Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Кожная и увеальная меланома, лечение и профилактика (обзор литературы)
1.1 Меланома кожи (МК) стр.9
1.2 Увеальная меланома (УМ) стр.21
1.3 Возможности профилактики метастазов меланомы стр.27
Глава 2. Материалы и методы.
2.1 Общая характеристика больных/ клинического материала стр.34
2.2 Общая характеристика методов исследования пациентов стр.47
2.3 Используемые в работе материалы стр.47
2.4 Критерии отбора больных стр.51
2.5 Методика ксеновакцинации больных МК и УМ группы высокого риска метастазирования после хирургического этапа лечения стр.53
2.6 Методы обработки и анализа полученных результатов исследования и лечения (статистическая обработка данных/результатов) стр.55
Глава 3. Результаты применения метода ксеновакцинации у больных кожной и увеальной меланомой .
3.1 Оценка результатов профилактической вакцинации у больных кожной и увеальной меланомой стр.56
3.2 Оценка иммунологического статуса в процессе вакцинации стр.57
3.3 Оценка эффективности вакцинации у больных кожной и увеальной меланомой в отдаленные сроки после лечения стр.60
Глава 4. Токсические проявления возникшие на фоне ксеновакцинации у больных кожной и увеальной меланомой
4.1 Побочные эффекты связанные с применением ксеновакцинации и способы лечения реакций гиперчувствителыюсти стр.83
Заключение стр 90
Выводы стр. 97
Практические рекомендации стр. 98
Список литературы стр. 99
- Меланома кожи (МК)
- Общая характеристика больных/ клинического материала
- Оценка эффективности вакцинации у больных кожной и увеальной меланомой в отдаленные сроки после лечения
- Побочные эффекты связанные с применением ксеновакцинации и способы лечения реакций гиперчувствителыюсти
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Меланома кожи (МК) является одним из самых агрессивных онкологических заболеваний с неблагоприятным прогнозом (Вагнер Р.И. и соавт ,1996). Ежегодно на каждые 6000 новых регистрируемых случаев меланомы приходится более 2000 летальных исходов ( Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009).
У каждого третьего больного, впервые обратившегося к врачу, уже имеются клинические признаки метастатического поражения регионарных лимфатических узлов. Средняя продолжительность жизни после появления отдаленных метастазов колеблется от 6 до 9 месяцев при 5 летней выживаемости менее 5% (Lotze M.T. et al 1996).
Многочисленные исследования меланомной группы ВОЗ не выявили улучшения во времени до прогрессирования заболевания у больных, получавших адьювантную химиотерапию. Результаты исследований свидетельствуют о неэффективности как длительного лечения малыми дозами интерферона, так и короткого лечения высокими дозами этого препарата (Tilgrn W.1995; Brega Massone P. еt al 2000).
При планировании лечебной тактики у больных кожной меланомой важно учитывать, что «скрытая диссеминация» может иметь место при любой стадии заболевания. Следовательно радикальность вмешательства, особенно у больных с опухолями II – III стадии, весьма условна, причем не столько в хирургическом сколько в биологическом отношении из-за возможного наличия субклинических метастазов.
Увеальная меланома (УМ) – первичная злокачественная опухоль – по частоте занимает первое место среди внутриглазных новообразований (Kirkwood J.M. 1998). Заболеваемость увеальной меланомой, согласно ежегодной обращаемости в различных регионах России, колеблется от 6,23 до 12 человек на 1 млн. взрослого населения. Смертность от метастазирования после энуклеации достигает 50-76% в течение первых 5 лет.
До настоящего времени не существует общепринятой методики адьювантной терапии УМ и МК, характеризующихся высоким риском развития метастазов у хирургически излеченных больных. Увеличение частоты заболеваемости, а так же отсутствие эффективной профилактики химио-и иммунотерапии делает актуальным поиск новых подходов в адьювантом лечении. Принципиально новым решением этой проблемы, по мнению многих авторов, может стать вакцинация, основанная на ксеногенной трансплантации, т.е. пересадке опухолевых клеток животного человеку (Барышников А.Ю.2004; Моисеенко В.М. и соавт. 2004; Nestle F.O. et al 2003).
Все это определило необходимость поиска новых подходов в лечении этого заболевания и выполнения данного исследования.
Цель исследования:
Изучить эффективность ксеновакцинации как метода профилактики развития метастазов у больных кожной и увеальной меланомами после хирургического лечения в группах высокого риска развития рецидива заболевания.
Задачи исследования.
-
Разработать оптимальную методику ксеновакцинации как компонента комбинированного лечения после хирургического этапа и показания к её проведению.
-
Оценить эффективность ксеновакцинации в сочетании с хирургическим этапом лечения в профилактике метастазирования кожных и увеальных меланом в отдаленные сроки.
-
Изучить характер и особенности влияния ксеновакцинации на иммунный статус пациентов.
-
Исследовать профиль токсичности ксеновакцинации в сочетании с хирургическим этапом лечения и ее влияние на качество жизни больных.
Научная новизна.
Впервые доказана обоснованность ксеновакцинации после проведенного хирургического лечения для профилактики метастазирования увеальной меланомы. Показано, что ксеновакцинация увеличивает безрецидивный период и продолжительность жизни, а также улучшает качество жизни больных увеальной меланомой. Установлены статистически достоверные прямые корреляционные связи между повышением уровня иммунитета и эффективностью лечения. Изучен профиль токсичности ксеновакцинации, используемой с целью профилактики метастазов у больных кожной и увеальной меланомами.
Практическая значимость результатов исследования.
Разработана методика профилактической ксеновакцинации больных увеальной и кожной меланомой. Обоснована необходимость ксеновакцинации с целью повышения противоопухолевого иммунитета после хирургического лечения, что играет важную роль в профилактике метастазирования при увеальной меланоме у больных групп высокого риска развития метастазов.
Внедрение результатов исследования.
Предложенная методика внедрена в клиническую практику в городском офтальмоонкологическом центре ОКБ департамента здравоохранения Москвы, Российском научном центре Рентгенорадиологии Минздравсоцразвития России.
Меланома кожи (МК)
Злокачественные заболевания кожи составляют до 25 % от всех злокачественных опухолей, причем удельный вес меланомы примерно до 3%, со среднегодовым приростом 5% (США- 4%; Россия 3,9%) [34]. Меланома кожи (МК) является одним из самых агрессивных онкологических заболеваний с неблагоприятным прогнозом [28].
Ежегодно на каждые 6000 новых регистрируемых случаев меланомы приходится более 2000 летальных исходов. Все это определяет актуальность поиска новых подходов в лечении этого заболевания.
На сегодняшний день в онкологической практике применяются три основных метода в лечении меланом:
1 .Хирургический.
2.Лекарственная терапия (химиотерапия, иммунотерапия).
3.Лучевая терапия.
Меланома кожи в начальной стадии может быть излечена хирургическим методом. Однако у 45,6 % больных меланомой кожи I стадии к началу лечения уже имеют место клинически не определяемые транзитные и/или регионарные, и/или отдаленные метастазы. Радикальность хирургического лечения у больных II- III стадии условна ввиду высокого риска развития метастазов, манифестация которых происходит в среднем через 6-18 месяцев после операции путем гематогенного и/или лимфогенного метастазирования. С момента установления диагноза в течение двух-трех лет погибают 50-80% больных [77,80,81,96,100,104,153]. Возникновение метастазов максимально уменьшается после 7-летнего срока наблюдения [79].
Лимфогенный путь — главный при метастатическом прогрессировании меланомы кожи. Появление метастазов без поражения лимфатической системы - встречается достаточно редко (8 - 10%). У каждого третьего больного, впервые обратившегося к врачу, уже имеются клинические признаки метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.
При гематогенном метастазировании у 20,2% больных поражаются легкие, у 12,55% кожа, у 1,5% головной мозг [78,83,133]. Важным в плане понимания механизмов запуска «дремлющих» метастазов является открытие факторов роста, ставших предметом исследования последних десятилетий. В 1949 году В. Sylven предложил клиническую классификацию степени распространения меланомы кожи. Автор различал три стадии опухолевого-процесса в зависимости от наличия или отсутствия регионарных и отдаленных метастазов. Впоследствие предпринимались неоднократно попытки расширить и детализировать данную классификацию. В настоящее время эта модифицированная классификация широко используется клиницистами всего мира. При диагностике и выборе тактики лечения меланомы кожи используется более информативная в клинических и паталогоанатомических аспектах классификация TNM Международного противоракового союза. Клиническая классификация особенно важна для выбора и оценки методов лечения, а морфологическая — для определения прогноза, выбора дальнейшей тактики лечения и оценки отдаленных результатов.
Согласно данным большинства паталогоанатомов, важное значение для прогноза заболевания имеют такие морфологические признаки как митотическая активность и уровень инвазии в дерму [100,101,102], толщина опухоли [91], наличие изъязвления новообразования. Особенностью меланомы кожи является раннее местное распространение путем инфильтративного роста и непосредственного проникновения опухолевых клеток в межтканевые щели, кожные и подкожные лимфатические пути, а также продвижение эмболов (опухолевых клеточных комплексов) по лимфатическим и кровеносным сосудам [64,66,187].
Меланома кожи способна демонстрировать многообразное клиническое течение. Точность клинической диагностики первичных меланом кожи у врачей общего профиля составляют не более 37%. Чаще всего ошибки в постановке диагноза встречаются при поверхностно — распространяющихся опухолях [41,96].
Комплекс мероприятий направленный на верификацию диагноза «меланома кожи» включает: клинические, инструментальные, морфологические методы диагностики. Исследователями клиники НИИ онкологии им. проф. Петрова показано, что у 90,2% пациентов диагноз первичной меланомы можно поставить на основании только анамнестических сведений, а также визуальных и физикальных данных [5]. Цитологическая диагностика является одним из ведущих методов, т.к. позволяет морфологически подтвердить диагноз. Точность цитологического исследования первичных меланом кожи превышает на 4-7% аналогичные показатели объективного осмотра при клинической диагностике. Для диагностики меланомы кожи используются также: дерматоскопия или эпилюминесценция, термометрия и термография, радиоизотопное исследование, рентгенологическая диагностика, эхография, тотальная ножевая эксцизионная биопсия
К сожалению ни один из перечисленных методов (кроме тотальной эксцизионной биопсии) не позволяет с высокой степенью уверенности диагностировать меланому кожи до начала лечения. По мнению многих авторов эксцизионная биопсия должна являться последним, заключительным звеном в цепочке всех диагностических мероприятий и может быть использована только в том случае, если применение всех предыдущих мероприятий не позволит верифицировать диагноз [4,8,44,46,47,62].
Ни один из традиционных методов лечения меланомы кожи сам по себе не обеспечивает радикального лечения, т.е. полной элиминации злокачественных опухолевых клеток из организма. В основе исхода хирургического, лучевого, лекарственного методов лечения лежит характер реакции организма на эти воздействия, зависящие от его индивидуальных особенностей, состояния нервной, эндокринной системы и иммунной реактивности.
В настоящее время стандартом лечения первичной опухоли и метастазов в регионарные лимфатические узлы является хирургическое лечение, позволяющее на ранних стадиях процесса добиться- полного выздоровления [1,9,28,53,57,67,68,81,105,145]. Однако отсутствуют общепризнанные критерии необходимого объема удаляемых вместе с опухолью пограничных здоровых тканей. Дискутабельным остается вопрос о профилактической лимфаденэктомии у больных меланомой кожи. По результатам многолетних кооперированных исследований международной группы по диагностике и лечению меланомы, проводившихся в рамках ВОЗ, было показано, что регионарная лимфаденэктомия показана только при наличии метастазов в лимфатических узлах, т.е. при клинически определяемых метастазах или при увеличении регионарных лимфатических узлов с подозрением на метастатическое поражение; профилактическая же лимфаденэктомия не улучшает результатов лечения [97]. По мнению зарубежных и российских авторов (МНИОИ им. П.А.Герцена) в 14-75% случаев профилактическая лимфаденэктомия может оказаться лечебной [52, 58] . Такую операцию возможно выполнить у больных с высоким риском метастазирования, при сочетании ряда неблагоприятных прогностических факторов, толщине опухоли более 4мм по A.Breslow, IV-V уровня инвазии по Clark, изъязвлении поверхности опухоли и снижении иммунологических показателей [5, 42]. Однако за последнее десятилетие опубликовано немало работ, авторы которых утверждают, что профилактическое удаление регионарных лимфатических узлов вообще не влияет на исход заболевания [183]. Таким образом, вопрос о преимуществе профилактических лимфаденэктомий перед лечебными, а также определение того контингента больных, которые нуждались бы в удалении непораженных регионарных лимфатических узлов, продолжает оставаться дискутабельным.
Как дополняющее хирургическое лечение при лечении меланомы кожи в ряде клиник широко используется лучевое воздействие. Лучевую терапию первичного очага меланомы кожи проводили методом короткодистанционной рентгенотерапии, которая имеет преимущества перед другими видами лучевого лечения при поверхностных опухолях и заключается в возможности непосредственного массивного облучения опухоли при малом повреждении подлежащих тканей и отсутствии клинически уловимого общего действия. В настоящее время методика короткодистанционной рентгенотерапии при меланоме кожи изменилась за счет величины общей и разовой дозы, ритма облучения, объема облучаемых тканей. Ранее исследователи рекомендовали с целью воздействия на опухоль и опухолевые клетки, удаленные от очага, проводить облучение большим полем: отступая на 3-4см от края опухоли, подводя 2/3 общей дозы, ежедневно облучая разовой дозой 200-300 рад (2-3 Гр), общей дозой 10000-12000 рад (100-120 Гр). М.М. Нивинская (1970) [49] и др. рекомендовали увеличить разовую дозу до 300- 500 рад (3-5 Гр), оставляя общую дозу в пределах 10000- 12000 рад (100-120 Гр). Т.Г. Лариощенко и соавт. (1972) [43] большое значение придавали методике лучевой терапии. С целью увеличения объема облучаемых тканей они предложили метод многопольного облучения опухоли малыми полями в виде цветка шиповника, при этом достигается увеличение объема облучаемых тканей без увеличения глубинной дозы.
Общая характеристика больных/ клинического материала
В исследование включи 75 больных (40 больных кожной меланомой и 35 больных увеальной меланомой), прооперированных в период с 2004 по 2007г. и получивших в послеоперационном периоде ксеновакцинацию. Обследование и лечение больных увеальной меланомой проводилось в офтальмоонкологическомт центре Офтальмологической клинической больницы г. Москвы. Больные меланомой кожи обследовались и лечились в Федеральном государственном учреждении Российском научном центре Рентгенорадиологии Росмедтехнологии.
Работа была проведена в рамках протокола №1 Министерства Здравоохранения Российской Федерации Комитета по новой медицинской технике от 22 января 2004г. и выполнялась: в ФГУ Российском научном центре Рентгенорадиологии Минздравасоцразвития России, городском Офтальмоонкологическом центре ОКБ Департамента здравоохранения Москвы, Московском Научно-Исследовательском Институте Медицинской Экологии Департамента здравоохранения Москвы. Все больные были разделены на группы: Группа А1 - больные после энуклеации по поводу увеальной меланомы, стадии T2-4N0Mo (35 больных); В1 - больные после радикального хирургического лечения меланомы кожи,стадии T2-4N0M0 (40 больных). Сравнение проводилось с группамиисторического контроля, куда вошли больные увеальной меланомы, группа А2 - 53 пациента и больные меланомой кожи, группа В2 - 90 больных. Распределение больных по группам и локализации заболевания представлено в таблице 1
Наблюдение за пациентами проводилось в динамике: один раз в 3 месяца в течение первых 1,5 лет, затем один раз в полгода. В таблице 2 представлено распределение больных по полу. Среди включенных пациентов 30 мужчин и 45 женщин.
Средний возраст больных составил 55.7 лет (от 27 до 77 лет), кожная меланома 54.0 года (от 34 до 74 лет), увеальная меланома 58.6 (от 27 до 77 лет) лет из них в трудоспособном возрасте ( до 60 лет) было 51 человек. Срок наблюдения колебался от 12 до 61 месяцев. До 1,5 лет наблюдали 10 больных, более 1,5 лет- 65 человек, из них 2 (2,6%) пациента имеют срок наблюдения более 5 лет (61, 66 месяцев).
Распределение больных по возрасту представлено в таблице 3
Для злокачественной меланомы сосудистой оболочки глаза используется классификация по системе TNM (шестой пересмотр, 2002г.) предложенная Международным противораковым союзом. Классификация схематично описывает клиническое течение внутриглазной меланомы, наличие признаков регионарного и отдаленного метастазирования.
Оценка стадии процесса увеальной меланомы проводилась по классификации TNM , представленой в таблице 4.
В клинической практике имеет значение группировка по стадиям, которая основана на комбинации цифровых индексов трёх основных компонентов: Стадия I- T1N0M0. Стадия II - T2N0M0. Стадия III - T3N0M0. Стадия IV - любая Т, N1M0 или любая Т, любая N, Ml.
Пациенты включенные в исследование имели стадии заболевания: T2N0M0; T3N0M0; T4N0Mo , всем пациентам было проведено хирургическое лечение в объеме энуклиации
Характеристика больных увеальной меланомой в соответствии с принятой системой классификации больных по системе TNM отражена в таблице №5 из которой видно, что стадия T3N0M0 составила чуть больше половины всех больных с увеальной меланомой.
Всем больным увеальной меланомой было проведено лечение в объеме -энуклиации глазного яблока.
В наших наблюдениях исходная проминениция (h) опухоли колебалась от 3,86 мм до 13,95 мм (средняя 7,47 мм), максимальный диаметр основания от 10,57 мм до 19,61 мм (средняя 15,3 мм).
Гистологически опухоль имела строение: Веретеноклеточной тип А; Веретеноклеточной тип В; Эпителиоидной меланома; Смешанной меланома (табл. 5). Процентное и количественное соотношение гистологических вариантов опухоли предствлєно в таблице 6.
Оценка эффективности вакцинации у больных кожной и увеальной меланомой в отдаленные сроки после лечения
За весь период клинического наблюдения за больными прогрессирование заболевания зарегистрировано у 8 (22,9%) больных увеальной меланомы (выявлены гематогенные метастазы в печень, головной мозг) и 28 случаях кожной меланомы (выявлены метастазы в печень, легкие, головной мозг лимфатические узлы, почки\надпочечники, кожу).
Прогрессирование наступило спустя 14-18 месяцев после энуклеации и начала ксеновакцинации у 5(14.3%) больных и 3 (8.6%) больных спустя (48,49,52 месяца) при увеальной меланоме, и спустя 9- 43 месяцев после хирургического лечения кожной меланомы у 28 ( 70%) больных. Два Пациента с кожной меланомой были оперированы повторно, спустя 36 месяцев и 43 месяца после первой операции, по поводу метастазов в лимфатические узлы с последующим назначением химиотерапии, иммунотерапии.
Остальные 27 (77,1%) пациентов УМ и 12 (30%) пациентов МК по настоящее время находятся в процессе наблюдения (максимальный срок наблюдения 64 месяца, при медиане наблюдения 49,7 месяца) с мониторингом основных жизненных параметров. При этом больные сохраняют активность, работоспособность и ведут обычный образ жизни.
Общая выживаемость больных кожной меланомой после проведенного лечения ( ксеновакцинации)- 40 больных (группа В1) по Каплан_% с ошибкой
1 год -97,5% ±2,5%
2 года -77,2% ±6,7%
3 года - 30,3% ±8,7%
4 года - 9,5% ±6,0%
Общая выживаемость больных кожной меланомой не получавших лечения ( ксеновакцинации)- 90 больных ( группа В2) по Каплан_% с ошибкой
1 год -96,1% ±3,5%
2 года -79,4% ±7,6% Згода-31,2% ±6,7% 4 года- 10,1% ±8,2%
Медиана срока жизни до прогрессирования у больных кожной меалномой получавших ксеновакцинацию 40 больных (группа В1)- 29.4 месяца Общая выживаемость:
1 год 95,0% ± 3,4%
2 года 72,0% ±7,2%
3 года 14,4% ± 6,6 %
4 года 1.6% ±3,5%
Медиана срока жизни до прогрессирования у больных меланомой кожи не получавших ксеновакцинацию (контроль) - 90 больных (группа В2)- 28,1 месяца.
Общая выживаемость:
1 год 95,6% ±2,2%
2 года 64,5% ±5,1%
3 года 30,7% ±5,0%
4 года 1,9% ±4,8%
Прогностически важным оказался признак интенсивности повышения CD% после введения вакцины через 1 месяц, и зависимость от динамики уровня маркера. При интенсивном повышении маркера, лучше были отдаленные результаты лечения, интенсивность повышения маркера CD была связана со стадией и толщиной опухоли.
При изучении связи иммунного статуса с отдаленными результатами у больных МК групп В1 было отмечено, что при слабом иммунном ответе через 1 мес. (при статистическом анализе повышение уровня CD3+CD8+ через 1 месяц менее чем на 43% ) отдаленные результаты хуже - 19 больных 2-хлетняя безрецидивная выживаемость составила 57,0±11,5%. Ни один из этих пациентов не пережил 3 лет.
При показателях CD3+CD8+ через 1 месяц 43% и более у 21 больного МК группы В1 2-х летняя безрецидивная выживаемость составила 85,4±7,8%, 3-х летняя 37,1±12,8%.
На рисунке 24 графически представлена безрецидивная выживаемость у больных кожной меланомой группы В1 с прогностическим уровнем CD3+CD8+ выше или ниже 43% спустя месяц после ксеновакцинации.
Показатели безрецидивной выживаемости у больных меланомой кожи с ксеновакцинацией ( группа В1) в зависимости от степени выраженности иммунного ответа через 1 месяц были несколько выше, чем в группе больных меланомои кожи без ксеновакцинации ( группа В2- контроля) на 2 году на 21 %, на 3 году на 7%, а медиана безрецидивной выживаемости была больше на 6 месяцев ( различия не достоверны, р=0,1).
Было также выявлено, что при увеличение CD через 1 месяц на 18% -достигаются лучшие безрецидивные результаты при сравнении с группой контроля (р=0,37).
Побочные эффекты связанные с применением ксеновакцинации и способы лечения реакций гиперчувствителыюсти
Важным показателем кроме эффективности препарата или метода является его безопасность. В исследовании проводился мониторинг безопасности и токсичности проводимой терапии. Оценка побочных эффектов проводилась в соответствии со шкалой токсичности NCIC .
Использование препаратов биогенного происхождения очень часто сопровождается побочными явлениями различной степени выраженности, что нередко ограничивает возможности применения того или иного метода.
К побочным явлениям вакцинации относят лишь явления, возникающие в течение 4-5 суток после вакцинации. К наиболее часто встречающимся побочным эффектам относятся местные аллергические реакции, такие как покраснение и отек в месте инъекции, лихорадка и озноб, ощущение жара, кожная сыпь, увеличение некоторых групп лимфатических узлов, гипертермия до 39-40 С, общее недомогание.
В исследовании I фазы клинического исследования « Клиническое исследование переносимости метода ксеногенной вакцинации у больных метастатической меланомой» в МНИОИ им П.А.Герцена оценивали переносимость ксеногенной вакцинации у больных с меланомой IV стадии в соответствии с международными требованиями. Ни у одного из участвовавших в исследовании (20-ти больных) не было зарегистрировано каких-либо выраженных серьезных побочных явлений после проведенного лечения. В отдельных случаях у больных развивались местные аллергические реакции на введение ПКММ В-16: покраснение и локальный отек в месте введения, болезненность при пальпации близко расположенных лимфатических узлов, иногда - однократный подъем температуры. Эти явления стихали в течение нескольких дней после вакцинации, и, как правило, не требовали дополнительного лечения. Такие явления традиционно наблюдаются при вакцинации разных типов.
В нашей работе, после подкожного введения геля больным, ни в одном случае не наблюдалось каких-либо побочных эффектов. У всех больных были отмечены слабовыраженные аллергические реакции на введение препарата ПКММ В-16 в виде гиперемии и зуда кожи в области введения препарата с умеренной болезненностью мягких тканей, что расценено по шкале токсичности как кожная реакция 1-2 степени. В таблице № 17 представлена частота встречаемости побочных явлений в группах кожной меланомой и увеальной меланомой (р 0,05) после введения вакцины. Показано что лихорадка, максимально 1 ст., отмечалась при кожной меланоме в 30% (12) случаев, при увеальной меланоме 37,1%(13), миалгия и локальные кожные реакции в виде кожных высыпаний папулезного характера с зудом 1 ст. в обеих группах наблюдались с той же частотой. Осложнения не связаны со стадией заболевания, с локализацией, полом, возрастом.
У больных увеальной меланомой, и кожной меланомой в течение первых суток после введения вакцины имела место однократное кратка временное повышение температуры тела до 37,5- 38,0 С. Гипертермия возникала, как правило, через 6-12 часов после введения ПКММ В-16 и купировалось при необходимости приемом жаропонижающих препаратов (аспирин, парацетамол). Повышение температуры тела сопровождалось слабой или умеренной миалгией, что соответствует 1 -2 степени.
При исследовании гематологических показателей крови изменений не отмечено. Реакции со стороны лимфатических узлов (увеличение, припухлость или болезненность) так же не наблюдали. Описанлные выше реакции на вакцину не влияли не привычный образ жизни. Поскольку осложнения на ксеновакцинацию были у 2/3 больных, проанализировали все случаи осложнений:
-осложнения не связаны со стадией заболевания, р=0,6 -осложнения не связаны с локализацией р=0,5 -не связана с полом р=0,3
-не связаны с гистологическим вариантом опухоли р=0,28 -не связаны с толщиной опухоли р=0,66 -не связаны с возрастом р= 0,09
-не связаны с наличием отдаленных метастазов р=0,6 -осложнения не связаны со сроками введения геля и со сроками вакцинации после геля
Таким образом, нами не выявлены клинические факторы, связанные с развитием осложнений. Осложнения вакцинации р=0,7, то есть они слабые и главное - не влияют на выживаемость больных.
Чаще всего побочные эффекты проходят сами за несколько дней, но иногда для их лечения нужно назначать дополнительные препараты. Действительная вероятность развития того или иного осложнения у разных больных варьирует, поэтому, нельзя полностью исключить возможность развития индивидуальной аллергической реакции на данный тип лечения. Пациентам, у которых после введения ПААГ или ПКММ В-16 разовьются аллергические реакции III- IV степени после изучения других возможных причин (например инфекция) показано проведение терапии направленной для купирования развившихся осложнений: - прием жаропонижающих средств, для нормализации t -прием антигистаминных средств, для уменьшения кожных аллергических реакций
Использование кортикостероидов должно оставаться в качестве резервного лечения тяжелых аллергических реакций, не поддающихся лечению, антигистаминными препаратами. Острые реакции гиперчувствительности необходимо лечить в соответствии со схемой, принятой в данном медицинском учреждении.
В случае появления симптомов поздней реакции гиперчувствительности (например, через 1 неделю после начала лечения) возможно назначение симптоматического лечения (пероральные антигистаминные препараты).
