Введение к работе
Актуальность проблемы
Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женского населения во всем мире (Белоусов Д.Ю. и соавт., 2007; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008; Parkin D.M., 2002). По данным International Agency For Research On Cancer в мире ежегодно регистрируют более 1 млн. женщин с впервые выявленным РМЖ (Stewart В. и соавт., 2003). В Европе ежегодно регистрируется около 250 тыс. новых случаев РМЖ, от которых умирают около 60 тыс. больных (Imai Н. и соавт., 2007). В Российской Федерации ежегодно под наблюдением находится свыше 400 тысяч женщин с РМЖ, их число неуклонно увеличивается (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008), пик заболеваемости приходится на наиболее социально активный возраст (40-60 лет) (Чиссов В.А. и соавт., 2008).
Смертность женщин от РМЖ находится на первом месте в структуре женской смертности от онкологических заболеваний - 17,1% и неуклонно растет. Если в 2001 году она составляла 16,9, то в 2006 году - 17,2 на 100 000 населения (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008). Из числа больных с впервые выявленным РМЖ около 12% женщин умирает в течение 1 года с момента установления диагноза (Аксель Е.М., 2006).
Противоопухолевая лекарственная терапия достоверно увеличивает безрецидивную и в ряде случаев общую выживаемость больных РМЖ (Семи-глазов В.Ф., Семиглазов В.В., 2008; Rutgers Е., 2005). Разработка и внедрение эффективной химиотерапии РМЖ позволили заметно увеличить выживаемость больных; однако в целом она не превышает 60% (Иванов В.Г. и соавт., 2007). Совершенствование химиотерапии идет как по пути повышения воздействия на опухолевые клетки, так и снижения повреждающего действия цитостатических препаратов (Птушкин В.В., 2004).
Длительное лечение, большое число осложнений и, как следствие, ухудшение качества жизни у таких пациентов с потерей трудоспособности и
возможностью летального исхода ставят проблему профилактики и лечения токсических реакций у больных, получающих химиотерапию, в ряд социально значимых проблем (Ribas Q.C. и соавт., 2007; Richardson L.C. и соавт., 2007). Наиболее чувствительны к токсическому действию химиопрепаратов быстро делящиеся ткани организма, к числу которых относится костный мозг, эпителий кишечника, а также печень, миокард и поджелудочная железа (ПЖ) (Stewart В. и соавт., 2003; Ribas Q.C. и соавт., 2007). Несвоевременная коррекция осложнений полихимиотерапии может потребовать прекращения специального лечения, изменения схемы заведомо эффективной терапии, что значительно ухудшает эффект химиотерапии, а следовательно, и прогноз заболевания. Наблюдается снижение качества жизни больных, возникает необходимость в дополнительном обследовании и лечении (Stokes М.Е. и соавт., 2008). На конец 2007 года в России 255090 больных РМЖ находились на учете 5 и более лет (Чиссов В.А. и соавт., 2008). Поздние токсические реакции ухудшают качество жизни таких больных.
Вопрос о комплексной оценке токсичности современной цитостатиче-ской терапии на желудочно-кишечный тракт, печень, ПЖ и миокард остается открытым. Приходится констатировать отсутствие объективных статистических данных по этому вопросу, полученных с позиций доказательной медицины. В то же время профилактическое применение средств поддерживающей лекарственной терапии значительно улучшает качество жизни больных и, таким образом, переносимость химиотерапии и эффект лечения. Комплекс перечисленных выше проблем и определил выбор темы данной научной работы.
Цель исследования
Определение частоты и характера острых и отсроченных токсических реакций со стороны органов пищеварения, сердечно-сосудистой и кроветворной системы у больных раком молочной железы при проведении не-
оадъювантной и адъювантнои полихимиотерапии в рамках ретроспективного исследования.
Задачи исследования
Определить общую частоту и спектр наиболее часто регистрируемых острых токсических реакций в процессе химиотерапии таксанами и доксору-бицином у больных, получивших полный курс адъювантного и неоадъю-вантного лечения РМЖ в соответствии со стандартным протоколом ведения.
Определить динамику развития токсических реакций в процессе не-оадъювантного и адъювантного лечения РМЖ.
Сравнить частоту регистрации и тяжесть острых токсических реакций в ходе стандартного протокола, приближенного к реальной практике, с таковой при незапланированных (дополнительных) визитах к врачу в процессе химиотерапевтического лечения.
Определить наличие взаимосвязей между различными видами острых токсических реакций и оценить возможность прогнозирования поражения других органов-мишеней при наличии одного манифестирующего вида токсичности.
Определить наличие взаимосвязи между острой и отсроченной токсичностью полихимиотерапии.
Изучить влияние исходной патологии желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, печени, сердечно-сосудистой системы, избыточной массы тела, возраста на риск развития острых и отсроченных токсических реакций полихимиотерапии.
Разработать методику скрининга панкреатоксичности и с ее помощью оценить частоту острой и отсроченной панкреатоксичности, определить факторы риска ее развития.
Определить, является ли острый лекарственный панкреатит, возникший в процессе полихимиотерапии, фактором риска развития хронического панкреатита в сроки до 5 лет наблюдения.
9. Выявить клинико-инструментальные маркеры острой и хронической
кардиотоксичности, оценить их динамику.
Проследить в первичной медицинской документации отражение проявлений токсичности, оценить действия врачей в плане назначения дополнительных обследований, лечебных и профилактических мероприятий.
На основании полученных данных разработать программу скрининга больных до начала проведения химиотерапии, в процессе ее проведения, а также в течение 5-ти лет после ее завершения.
Научная новизна
В результате ретроспективного анализа выявлен спектр острых токсических реакций у больных РМЖ, прошедших полный курс неоадъювантного и адъювантпого лечения таксанами и доксорубицином. Определена частота различных проявлений острой гематологической, гастроинтестинальной токсичности, гепато- и панкреатоксичности, кардиотоксичности. Впервые показано, что истинная частота острой токсичности, оцененная по внеплановым визитам, значительно выше, чем определенная при стандартном ведении больных. Отмечено, что, несмотря на явные клинико-лабораторные и инструментальные признаки токсических реакций, в первичной медицинской документации часто отсутствуют указания о регистрации данных нежелательных побочных эффектов, а при их регистрации корригирующие мероприятия назначаются не всегда. Выявлена взаимосвязь рисков развития и тяжести различных видов острой токсичности, что позволяет прогнозировать вероятность развития токсического поражения органов-мишеней даже при наличии одного манифестирующего вида токсичности. Подтверждена роль описанных ранее факторов риска токсических побочных реакций, а также выявлены новые факторы риска, не описанные ранее. Впервые апробирована новая методика оценки панкреатоксичности в дополнение к известным международным стандартам.
В ходе динамического наблюдения больных в течение длительного периода времени после завершения полихимиотерапии РМЖ (в сроки до 5-ти лет) ретроспективно выявлены проявления поздней токсичности. Доказано, что после завершения полного курса неоадъювантного и адъювантного лечения РМЖ таксанами и доксорубицином в сроки до 5 лет отмечаются признаки токсического поражения сердечно-сосудистой системы, печени и поджелудочной железы. Впервые выявлено, что частота регистрации и тяжесть проявлений кардиотоксичности имеют тенденцию к редукции в первые 2 года с последующим прогрессирующим нарастанием к 5 году наблюдения. Отмечено, что признаки отсроченной панкреатоксичности регистрируются уже через 3 месяца после завершения полихимиотерапии, а частота их регистрации испытывает достоверную тенденцию к росту к 5 году наблюдения. Доказано, что признаки отсроченной гепатотоксичности имеют обратимый характер и в большинстве случаев редуцируются к 1 году наблюдения.
Впервые разработан алгоритм скрининговой диагностики фоновой патологии органов пищеварения, кроветворения и кровообращения, а также алгоритм своевременной диагностики проявлений токсичности, лежащие в основе схемы профилактики и лечения токсических реакций у онкологических больных, получающих химиотерапию.
Практическая значимость
Недоучет исходного состояния больных и наличия широкого спектра различных заболеваний внутренних органов до начала химиотерапии, отсутствие четко разработанных методик контроля состояния органов пищеварения и сердечно-сосудистой системы больных в ходе химиотерапевтического лечения и в динамике после его завершения, могут приводить к поздней диагностике вероятных осложнений цитостатической терапии. Прогнозирование риска, своевременная оценка и профилактика ранней токсичности цито-статиков позволяют минимизировать риск токсических реакций и, тем самым, значительно улучшить качество жизни онкологических больных. Опре-
деление риска развития токсических реакций, их тяжести и специфики может модифицировать тактику амбулаторного наблюдения больных, влиять на частоту рекомендуемых визитов больных на контрольное обследование. Реализация подобного подхода, с учетом предложенного алгоритма ведения больных, должна минимизировать риск развития осложнений, улучшать прогноз заболевания, иметь существенный фармакоэкономический эффект.
Личный вклад автора
Научные результаты, обобщенные в диссертационной работе Королевой И.А. получены ей самостоятельно в 4 клиниках Москвы и Самары: Онкологическом центре ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД», Городской клинической больнице им. Н.А.Остроумова ДЗ г. Москвы, Онкологическом диспансере №1 ДЗ г. Москвы и Самарском областном клиническом онкологическом диспансере.
Диссертантом выполнено лично:
определение цели, разработка задач работы и плана их выполнения;
составление протоколов клинического и инструментального обследования пациентов;
проведение анализа более 4200 архивных историй болезни и 2900 амбулаторных карт больных, пролеченных / проконсультированных в соответствии с медико-экономическими стандартами ведения больных РМЖ;
ретроспективная оценка правомочности (убедительности) установления диагноза РМЖ (соответствие критериям включения);
анализ частоты и тяжести ранних и поздних нежелательных побочных эффектов у 1643 пациенток за время адъювантного и неоадъювантного лечения и в течение 5 лет последующего наблюдения;
выявление новых факторов риска и маркеров токсичности химиотерапии РМЖ;
проведение корреляционного анализа между факторами риска и частотой появления и тяжестью токсичности химиотерапевтического лечения РМЖ;
статистическая обработка материала исследования;
обобщение материала, формирование выводов и рекомендаций;
разработаны алгоритмы прогнозирования и скрининга токсичности полихимиотерапии.
Основные положения, выносимые на защиту
Общая частота острых токсических реакций в процессе химиотерапии таксанами и доксорубицином у больных, получивших полный курс адъ-ювантного и неоадъювантного лечения РМЖ в соответствии со стандартным протоколом ведения, достаточно высока; наиболее часто развивается гемато -, кардио - и гастроинтестинальная токсичность, реже гепато - и панкреаток-сичность.
Для поражения всех органов-мишеней имеется общая тенденция к увеличению частоты острой токсичности от курса к курсу полихимиотерапии.
Частота регистрации всех видов острой токсичности в ходе стандартного протокола, приближенного к реальной практике, ниже, чем во время внеплановых визитов больных, когда могут регистрироваться более тяжелые токсические реакции.
Имеется достоверная взаимосвязь между различными видами острой токсичности, позволяющая прогнозировать поражение различных органов-мишеней при наличии хотя бы одного манифестирующего вида токсичности.
Острая токсичность полихимиотерапии, особенно тяжелая или со-четанная, является фактором риска развития отсроченных панкреа - и кар-диотоксических реакций.
Фактором риска острых и отсроченных токсических реакций является исходная патология органов пищеварения, сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет, возраст и масса тела больных.
Острая панкреатоксичность нередко протекает без болевого абдоминального синдрома; факторами риска ее развития являются наличие исходного хронического панкреатита, острой гемато - и гепатотоксичности.
Отмечается высокая частота развития хронического панкреатита после завершения полихимиотерапии с наличием клинических проявлений заболевания разной выраженности; только половина случаев из них может быть обусловлена перенесенным острым панкреатитом в процессе химиотерапии.
Маркерами острой кардиотоксичности являются кардиалгия, изменения конечной части желудочкового комплекса, синусовая тахикардия, экс-трасистолия, нарушения проводимости, повышение артериального давления, снижение фракция выброса левого желудочка (ФВ), увеличение КДОИ и сердечный индекс (СИ), развитие диастолической дисфункции, повышение давления в легочной артерии.
Наиболее ранним эхокардиографическим маркером поздней кардиотоксичности является снижение коэффициента Ve/Va.
Частота ранней и поздней токсичности полихимиотерапии является более высокой, чем отмечено в первичной медицинской документации.
Внедрение в практику
Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в клинической работе Онкологического центра ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД», ГУЗ Самарского областного клинического онкологического диспансера, МУЗ Клинической больницы №5 г.Тольятти, ГУЗ Удмуртского республиканского клинического онкологического диспансера, ГУЗ Вологодского областного онкологического диспансера, ГУЗ Областного онкологического диспансера г. Ульяновска.
Апробация диссертации
Апробация диссертации проведена 15 апреля 2009 года на совместном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, онкологии и лучевой терапии, факультетской хирургии №1 ГОУ ВПО МГМСУ, кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова.
Основные положения и материалы диссертации докладывались на: The European Cancer Conference (Vienna, 1999); 10th и 20th International Congresses on Anti-cancer Treatment (Paris, 2000; 2009); 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (San Francisco, 2001); European Pancreatic Club (EPC) Meeting (Julay 1 - 4, 2009, Szeged, Hungary); VIII и IX российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2001; 2002); конференциях «Дни Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина в Самарской области (Самара, 2005-2008), XXII и ХХШ Российский конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2007; 2008), Российской научно-практической конференции с международным участием «Современные методы лечения онкологических больных: достижения и неудачи (Барнаул, 2006); III Российской научно-практической онкологической конференции «Модниковские чтения» (Ульяновск, 2006); ХХШ и XXIV Российских Гастроэнтерологических Неделях (Москва, 2007; 2008), Восьмой Восточносибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием и Красноярской краевой гастроэнтерологической конференции (Красноярск, 2008); на конференции «Профилактика и лечение заболеваний сердечно-сосудистой системы у онкологических больных» (Самара, 2008); 10-м Юбилейном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2008» (Санкт-Петербург, 2008).
Публикации
Материалы диссертации отражены в 35 научных работах, из них 9 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материала и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 328 листах машинописного текста, иллюстрирована 61 таблицами, 18 рисунками. Список литературы содержит 345 источников, из них 85 отечественных и 260 иностранных авторов.
![Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс]](/i/i/4267/198093.png "Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс] Мельникова Ольга Анатольевна")