Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 8
Глава 2 Материалы и методы 34
Глава 3 Методики лечения больных с метастазами рака почки в легких 47
3.1. Хирургическое лечение 47
3.1.1. Методики выполнения оперативных вмешательств 47
3.1.2. Непосредственные результаты хирургического лечения больных с метастазами рака почки в легких 55
3.1.3. Отдаленные результаты хирургического лечения больных с метастазами рака почки в легких 57
3.2. Иммунотерапия 64
3.3. Таргетная терапия 75
Глава 4 Сравнительная оценка эффективности методик лечения больных с метастазами рака почки в легких 85
Заключение 95
Выводы 103
Практические рекомендации 104
Список литературы
- Методики выполнения оперативных вмешательств
- Непосредственные результаты хирургического лечения больных с метастазами рака почки в легких
- Отдаленные результаты хирургического лечения больных с метастазами рака почки в легких
- Таргетная терапия
Введение к работе
Актуальность проблемы
Метастазирование опухолей является одной из важнейших проблем современной онкологии. Лёгкие, как известно, являются наиболее частой локализацией отдаленных метастазов у больных раком почки, при этом изолированное их поражение выявляют у 15 — 20% [Чиссов В.И. с соавт., 2009].
Рак почки по частоте встречаемости в России занимает первое место среди опухолей мочевыводящих путей, причём по темпу прироста заболеваемости опухоли почек уступают лишь раку предстательной железы и раку щитовидной железы. К моменту установления диагноза у 20% больных раком почки уже выявляются метастазы. Примерно в 50% случаев регистрируется прогрессирование заболевания после хирургического лечения локализованных и местно-распространённых форм почечно-клеточного рака [Чиссов В.И. с соавт., 2010].
Рак почки является малочувствительным к химиотерапии и лучевой терапии. До недавнего времени стандартом лечения диссеминированного рака почки являлась иммунотерапия. Однако, по данным мировой литературы частота полных и частичных регрессий не превышает 15 - 30% со средней продолжительностью ремиссии не более 6-8 мес. [Motzer RJ, Russo P., 2000].
При изолированных метастазах рака почки в лёгких оперативное вмешательство, по мнению некоторых исследователей, позволяет добиться 5-летней выживаемости у 32 - 48% больных. История хирургического лечения метастазов в легких насчитывает более ста лет, но до сих пор среди исследователей нет единого мнения в отношении лечебной тактики при метастазах в легких, особенно единичных и множественных. Несмотря на неугасающий интерес к проблеме использования хирургического метода в лечении больных с метастазами рака почки в легких, в большинстве исследований отсутствует научно-обоснованная стратегия лечения этого контингента больных [Hofmann HS с соавт, 2005; Murthy SC с соавт, 2005; Assouad J, 2007].
Большие надежды на улучшение результатов лечения больных диссеминированными формами почечно-клеточного рака связаны с внедрением в клиническую практику таргетных препаратов (сунитиниб, сорафиниб, бевацизумаб), оказывающих действие на молекулярно-генетические механизмы, лежащих в основе развития данного заболевания. Таргетная терапия ингибиторами ангиогенеза, оказывающими прямое и/или опосредованное влияние на различные звенья этой цепи является новым направлением в лечении метастатического почечно-клеточного рака [Motzer RJ, 2007; Mulders Р, 2008].
Таким образом, в настоящее время существует 3 варианта лечения больных с метастазами рака почки в лёгких:
-
иммунотерапия
-
терапия ингибиторами ангиогенеза
-
оперативное вмешательство
В доступной нам литературе мы не встретили работ, посвященных сравнительной оценке эффективности иммунотерапии, таргетной терапии и хирургического метода лечения больных с внутрилёгочными метастазами рака почки. В связи с этим поиск наиболее эффективных методик, а также разработка алгоритма при выборе тактики лечения больных с метастазами рака почки в лёгких (с учётом совокупности прогностических факторов) является актуальной проблемой современной клинической онкологии.
Цель исследования.
Целью настоящего исследования является улучшение непосредственных и отдалённых результатов лечения больных с метастазами рака почки в лёгких путём оптимизации использования хирургического и лекарственного методов.
Задачи исследования.
1) Изучить непосредственные и отдалённые результаты хирургического метода лечения больных с метастазами рака почки в лёгких.
-
Изучить объективный эффект и отделённые результаты лекарственного лечения (иммунотерапия, таргетная терапия) больных с изолированными внутрилёгочными метастазами рака почки.
-
Провести сравнительный анализ эффективности хирургического и лекарственного методов лечения у больных с метастазами рака почки в лёгких.
-
Провести комплексный анализ факторов прогноза, определяющих эффективность хирургического и лекарственного методов лечения.
-
Определить показания к выбору метода лечения больных с метастазами рака почки в лёгких.
Научная новизна исследования
Впервые на репрезентативных группах больных изучена сравнительная эффективность таргетной терапии ингибиторами ангиогенеза (сунитиниб, сорафениб, бевацизумаб), иммунотерапии и хирургического метода в лечении больных раком почки с изолированным метастатическим поражением лёгких.
На основе анализа отдалённых результатов разработаны критерии отбора больных для лекарственного и хирургического методов лечения, а также выделены факторы благоприятного и неблагоприятного прогноза.
На репрезентативном клиническом материале обоснован дифференцированный подход к использованию хирургического метода у больных с единичными и множественными метастазами рака почки в легких с учетом основных факторов прогноза.
Обоснована целесообразность оперативных вмешательств при одновременном выявлении первичной опухоли почки и метастазов в легких, а также доказана эффективность повторных операций при возникновении «рецидивных» метастазов в легких.
Практическая значимость
В результате проведенного исследования разработан алгоритм определения лечебной тактики у больных с метастазами рака почки в легких. Выработаны показания к хирургическому и лекарственному методам лечения.
Произведена оценка частоты и структуры послеоперационных осложнений, что позволяет прогнозировать последние и своевременно применять меры профилактики.
Реализация результатов исследования
Результаты настоящего исследования внедрены в практику 1-го хирургического (торакального) отделения и отделения онкоурологии МНИОИ им. П.А.Герцена. Практические рекомендации применяются в учебном процессе на кафедре онкологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова, а также при проведении выездных сертификационных циклов по онкологии.
Апробация работы
Апробация работы проведена 28 декабря 2010 года на клинической конференции МНИОИ им. П.А. Герцена. Материалы работы доложены и обсуждены на XII Московском международном конгрессе по эндоскопической хирургии 24 апреля 2008 г; Международном конгрессе по онкохирургии, Краснодар, 29 мая 2008 г; Международном конгрессе «Актуальные направления современной кардио-торакальной хирургии», Санкт-Петербург, 20 июня 2009г; научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа». VII съезд онкологов России, Москва, 29-30 октября 2009 г.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 2 статьи в центральной медицинской печати.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 124 страницах машинописного текста, содержит 32 таблицы, 20 рисунков. Список литературы включает 37 отечественных и 156 зарубежных публикаций.
Методики выполнения оперативных вмешательств
С 1994 г. появился целый ряд работ, посвященных хирургическому лечению метастазов рака почки в лёгких, включавших от 50 до 191 пациентов, и направленных на изучение основных прогностических факторов [41,95]. Большинство исследователей, основываясь на данных многофакторного анализа, считают наиболее значимым условием, влияющим на выживаемость пациентов, возможность полного удаления всех определяемых метастазов. Неполное удаление последних ведёт к неудовлетворительным отдалённым результатам: 3-летняя выживаемость на уровне 22% и медиана выживаемости 13,3 месяцев, что сопоставимо с 10-месячной медианой выживаемости больных диссеминированным раком почки, которым не проводили никакого лечения [80]. Atzpodien с соавт. свидетельствуют об общей 5-летней выживаемости, равной 16% и 20-месячной медиане выживаемости у 425 пациентов с диссеминированным раком почки, которым проводилась иммунотерапия в виде подкожного введения ИЛ-2 в сочетании с ИФН а2А [42,43]. Последнее наблюдение демонстрирует преимущество проведения консервативной терапии по сравнению с «нерадикальным» удалением метастазов. В связи с этим первоочередной задачей предоперационной диагностики является тщательное определение возможности полного удаления метастазов в лёгких и исключение поражения других органов, поскольку операция не приносит пользу больным с остаточными метастатическими очагами или диссеминированным процессом [95].
JP Kavolius и соавт., (1998), приводят результаты лечения 278 больных с метастазами рака почки. 141 больному выполнено полное удаление метастазов (5-летняя выживаемость составила 44,0%), 70 пациентов перенесли циторедуктивное оперативное вмешательство (5-летняя выживаемость - 14,0%), а 67 больным проводилась консервативная терапия; 5-летний рубеж в последней группе преодолели лишь 11,0%. Авторы выделили следующие прогностические факторы, влияющие на отдалённые результаты, оцениваемые также 5-летним периодом: безметастатический интервал более и менее 12 месяцев (55% и 9% соответственно); солитарный и множественный характер метастазов (54% и 29% соответственно), а также возраст моложе 60 лет (49% против 35%). Проведён анализ результатов хирургического лечения 94 пациентов с солитарным метастазом рака почки в зависимости от локализации. При удалении солитарного метастаза из лёгкого (п=50, 5-летняя выживаемость 54%) отдалённые результаты значительно превосходили таковые при поражении головного мозга (п=11, 5-летняя выживаемость 18%) [105]. J Pfannschidt и соавт. (2002), в клинике Гейдельберского университета (Германия), выполнили удаление метастазов рака почки у 191 больного. Авторы показали, что удаление всех метастазов, отсутствие поражения внутригрудных лимфатических узлов и величина интервала от момента окончания лечения первичной опухоли до выявления метастаза (DFI — disease free interval) являются наиболее значимыми прогностическими факторами. 5-летняя выживаемость после удаления солитарного метастаза составила 46,8%, а множественных - лишь 14,5%. При DFI 24 месяцев 5 лет пережили 47% больных, а при безрецидивном интервале менее 24 месяцев - 24,7%. Лучшие результаты хирургического лечения достигаются при отсутствии метастазов во внутригрудных лимфатических узлах - пять лет пережили 42,1%) больных, в то время как при N+ лишь 22,4%). Проведенный многофакторный анализ показал, что «радикальность» выполненной операции является единственным независимым фактором прогноза. После удаления всех выявленных метастазов 5-летняя выживаемость оказалась в 2 раза выше по сравнению с группой больных, которым выполнили «паллиативные» операции (41,5 и 22,1%) соответственно)[160]. Аналогичные результаты приводят в своей работе G. Friedel и соавт., (1999)[75,76].
S Pilts et al. (2002) проанализировали результаты хирургического лечения метастазов рака почки в лёгких у 105 больных, перенесших в общей сложности 150 первичных и повторных операций. У 49 больных (47%) удалён солитарный метастаз, у 26 — единичные, а у 30 - множественные метастазы. Один пациент, перенесший удаление наибольшего количества гистологически подтвержденных очагов из легких (20 справа, 12 слева), прожил после операции 11 лет и при последнем контрольном обследовании не имел признаков отдаленных метастазов. Медиана выживаемости после полного удаления метастазов составила 43 месяца (от 1 до 218 месяцев). Трех-, пяти- и десятилетняя выживаемость составила 54, 40 и 33% , соответственно. Однофакторный анализ показал, что резекция метастазов R0, размер узлов менее 4 см и отсутствие метастатического поражения внутригрудных лимфатических узлов являлись наиболее значимыми благоприятными прогностическими факторами (р 0,001). Указанные признаки также оказались независимыми прогностическими факторами при многофакторном анализе (р 0,05) [161].
По данным J. Assouad и соавт. (2007) в Европейском Госпитале Georges Pompidou были оперированы 76 пациентов с метастазами рака почки в лёгких. У 65 из них операция выполнялась с лечебной, а у 11 - с диагностической целью. Основной целью исследования являлось изучение факторов прогноза: возраст, пол, курение, объем форсированного выдоха, безметастатический интервал, адъювантная терапия, количество и размеры метастазов, поражение лимфатических узлов и патогистологическая стадия рака почки. Пациенты были разделены на подгруппы в зависимости от характера метастазов: солитарный метастаз (п=23), множественные односторонние метастазы (п=8), метастазы в легком и других органах (п=13), билатеральные легочные метастазы (п=21). Общая пятилетняя выживаемость составила 34,4%, а в случае полного удаления метастазов - 37,2% (п=54), и статистически достоверно зависела только от двух перечисленных выше прогностических факторов: состояния внутригрудных лимфатических узлов и размеров метастазов. Частота метастазирования в лимфатические узлы средостения при поражении лёгочной ткани составила 20% [41].
Непосредственные результаты хирургического лечения больных с метастазами рака почки в легких
Иммунотерапия ИФН а по поводу метастазов рака почки в легких проведена 41 (27%) больному. Средний возраст составил 54,4 года (28-77). При гистологическом исследовании первичной опухоли данной группы пациентов в большинстве случаев выявлен светлоклеточный рак - 28 наблюдений (68,3%). Веретеноклеточный вариант опухоли диагностирован у 1 (2,4%) больного. Среди 12 (29,3%) пациентов со смешанной морфологической структурой рака почки в 5 случаях опухоль имела строение светлоклеточного + веретеноклеточного, в 6 — светлоклеточного + папиллярного, а в 1 - светлоклеточного + веретеноклеточного + папиллярного.
При применении ИФН а в качестве терапии первой линии препарат назначали в дозе 3 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю подкожно или внутримышечно. Проводимое лечение ИФН а для всех больных являлось терапией первой линии и продолжалось до регистрации прогрессирования основного заболевания. При развитии прогрессии использовали так называемую вторую линию иммунотерапии путем увеличения дозы ИФН а с добавлением к нему цитостатика или путем смены препарата на ИЛ-2 в комбинации с химиотерапевтическим агентом.
Вторую линию иммунотерапии получили 15 больных. Использованы следующие режимы терапии: ИФН а 6-9 млн МЕ/м2 подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю + 5-фторурацил 500 мг/м2 (или капецитабин 2,5 г/м2) в течение 5 дней на второй и третьей ИФН а, интервал между курсами 1 неделя; ИЛ-2 18 ME подкожно в течение 1 недели ежедневно, в течение 2 недели - 3 раза, в течение третьей недели — 2 раза + 5-фторурацил 500 мг/м2 (или капецитабин 2,5 г/м2) в течение 5 дней на второй и третьей неделе ИЛ-2, интервал между курсами 1 неделя Средний срок наблюдения больных в группе иммунотерапии составил 18,8 мес. (от 7 до 49 мес).
Таргетная терапия проведена 21 (13,8%) больному с метастазами почечноклеточного рака в легких. Средний возраст составил 58 лет (37-80). Соотношение мужчин и женщин (12/9) также не имело существенных отличий от смежных групп исследования. У одной пациентки из получавших таргетную терапию был диагностирован первично-множественный синхронный рак почек одновременно с множественным двусторонним метастатическим поражением легких. Тем не менее, она не была исключена из исследования, поскольку вторая синхронная опухоль также локализовалась в почке, и больной было проведено хирургическое лечение по поводу первичных очагов (нефрэктомия + резекция контралатеральной почки). Гистологические формы первичной опухоли почки в группе лечения ингибиторами тирозинкиназы были представлены светлоклеточным вариантом — в 20 случаях и смешанным (светлоклеточным + веретеноклеточным) - в 1 случае.
Больных, получавших ИФН а до применения ингибиторов тирозинкиназы, включали в состав группы таргетной терапии и не включали в группу иммунотерапии.
Контрольное обследование больных проводилось каждые 3 месяца от начала лечения. В группе оперированных больных общая выживаемость определялась как период с даты удаления метастазов (первой операции на легком в случае, если имели место повторные) до даты смерти или даты последнего обследования для цензурированных пациентов. Безрецидивная выживаемость определялась как период с даты удаления метастазов до повления признаков прогрессирования.
Для оценки результатов лекарственной теарпии были использованы международные градации эффективности, рекомендованные ВОЗ: Полная ремиссия - исчезновение всех опухолевых поражений, выявляемое дважды, эффект длится не менее 4 недель. Частичная ремиссия — уменьшение всех или отдельных опухолевых поражений на 50% и более, выявляемое дважды, эффект длится не менее 4 недель при отсутствии прогрессирования других очагов или выявления новых. Стабилизация процесса - уменьшение всех или отдельных опухолевых очагов менее, чем на 50% или увеличение не более, чем на 25% при отсутствии выявления новых. Прогрессирование процесса - увеличение опухолевых поражений (одного или нескольких) большее или равное 25% или появление новых опухолевых очагов. При оценке полной регрессии заболевания ее длительность определяли от даты первой регистрации до прогрессирования заболевания. Продолжительность частичной регрессии определяли от первого дня лечения до признаков прогрессирования болезни.
С целью оценки и характеристики токсичности и нежелательных явлений, возникших в процессе лекарственного лечения, были использованы рекомендации ВОЗ. Различия данных оценивали по стандартной ошибке средней величины с использованием коэффициента Стьюдента (t). Статистически значимыми с достоверностью 95% считали различия при величине t =2 и р 0,05. Ошибку репрезентативности интервальных показателей выживаемости (mi) определяли по формуле Greenwood. Для анализа данных наблюдения во всех группах больных кривые выживаемости определялись по методу Каплан-Мейера. Достоверность различий показателей выживаемости оценивали при помощи непараметрического критерия %2 (log-rank test). Моно-и многофакторный регрессионный анализ (регрессионная модель Кокса пропорционального риска) проводили с использованием пакета прикладных программ для персонального компьютера Statistica 7.0.
Отдаленные результаты хирургического лечения больных с метастазами рака почки в легких
Субплевральное расположение метастаза/метастазов в паренхиме легкого является показанием к его атипичной резекции. При солитарном метастазе и отсутствии данных об увеличении внутригрудных лимфатических узлов может быть выполнена видеоторакоскопическая резекция легкого. Если данные компьютерной томографии или интраоперационной ревизии указывают на увеличение той или иной группы внутригрудных лимфатических узлов, то необходимо выполнить выборочную медиастинальную лимфаденэктомию. Выявление метастазов почечноклеточного рака в лимфатических узлах при плановом гистологическом исследовании может существенно повлиять на тактику дальнейшего противоопухолевого лечения.
Прецизионное удаление показано при локализации метастаза/метастазов глубоко в паренхиме легкого, когда атипичная аппаратная резекция технически невозможна или сопряжена с риском грубой деформации остающихся сегментов доли. Метастаз до 2 см в диаметре является оптимальным для прецизионного удаления. Классическую сегментэктомию при метастатической опухоли производят редко. Показанием к ее выполнению является метастаз, расположенный в корне сегмента, прорастающий сегментарный или субсегментарный бронх, когда прецизионное удаление технически невозможно.
Показанием к лобэктомии является метастаз, локализующийся в корне доли в сочетании с метастазами в бронхопульмональные лимфатические узлы или без них. При единичных и множественных метастазах рака почки, располагающихся глубоко в паренхиме доли, когда прецизионное их удаление сопряжено с высоким риском повреждения сегментарных сосудов также показано выполнение лобэктомии.
Показания к пневмонэктомии при метастазах почечноклеточного рака возникают крайне редко. Пневмонэктомию выполняют при прорастании стенки главного бронха метастазом или метастатически измененными бронхопульмональными, корневыми или средостенными лимфатическими узлами. Частные аспекты основных оперативных вмешательств
Операции при метастазах рака почки в легких выполняли из передне-бокового, бокового доступа или видеоторакоскопически. Для удаления двусторонних метастазов использовали стернотомию, билатеральную торакотомию или видеоассистированную методику.
При открытом оперативном вмешательстве торакотомию выполняли в пятом межреберье. При наличии сращений производили пневмолиз, стараясь избегать повреждения легкого. Разделение спаек производили тупым или острым путем с помощью ножниц и электрокоагуляции, при необходимости - экстраплеврально. Следует отметить, что при повторных оперативных вмешательствах пневмолиз нередко является самым травматичным и ответственным этапом, поскольку выполняют его в условиях выраженного рубцово-спаечного процесса и измененных топографо-анатомических взаимоотношений. Важно полностью освободить легкое из сращений, чтобы создать условия для полноценной ревизии. Выполняли тщательную пальпаторную ревизию легочной ткани с целью выявления дополнительных образований, не определяемых компьютерной томографией. Особое внимание уделяли состоянию париетальной плевры и внутригрудных лимфатических узлов. При их увеличении выполняли выборочную лимфаденэктомию.
Сублобарная (атипичная, прецизионная, сегментэктомия) резекция легкого. Атипичную (плоскостную, клиновидную, краевую) резекцию легкого выполняли при помощи аппарата УО - 40 или УО - 60. Обычно требовалось наложить аппарат 2-3 раза. Танталовый шов укрепляли узловыми или восьмиобразными швами на атравматических иглах.
Прецизионное удаление метастаза/метастазов рака почки выполняли по методике разработанной Перельманом М.И. (1983). Рассекали легочную ткань коагулятором по окружности образования, метастаз удаляли в пределах здоровой ткани, мелкие кровеносные сосуды и бронхи перевязывали. Образовавшийся дефект легочной ткани ушивали, обязательно захватывая дно раны (рис. 2).
Классическая сегментэктомия. Раздельно обрабатывали сосуды и бронхи удаляемого сегмента. Подлежащий удалению сегмент отделяли от остающейся легочной ткани тупым путем или с помощью сшивающих аппаратов. Образовавшийся дефект легочной ткани обязательно плевризировали. Лобэктомия. При большом размере метастаза, локализации его в корне доли и одновременном метастатическом поражении бронхопульмональных лимфатических узлов выполняли лобэктомию с раздельной обработкой элементов корня доли легкого. Культю долевого бронха ушивали отдельными узловыми швами. В соответствии с концепцией максимально щадящего органосохранного подхода к выбору объема оперативного вмешательства у 2 больных по поводу метастаза рака почки непосредственно в стенку долевого бронха были выполнены лобэктомии с бронхопластическим компонентом. Приводим наблюдение.
Из анамнеза: в 2004г. выполнена нефрэктомия справа по поводу рака почки, pT2N0M0, Ист. Далее регулярно проходил обследование согласно срокам динамического наблюдения. В январе 2010г. появился сухой кашель, в апреле -гипертермия до 40С. По данным рентгенографии органов грудной клетки выявлено опухолевидное образование в корне правого легкого. Самостоятельно обратился в МНИОИ им П.А. Герцена. При обследовании (КТ органов грудной клетки, рис.3): в верхней доле правого легкого определяется опухолевидное образование 3.0см в диаметре, сливающееся с бронхопульмональными лимфатическими узлами, вовлекающее сегментарный верхушечный бронх; верхушка легкого в ателектазе. В просвете верхнедолевого бронха визуализируется округлое образование, прилежащее к передней стенке, линейными размерами до 1.0см; (фибробронхоскопия): устье верхнедолевого бронха субтотально обтурировано экзофитной опухолью с некротическим налетом. Данных за местный рецидив и другие отдаленные метастазы не получено.
Таргетная терапия
Наиболее частым побочным эффектом, проявляющимся на фоне иммунотерапии как 1, так и 2 линии, являлась гипертермия. Максимальное повышение температуры тела отмечалось через 5-6 часов после введения цитокинов. У 24 больных (58,5±7,7%) регистрировали фебрильную лихорадку с максимальным повышением температуры тела до 39,4С. На этом фоне у 9 больных развился различной степени выраженности гриппоподобный синдром, основными проявлениями которого были артралгии, миалгии, озноб. Явления были купированы препаратами из группы нестероидных противовоспалительных средств (диклофенак, аспирин, парацетамол). Кроме того, явления общей слабости, соответствующие 1-2 степеням токсичности зарегистрированы у 15 больных, которые только в 2 случаях привели к временной утрате трудоспособности. Лекарственной коррекции не потребовалось.
Реакция в месте введения 1 Нейтропения 3 Тромбоцитопения 2 Диарея 1 Ладонно-подошвенныйсиндром 4 Гипотензия 2 У одного больного отмечалась местная аллергическая реакция в виде гиперемии и уплотнения в зоне подкожной инъекции ИЛ-2. На фоне антигистаминнои терапии и холодных компрессов сразу после введения, а также противовоспалительных мазей состояние значительно улучшилось. На фоне проводимого лечения комбинацией с использованием 5-фторурацила у одного больного (2,4±2,4%) отмечено развитие диареи 2 степени токсичности. Явления купированы применением эубиотиков и детоксикантов. В результате использования цитокинов и капецитабина у 4 больных возник ладонно-подошвенный синдром (2 степень токсичности), потребовавший использования противовоспалительных и заживляющих мазей.
Следует отметить, что ни в одном случае токсические проявления не привели к отмене препаратов, снижению дозировки или отсрочке лечения.
Таким образом, проведение иммунотерапии с изменением доз, режимов и методов введения, а также со сменой самого цитокинового препарата или его комбинации с различными цитостатиками у больных диссеминированным РП оправданно, так как может приводить к увеличению частоты объективного ответа и улучшению показателей выживаемости больных. Тем не менее, естественное стремление к повышению эффективности терапии и минимизации проявления побочных эффектов неизбежно приводит исследователей к разработке и изучению новых схем лекарственной терапии, в том числе, применимой для лечения метастазов почечноклеточного рака. Безусловно, в этом свете представляет интерес внедрение широкого спектра таргетных препаратов, в частности ингибиторов ангиогенеза, для лечения больных метастатическим РП. Результаты таргетной терапии, приводимые отечественными и зарубежными авторами, протворечивы и требуют дальнейшего изучения.
В настоящей главе представлены непосредственные и отдаленные результаты лечения больных с метастазами рака почки в легких с применением ингибиторов ангиогенеза. Схемы проведения таргетной терапии с использованием препаратов сунитиниб, сорафениб и бевацизумаб изложены в главе 2.
При лечении 21 больного с метастазами почечноклеточного рака в легких частичная регрессия зарегистрирована у 5 (23,8±9,5%), стабилизация - у 11 (52,4=Ы1,2%), прогрессирование - у 5 (23,8±9,5%) больных. Полная регрессия не была достигнута ни у одного больного. Таким образом, объективный ответ зарегистрирован у 23,8±9,5% больных. Общая эффективность терапии ингибиторами ангиогенеза составила 76,2±9,5%. Непосредственные результаты лечения представлены в таблице 27.
Медиана общей выживаемости составила 30,4 месяца. В группе частичной регрессии медиана общей выживаемости не была достигнута. Следует отметить, что один из 5 больных с частичной регрессией выбыл из исследования на 25 месяце терапии сорафенибом по причине, не связанной с прогрессированием опухолевого процесса (острое нарушение мозгового кровообращения). 3 больных из этой группы продолжают получать лечение ингибиторами ангиогенеза с длительностью терапии от 4 до 32 месяцев. В группе больных со стабилизацей опухолевых изменений медиана общей выживаемости составила 28 (6-33) месяцев.
Наблюдение 5. Больная 3., 46 лет Данные анамнеза: 11.04.2005 г. больной по поводу рака правой почки III стадии в одном из лечебных учреждений г. Москвы выполнено оперативное вмешательство в объеме нефрэктомии справа, паракавалъной лимфаденэктомии. Гистологическое исследование: коне. 1335/06: светлоклеточный почечноклеточный рак G2 с очагами G3, участками некроза и кровоизлияний, инвазией лоханки. В жировой клетчатке эмболов опухоли не обнаружено. При контрольном обследовании в декабре 2007г. выявлено прогрессирование заболевания в виде множественного метастатического поражения легких. Больная обратилась в МНИОИ им. П.А.Герцена.
При КТ органов грудной клетки до начала лечения определялись множественные очаговые образования (рис. 14а). Справа количеством до 21-22: два очага максимальными размерами в D9 -1.1 см и 1,4 см, D2 до 1,2 см. Слева количеством до 21; максимальным диаметром в S10 - 1.9см. Внутригрудные л/узлы не увеличены. Жидкости в плевральных полостях не выявлено. При КТ исследовании органов брюшной полости в лоэ/се правой почки и надпочечника без опухолевой патологии. Печень без очаговой патологии. Измеряемые очаги: 1 .Правое легкое D9 1,1 см 2. Правое легкое D9 1.4 см 3. Правое легкое D2 1.2 см 4. Левое легкое S10 1.9 см В январе 2008 г. начата таргетная терапия с использованием препарата Сунитиниб. При первом же контрольном обследовании после 2 курсов лечения (т.е. через 2 месяца) отмечена положительная динамика. При КТ исследовании органов грудной полости в сравнении с КТ от 17.01.2008 - полоэ/сителъная динамика (рис 146): в легочной ткани уменьшилось количество и размеры ранее выявляемых очагов. Справа количеством до 18: в D9 - два очага до 0,9 см, D2 до 0,8 см. Слева количеством до 14; максимальным диаметром в S10 -
![Хирургическое лечение больных с метастазами рака почки в кости [Электронный ресурс]](/i/i/4379/191292.png "Хирургическое лечение больных с метастазами рака почки в кости [Электронный ресурс] Денисов Константин Анатольевич")
![Комплексный подход к лечению больных диссеминированным раком почки [Электронный ресурс]](/i/i/4288/199133.png "Комплексный подход к лечению больных диссеминированным раком почки [Электронный ресурс] Шевчук Ирина Мусаевна")
