Введение к работе
Ак.ТУАПЬНОСТ Ь Острый нелимфобластный (миелоидныи) лейкоз в детском возрасте встречается значительно реже (15-17% случаев от всех лейкозов), чем у взрослых (85%) (Н.С.Кисляк и соавторы, ;Э78: ЛАМахонова и соавторы, 1983г.: Van Vering T.R.: 1986г. Л ASanlerD R.. 1987г.). Несмотря на интенсификацию химиотерапии, которая наметилась в последние годы, результаты лечения при ОНЛЛ остаются неудовлетворительными.
Острый нелимфобластный лейкоз (ОНЛЛ) - неоднородное заболевание, что, прежде всего, обусловлено морфологическими особенностями опухолевых клеток (Н.С.Кисляк, 1983г.; Р.ВЛенская, 1984г.; Владимирская 1985г.; АХПрогасова. 1990г.). По FAB классификации (Bernet, 1976г.) выделяется 8 вариантов заболевания, имеющиэ различия в клинико-лабораторных характеристиках и ответа на лечение. Так, .если при М2 морфологическом варианте (миелобластном с созреванием) полная ремиссия достигается почти во всех случаях, то при №5 (монобластном) получить ремиссию значительно труднее (Creutzig U. et а!, 1987г.; Buckley J.D. et аі, 1989г.; Bear M.R. et al, 1989r.; Sperling et al, 1993r.). Для определения тактики терапии больных ведется широкий круг исследований по формированию прогностических групп. В литературе по этому вопросу имеются противоречивые данные, которые больше касаются взрослых больных, и остается много нерешенных проблем. Это в значительной степени связано с тем. что при интенсивности лечения отдельные клинико-лабораторные показатели оказывают различное влияние на прогноз заболевания . Так, U.Creutzig, J.Ritter и соавторы (1993г.) указывают на значение для прогноза заболевания первичного лейкоцитоза при миелобпазтном варианте и количество эозинофилов при миеломонобластном варианте, а у больных с промиелоцитарным и моноблзстным вариантами ОНЛЛ ни один из клинико-лабораторных показателей не оказывал влияния на выживаемость, что подчеркивает прогностическое значение лишь морфологических вариантов.
Существенный вклад в повышение результатов терапии ОНЛЛ был внесен в конце шестидесятых годов, когда для лечения стал применяться цитозар и антрациклиновые антибиотики (рубомицин, даунорубицин \л др.), поныне остающиеся основными препаратами в
лечении этой группы лейкозов. Программа цитозар + рубомицин ("7+3") дала возможность улучшить результаты лечения по сравнению с непрограммной терапией (Л.Н.Рыбина,1990; Amadory S, et al, 1990; Crier HE, 1990; Lampkin ВС, 1990; Steuber CP.1990). Несмотря на достигнутые успехи, проблема лечения ОНЛЛ у детей не была решена у большой группы больных, особенно при М4.и М5 вариантах, и результаты лечения остались неудовлетворительными.
В настоящее время существует несколько направлений в лечении ОНЛЛ у детей: введение в уже известные схемы химиотерапии дополнительных цитостатических средств; использование новых цитостатических препаратов в качестве альтернативы лечения; увеличение доз препаратов; модификация стандартных доз химиотерапии на основании изучения кинетических параметров бластных клеток, а также эффектов взаимодействия различных цитостатиков и др.
Последним достижением химиотерапии ОНЛЛ у детей явились программы, разработанные в Германии (BFM-83 и BFM-87), которые включают в себя повышенные и высокие дозы цитозара в постремиссионой терапии и, что особенно важно, повышенные дозы даунорубицина во время индукции ремиссии, а также химиолучевую профилактику нейролейкоза. Бее это существенно повысило выживаемость детей с ОНЛЛ. Так, пятилетняя бессобытийная выживаемость (БСВ) больных, получивших лечение по программе BFM-83 и BFM-87, составила 47% и 41% соотватстенно. Более низкая выживаемость в исследовании BFM-87 связана с исключением у части больных химиолучевой профилактики нейролейкоза (U.CreutzIg, J.Ritter и соавторы, 1993).
Сообщение немецких авторов об эффективности программ BFM ориентировало ученых разных стран к применению данной терапии больным для достижения более высоких результатов лечения ОНЛЛ у дотей.
ЦЕЛЬ работы.
Оценить эффективность интенсивной программы BFM-87 (в модификации) у детей с острым нелимфобластным лейкозом: Выявить наиболее информативные клинико-гематологичзские и иммунцитологические факторы, влияющие на прогноз заболевания.
6 Для достижения выбранной цели был поставлен ряд задач:.
-
Изучить отдаленные результаты лечения детей с ОНЛЛ по интенсивной программе BFM-87 {в модификации) в сравнении с программой цитозар + рубомицик (Г7+3").
-
Дать сравнительную оценку эффективности индуктивной терапии при модифицирозанной программе BFM-87 и "7+3".
З.Провести сравнение побочных реакций и осложнений в индукцию и консолидацию ремиссии при двух программах лечения (модифицированной BFM-87 и "7+3").
4. Оценить бессобыгийиую выживаемость детей с ОНЛЛ в зависимости от клинико-лабораторных данных при двух программах лечения (на основании однофакторного анализа).
5 Определить влияние модифицированной программы BFM-87 на изменение результатов лечения детей с .ОНЛЛ, имеющих различные клинико-гематологические и цитологические данные.
. 6. Дать оценку иммунологической характеристики бластных клеток для прогноза ОНЛЛ у детей при различных програмбіах лечения.
7. Провести многофакторный корреляционный анализ первичных кпинико-лабораторных показателей и выживаемости детей с ОНЛЛ для выявления совокупности факторов, влияющих на краткосрочный и долгосрочный прогноз ОНЛЛ.
Впервые в России обобщен опыт применения интенсивной программы BFM-87 (5 модификации) для лечения ОНЛЛ у детей.
Проведена оценка результатов лечения детей по программе BFM-87 (в модификации) по количеству полных ремиссий после индуктивной химиотерапии и 3-петней бессобытийной выживаемости больных.
8 группе больных, получавших лечение по программе BFM-87 (в модификации), наибольшей информативностью обладал морфологический вариант по FAB-кпассификации.
При корреляционном однофакторнсм анализе клинико-лабораторных данных и БСВ выделена группа де гей с ОНЛЛ (возраст <2 лет. увеличение печени более, чем на Зсм из-под ребеного края, М5 морфологический вариант, экспрессия HLA-DR и В-клеточных
б
антигенов на поаєрхности бластных клеток), результат лечениі которых при терапий по модифицированной программе ВЯМ-ЗІ остается неудовлетворительным, в связи с чем им требуете! дальнейи іее совершенствование химиотерапии.
Наряду с клинико-гематологическими показателями определен, прогностическая ценность изучения экспрессии дифференцировочны: антигенов на поверхности опухолевых клеток детей с ОНЛЛ і условиях применения различных по интенсивности программ лечения.
На основании многофакторного анализа клинико-лабораторны: данных определены критерии благоприятного (БСВ > 18 мес.) і неблагоприятного (БСВ < 18 мес.) прогноза ОНЛЛ у детей, получивши: лечение по программе BFM-87 (в модификации).
С помошью программы BFM-87 (в модификации) удалосі существенно увеличить частоту и длительность полных ремиссий ] детей с ОНЛЛ.
Эффективность индуктивной химиотерапии четко коррелировал! со степенью миелодепрессии у детей с ОНЛЛ. В условиях гипо- I аплазии костного мозга больные нуждались в адекватної заместительной терапии препаратами крови (тромбоконцентрат эритроцитарная масса и др.).
В результате применения научно-обоснованкої
сопроводительной терапии было значительно снижено числе побочных явлений и осложнений при применении программы BFM-81 (в модификации). Определены особенности тактига сопроводительного лечения при остром промиелоцитарном (МЗ) і монобластном (М5) лейкозе.
Доказана необходимость исследования иммунологической а>енстипа бластных клеток, как дополнительной информации длі проноза ОНЛЛ у детей.
Даны рекомендации по выявлению факторов индивидуальное прогноза у детей с ОНЛЛ. Больные с неблагоприятным прогнозо* требуют дальнейшего совершенствования химиотерапии и внедренш новых-подходов к лечению (трансплантация костного мозга применение дифференцировочных агентов, модулятора биологичс ких реакций и др.).
ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.
АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ Апробация диссертации проведена 6 февраля 1996г. на ювместной научной конференции отделов химиотерапии ємоблатозов у детей, детской онкологии, лаборатории гемоцитологии детского возраста НИИ ДО ОНЦ РАМН, отделения химиотерапии емобластозов, лаборатории радиоиммунологии ОНЦ РАМН. ЭсноБНые положения диссертации должены на Ученом Совете НИИ lO ОНЦ РАМН (октябрь 1954г., Москва); Симпозиуме с международным участием "Злокачественные опухоли головы и шеи у іетей" (ноябрь 1993г., Москва); Российской конференции по детской ематологии "От науки к практике" (октябрь 1995г., Санкт-Петербург); 3абочем совещании детских оккологов (ноябрь 1995г., Москва); Третьем Российском национальном конгресове "Человек и лекарство" [апрель 1996г., Москва).
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Похожие диссертации на Критерии прогноза и лечение острого нелимфобластного лейкоза у детей
