводили математическое преобразование значений. Рассчитывали среднее значение и его 95% доверительные границы, ошибку среднего, а также медианы и пределы колебания показателя.
Анализ сравнения наблюдаемых изменений показателя в исследуемых группах проводили параметрическим дисперсионным анализом с учетом множественности сравнений (Scheffe test). При малом числе наблюдений и при распределении, отличном от распределения Гаусса, применяли непараметрические критерии (Mann-Whitney Uest при числе групп равном двум и Kruskal-Wallis test при большем числе сравниваемых групп). Рассчитывали точное значение р. Различия считали достоверными при р 0,05.
Меру линейной связи оценивали с помощью коэффициента корреляции Пирсона, коэффициента корреляции рангов Spearman. Рассчитывали их 95% доверительные интервалы, а также достоверность отличия корреляционных коэффициентов от нуля.
Рассчитывали абсолютные и относительные частоты качественных и ординальных признаков. Оценку различий частот проводили непараметрическим критерием %2, для малых выборок - точным критерием Фишера. Расчет доверительных интервалов для малых долей проводился с учетом биномиального распределения.
Лучевые признаки центральных карциноидов легких
Из таблицы 22 видно, что характерными рентгенологическими признаками периферического карциноида легкого являются: небольшие размеры опухоли, которые в 87,8% наблюдений не превышали 3,0см в диаметре; редко размеры опухоли достигали 5,0см - в 4,9% и в 7,3% превышали 5,0см в наибольшем измерении. Форма узловых образований в 46,3% наблюдений была округлая, в 36,6% - овальная. В 7 (в 17,1%) случаях узел имел неправильную форму. В 92,7% случаев в легочной ткани выявлялись солитарные узловые образования, в 7,3% наблюдений (у 3 из 41) опухоль состояла из множественных округлых и овальных узлов, растущих по ходу бронхо-сосудистого пучка по типу «грозди винограда» инфильтрируя стенки проксимальнее расположенных бронхов (рис. 19).
Больной Ш., 61 год. Периферический атипичный карциноид. Фрагмент компьютерной томограммы. Нативное исследование. В нижней доле левого легкого определяется неправильной формы опухолевый узел, состоящий из множественных образований, растущих по ходу бронхо-сосудистого пучка.
Необходимо отметить, что размеры гормонально активных опухолей колебались в диапазоне от 1,0см до 4,0см. Форма в 4-х из 7 (57,1%) наблюдений была овальной, в 2-х (28,6%) – округлой и в 1-м (14,3%) -неправильной. Поверхность в 57,1% - ровная, в 28,6% - мелкобугристая, в 14,3% - крупнобугристая. Контуры в 85,7% были четкие, в 14,3% -полицикличные. Структура во всех случаях была однородной.
В группе больных с типичными карциноидами форма опухолевых узлов в 11 из 25 (44,0%) наблюдений была округлой, в 10 (40,0%) – овальной, в 4-х (16,0%) - неправильной. Структура опухолевых образований была однородной в 84,0% наблюдений. Неоднородность ее в 8,0% была обусловлена многоузловатостью, в 4,0% - мелкими известковой плотности включениями, в 4,0% случаев - участками пониженной плотности. Ни в одном случае участков деструкции не было выявлено. Поверхность в 48,0% была ровная, в 28,0% - крупнобугристая, в 24,0% - мелкобугристая. Контуры опухолевых узлов в 92,0% были четкие. По данным морфологического исследования в 36,0% случаев четкие контуры образований были обусловлены наличием капсулы (рис. 20).
Больная Н., 50 лет. Периферический типичный карциноид. Фрагмент компьютерной томограммы. Нативное исследование. В средней доле правого легкого определяется опухолевый узел овальной формы с четкими, ровными контурами. При гистологическом исследовании было установлено наличие капсулы вокруг опухоли.
Необходимо отметить, что при типичных периферических карциноидах в 4,0% (в 1 из 25) наблюдений медиальный контур опухоли был нечетким за счет распространения опухолевого процесса на сегментарный бронх.
В группе больных с атипичными карциноидами форма опухолевых узлов в 8 из 16 (50,0%) наблюдений была округлой, в 5 (31,2%) – овальной, в 3 (18,8%) - неправильной. В 12,5% образования имели неоднородную структуру; из них в 6,2% - за счет нескольких сливающихся между собой очагов, и только в одном наблюдении в центре опухолевого узла определялся участок деструкции (рис. 21). Рисунок 21.
Фрагмент компьютерной томограммы. Нативное исследование. В субплевральных отделах нижней доли левого легкого выявляется опухолевый узел неправильной формы с неровными местами нечеткими контурами, в центре, которого определяется участок деструкции.
Поверхность атипичных карциноидов в 50,0% случаев была ровной, в 25,0% мелкобугристой (рис. 22), в 25,0% - крупнобугристой. Контуры опухолей в 75,0% были четкие, в 25,0% - нечеткие, лучистые.
Рис. 22. Больной Л., 52 лет. Периферический атипичный карциноид. Фрагмент компьютерной томограммы. Нативное исследование. В верхней доле левого легкого выявляется опухолевый узел с мелкобугристой поверхностью, контуры его неровные местами нечеткие.
Необходимо отметить, что при атипичных периферических карциноидах рентгенологическая картина зависит от фазы развития опухоли, так при централизации опухолевого процесса медиальный контур в 12,5% случаев был нечетким, лучистым за счет перибронхиального распространения опухоли в сторону корня легкого. Нечеткость контура по всему периметру опухолевого образования определялась в 12,5% наблюдений.
При субплевральном расположении периферических карциноидов в 4,9% случаев (в 2 из 41) установлено втяжение висцеральной плевры. Следует отметить, что оба опухолевых узла в этих случаях имели типичное строение G1.
Анализ степени распространенности опухолевого процесса показал, что, увеличенные внутригрудные лимфатические узлы выявлены в 63,4% случаев, из них: в 43,9% - при типичных карциноидах, а в 19,5% - при атипичных. При этом наиболее часто выявлялись бронхопульмональные лимфатические узлы на стороне поражения - в 39,0% случаев, а также паратрахеальные лимфатические узлы - 29,3%. Остальные группы лимфатических узлов встречались реже: бифуркационные - в 19,5%, аортальные - в 9,7%, трахеобронхиальные - в 7,3%. Необходимо отметить, что метастатическое их поражение при типичных карциноидах морфологически было установлено в 12,2%, в то время как при атипичных карциноидах – в 7,3% случаев. В остальных наблюдениях (в 43,9%) опухолевых клеток в лимфатических узлах не обнаружено.
Только при атипичных карциноидах в одном случае метастатическое поражение внутригрудных лимфатических узлов сочеталось с метастазами в печень. В одном наблюдении выявлено множественное метастатическое поражение обоих легких.
Клинические проявления нейроэндокринных опухолей средостения
В группе с мелкоклеточным раком легких подавляющее число больных 40 (в 80,0%) были старше 51 года, в более молодом возрасте (до 30 лет) данная патология не выявлялась. При этом пик заболеваемости у мужчин находился в диапазоне возрастов старше 60 (50,0%), а у женщин - в 51-60 лет (75,0%). Женщины были достоверно моложе мужчин (р 0,05). Необходимо отметить, что при МРЛ отмечены существенные различия в частоте возникновения рака легкого между мужчинами и женщинами - 92,0% и 8,0% случаев соответственно.
При изучении клинической симптоматики установлено острое начало заболевания в 36,0% случаев, причем в 14,0% (у 7 больных) отмечалось гектическое повышение температуры. Необходимо отметить, что при периферической локализации первичной опухоли централизация опухолевого процесса установлена у 8 из 21 больных, что составляет 38,1% случаев.
В 95,2% случаев поверхность опухолевых узлов была крупно - или мелкобугристая. Структура опухолевых образований в 85,7% наблюдений была однородной. Неоднородность ее в 14,3% была обусловлена наличием в толще опухолевого узла полости распада
Следует отметить, что при МРЛ центральной локализации опухоли не обнаружена эндобронхиальная форма роста опухоли. В 51,7% случаев установлена перибронхиальная форма роста, в 48,3% - смешанная.
При перибронхиальной форме роста опухоли поражение бронхиального дерева проявлялось неравномерным или конусовидным сужением просвета бронха.
При смешанной форме роста опухоли в 71,4% случаев преобладал экзобронхиальный компонент. Экспансивно растущая опухоль, занимала всю долю и распространялась на прилежащие структуры средостения, что вызывало определенные трудности при проведении дифференциальной диагностики с неэпителиальными опухолями легких.
НЭО представляют собой небольшую часть всех злокачественных новообразований (на них приходится 2,2% от общего числа опухолей, зарегистрированных в 1973–2002 гг.), и их можно отнести к редким опухолям. В России трудности диагностики и лечения пациентов с НЭО связаны как с объективными причинами (недостаточно развитые лабораторно-диагностическая и инструментальная базы), так и с субъективными факторами (низкая осведомленность врачей о симптоматике этих заболеваний и принципах проведения диагностического поиска). Своевременное распознавание НЭО легких и средостения приобретает в настоящее время особо важное практическое значение в онкологии.
В основе современной классификации нейроэндокринных опухолей легких, лежит их разделение по степени дифференцировки. Выделяют две категории: 1) Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли. К которым относятся типичный и атипичный карциноиды; 2) Низкодифференцированные нейроэндокринные раки, которые в зависимости от морфологии опухолевых клеток делят на крупноклеточный нейроэндокринный рак и мелкоклеточный нейроэндокринный рак. Установление точного морфологического варианта нейроэндокринных опухолей тесно связано с внутренней биологической агрессивностью это имеет клиническую и прогностическую значимость.
Одной из важнейших задач современной медицины остаётся совершенствование ранней диагностики нейроэндокринных опухолей легких и средостения. Для уточненной диагностики нейроэндокринных опухолей в настоящее время применяются различные лучевые методы исследования, включающие рентгенографию, компьютерную томографию с внутривенным контрастированием и радионуклидное исследование.
С целью повышения эффективности диагностики нейроэндокринных опухолей легких и средостения при выполнении работы: создана база клинических, рентгенологических и компьютерно -томографических данных 238 больных с нейроэндокринными опухолями легких и средостения; проведен анализ рентгеносемиотических признаков нейроэндокринных опухолей легких и средостения; разработана компьютерная информационная модель Исследовано 238 больных с нейроэндокринными опухолями. В нее вошли: 149 (62,6%) пациентов с карциноидами легких, 19 (8,0%) с НЭО средостения, 20 (8,4%) с крупноклеточным раком легкого и 50 (21,0%) - с мелкоклеточным раком легкого. Среди них было 139 (58,4%) мужчин и 99 (41,6%) женщин. Возраст пациентов с заболеваниями легких варьировал от 15 до 77 лет. Карциноиды легких в 59,7% случаев развивались у женщин, в то время как НЭО средостения (в 78,9%), мелкоклеточный (в 92,0%) и крупноклеточный раки легкого (в 90,0%) поражали преимущественно мужчин.
Подгруппу из 149 карциноидов составляют: центральные карциноиды легкого - в 72,5% (108 из 149) и периферические карциноиды легкого - в 27,5% (41 из 149) наблюдений.
Согласно международной классификации ВОЗ (2004г) выделяют типичный и атипичный варианты строения карциноидов легких. По нашим материалам при анализе гистологической структуры на основании световой микроскопии типичный карциноид диагностирован в 36,5% (в 87 из 238) случаях, атипичный - в 34,0% (в 81 из 238), ККНЭРЛ - в 8,4% (в 20 из 238), а МРЛ - в 21,0% (в 50 из 238).
