Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Внутренние грудные лимфатические узлы как мишень для лучевой терапии при операбельном раке молочной железы: обзор литературы . 9
1.1. Подходы к диагностике и лечению метастазов во внутренних грудных лимфоузлах: историческая перспектива. 9
1.2. Предоперационные способы диагностики метастазов в парастернальные лимфоузлы. 14
1.3. Варианты лучевой терапии у больных раком молочной железы. 19
1.4. Эффективность облучения парастернальных лимфоузлов. 24
1.5. Нежелательные явления, связанные с облучением внутренних грудных лимфоузлов . 25
1.6. Контактная лучевая терапия на парастернальную зону при раке молочной железы. 27
1.7. Резюме. 27
Глава 2. Характеристика больных и методы исследований. 31
2.1. Характеристика больных. 31
2.1.1. Критерии включения и исключения. 34
2.1.2. Демографические характеристики больных, включенных в анализ. 34
2.1.3. Исходное распределение потенциальных факторов прогноза . 35
2.2. Методы лечения. 44
2.2.1.Хирургическое пособие. 44
2.2.2. Методы лучевой терапии. 47
2.2.3.Лекарственное лечение. 53
2.3. Статистические методы исследования. 56
Глава 3. Результаты. 57
3.1 Частота метастазирования в парастернальные лимфоузлы у больных раком молочной железы при органосохранном лечении. 57
3.2. Выбор объема операции на парастернальном лимфоколлекторе. 58
3.3. Факторы, влияющие на метастазирование в парастернальные лимфатические узлы, у больных перенесших органосохранную операцию . 65
3.3.1. Размеры первичной опухоли молочной железы, критерий рT, локализация опухоли и объем операции на молочной железе. 65
3.3.2. Поражение подмышечных лимфатических узлов. 69
3.3.3. Биологические свойства опухоли. 73
3.4. Роль облучения парастернального лимфоколлектора у больных перенесших органосохраняющую операцию на молочной железе. 77
3.5. Роль облучения парастернального лимфоколлектора у больных перенесших органосохраняющую операцию на молочной железе. 82
3.6. Роль лекарственной адъювантной терапии. 94
Глава 4. Обсуждение полученных результатов. 97
Выводы. 112
Практические рекомендации. 113
Список литературы
- Предоперационные способы диагностики метастазов в парастернальные лимфоузлы.
- Нежелательные явления, связанные с облучением внутренних грудных лимфоузлов
- Исходное распределение потенциальных факторов прогноза
- Факторы, влияющие на метастазирование в парастернальные лимфатические узлы, у больных перенесших органосохранную операцию
Предоперационные способы диагностики метастазов в парастернальные лимфоузлы.
Внутренние грудные лимфатические узлы – хорошо изученный путь метастазирования рака молочной железы. Еще на рубеже XIX и XX веков основоположники хирургии рака молочной железы пытались решать проблему путем расширения объемов операции [70; 71]. Вплоть до 1960-70-х годов XX века расширенные операции на молочной железе вместе с послеоперационной лучевой терапией или без нее были широко распространены, и лишь исследования второй половины XX века убедительно продемонстрировали отсутствие клинической пользы от такого подхода [61; 85; 96; 128]. Смена научной парадигмы, развитие представлений о злокачественной опухоли как о системной болезни, успехи адъювантной терапии привели к отказу от травматичных операций с пересечением реберных хрящей или грудных мышц, сопряженных с высокой частотой послеоперационных осложнений и существенно снижающих качество жизни больного [45; 71; 73; 96; 121; 128].
На наш взгляд, после повсеместного отказа от расширенных операций в отечественной и мировой онкологии наступила другая крайность: состояние парастернального лимфатического коллектора, обнаружение микрометастазов во внутренних грудных лимфоузлах осталось уделом отдельных онкологических центров, но не стандартным подходом к лечению этого заболевания [13; 14; 41; 56].
Между тем, несмотря на то, что основным путем лимфогенного метастазирования при раке молочной железы является подмышечный, принимающий до 97% лимфы от ткани молочной железы, подключичный и парастернальный пути имеют не меньшую важность (см. рис. 1)
Именно парастернальные лимфатические узлы представляют наибольшую трудность для диагностики их состояния при раке молочной железы. Это обусловлено анатомическим расположением цепочки лимфоузлов: спереди она ограничена реберными хрящами и межреберными мышцами, выстланными фасциальной пластиной, а сзади – внутренней грудной фасцией и париетальной плеврой. Содержимым парастернального пространства являются внутренняя грудная артерия, внутренняя грудная вена (одна или две), лимфатические узлы и сосуды, окруженные жировой тканью.
По данным многих исследователей метастазы в парастернальные лимфоузлы встречаются у 5-33% больных раком молочной железы и эта частота зависит от различных факторов [20; 28; 41; 119]. Наиболее часто приводимые в литературе данные, касающиеся частоты метастазирования в парастернальные лимфоузлы, получены в серии работ, в которых выполняли расширенные радикальные мастэктомии [47; 48; 57; 72; 85; 90; 122; 128]. С наибольшей вероятностью метастазы во внутренних грудных лимфоузлах (ВГЛУ) обнаруживали в 1 и 2 межреберье, далее в порядке убывания в 3, 4 и 5 [22; 23; 47; 48; 57; 85; 90; 122]. В данных сериях наблюдений при общем числе больных от 600 до 1085 риск обнаружения метастазов в парастернальных лимфатических узлах составлял 6-9% при непораженных подмышечных лимфоузлах и 28-52% при наличии метастазов в подмышечных лимфоузлах [22; 23; 47; 48; 57; 72; 85; 90; 122]. В большинстве из описываемых серий наблюдений центральная или внутренняя локализация опухоли была сопряжена с большим риском поражения парастернальных лимфоузлов, по сравнению с локализацией в латеральных квадрантах. Так, например, в своей работе, включающей 1000 пациенток, R.S. Handley показал, что парастернальные лимфатические узлы были поражены у 50% пациенток, в случае, когда опухоль располагалась медиально и имелись метастатически пораженные подмышечные лимфоузлы, в сравнении с 4 % пациенток, у которых была латеральная локализация опухоли и негативные подмышечные лимфоузлы [72]. А J.A. Urban и M.A. Marjani в работе с участием 725 больных продемонстрировали частоту метастазирования в парастернальные лимфоузлы 65% при медиальной локализации опухоли и метастазах в подмышечных лимфоузлах по сравнению с 3% при латеральной локализации и отсутствием метастазов в подмышечных лимфоузлах [122]. В относительно недавно опубликованной работе из Китая Huang с соавт. приводят данные крупной серии наблюдений, включающей 1679 больных раком молочной железы, которые перенесли расширенную радикальную мастэктомию в период с 1956 по 2003 гг. [38]. В проведенном исследовании показано, что частота метастазов в парастернальные лимфоузлы у больных с пораженными подмышечными лимфоузлами составляет 32% при медиальной , 36% при центральной и 24% при латеральной локализации опухоли. При этом у пациенток с интактными подмышечными лимфоузлами, поражение парастернального коллектора наблюдалось в 7%, 2% и 3% случаев при соответствующих локализациях опухоли [38].
Данные, которые мы получаем из этой серии наблюдений, можно лишь отчасти перенести на популяцию больных раком молочной железы, которые впервые обращаются за помощью в наши дни. Эти данные получены на серии больных с клинически определяемой опухолью молочной железы после радикальных и расширенных операций, в эру до широкого внедрения маммографического скрининга. На тот период времени резектабельный рак молочной железы выявлялся практически всегда на этапе местнораспространенной болезни, а стадирование осуществлялось на основании таких клинических симптомов, как фиксация опухоли к грудной стенке, изъязвление кожи, сателлитные узлы, выраженное увеличение надключичных узлов, симптомы воспаления («могильные знаки»)[69]. Если выполнить стратификацию пациентов по стадии болезни, то частота метастатически пораженных внутренних грудных лимфоузлов по данным Donegan составляет 12% (стадия А классификации Колумбийского университета – отсутствие «могильных знаков» и клинически определяемых лимфоузлов; и стадия B -отсутствие «могильных знаков» и клинически определяемые лимфоузлы 2,5 см)[57], а по данным R.S. Handley частота метастазов в парастернальные лимфоузлы также уменьшается до 15% при стадии А и 30% при стадии В[72]. Размер первичного опухолевого узла в молочной железе также имеет значение в определении риска поражения парастернальных лимфоузлов. Lacour и соавторы [85] показали, что при опухолях, соответствующих T12 стадии рака молочной железы частота обнаружения метастазов в парастернальных лимфоузлах не превышает 15%, по сравнению с 28% при опухолях T3. Аналогичные данные были продемонстрированы Veronesi и соавт. [48].
В 1963г было начато международное рандомизированное исследование, сравнивающее мастэктомию по Holsted и расширенную мастэктомию [46]. Исследование включило 1580 пациенток раком молочной железы с локализованными опухолями до 7 см в диаметре, без фиксации к грудной мышце, кожной инфильтрации. Пациенткам проведено хирургическое лечение без адъювантной терапии, малой части пременопаузальных женщин проведено облучение таза для выключении функции яичников. Результаты были опубликованы Lacour и соавторами в 1976г [46], обновлены в 1983г [86] и показали, что расширенная мастэктомия не улучшала общую выживаемость. Поле этого исследования широко распространенная в 50-70 гг. прошлого столетия «расширенная» мастэктомия Урбана, подразумевавшая открытое удаление парастернальных лимфоузлов, в настоящее время не используется ввиду ее крайней травматичности [121].
С тех пор удаление и исследование парастернальных лимфоузлов стало в значительной степени стезей отдельных исследователей и онкологических центров. Минимизация объемов операции на молочной железе, связанная с успехами ранней диагностики, и на подмышечном лимфоколлекторе, связанная с внедрением методики определения сторожевого лимфоузла, привела к тому, что большая часть онкологов как в нашей стране, так и за рубежом не осуществляют кокой-либо контроль состояния парастернального лимфоколлектора.
Нежелательные явления, связанные с облучением внутренних грудных лимфоузлов
Известные не инвазивные методы диагностики парастернальных лимфоузлов (чрезгрудинная флебография, ретростерноскопия, ультразвуковое исследование, непрямая лимфосцинтиграфия) недостаточно информативны ввиду труднодоступности этой зоны и недостаточно развитой семиотики поражения. В целом чувствительность и специфичность современных методов диагностики не превышает 85% и 75% соответственно. Даже комплекс диагностических мероприятий не позволяет достичь стопроцентной идентификации поражения загрудинных лимфоузлов. Кроме того, дороговизна аппаратуры не позволяет использовать многие из этих процедур в качестве скрининговых методов. Наиболее перспективными для целей предоперационной диагностики нам кажутся лимфосционтиграфия с последующей биопсией «сторожевого» лимфоузла, позитронно-эмиссионная томография и методы визуализации, основанные на ее принципе.
Лимфосцинтиграфическая оценка состояния внутригрудных лимфатических узлов. Биопсия сторожевого лимфоузла при раке молочной железы подогрела интерес к предоперационной оценке парастернальных лимфатических узлов. Чувствительность, специфичность и точность биопсии «сторожевого» лимфоузла после лимфосцинтиграфии с интраоперационной локализацией гамма-датчиком составляет 92,9%, 100% и 97,4%, соответственно [30; 55; 67; 76; 102; 129]. Лимфосцинтиграфия часто используется для визуализации путей лимфооттока перед биопсией сторожевого лимфоузла; разные методы дают разные результаты. Поверхностные инъекции радиофармпрепарата не "обнаруживают" внутригрудные лимфатические узлы, лучше использовать пери-, интра- и субтуморальные инъекции, так как парастернальные лимфоузлы снабжаются в основном ретромаммарными лимфатическими структурами [4; 30; 55; 67; 76; 102; 129].
Результаты сцинтиграфии демонстрируют, что после введения радиофармпрепарата, лимфооток от молочной железы только во внутренние грудные лимфатические узлы происходил по данным различных авторов от 1% до 8% случаев. При этом при медиально расположенных опухолях, лимфооток в интрамаммарные лимфотические узлы происходил от 18% до 63% случаев, а при латеральном расположении опухоли от 5% до 16%[20; 24; 25; 55; 67; 89; 102; 124; 129].
До 8% пациенток имели в качестве сторожевых лимфоузлов внутригрудные, а не подмышечные лимфоузлы (по лимфосцинтиграфии), в то время как у каждой пятой пациентки сторожевыми узлами были подмышечные, но лимфотток происходил и ко внутригрудным лимфоузлам. Биопсия парастернальных лимфатических узлов технически труднее, чем биопсия подмышечных. Повреждение плевры и внутренних грудных сосудов основные осложнения биопсии парастернальных лимфатических узлов, отмечаются в 5% случаев[55; 60; 66; 67; 76; 89; 102; 124; 129; 132]. В приводимых сериях наблюдений результаты биопсии внутригрудных лимфатических узлов явились показанием к изменению тактики лечения пациенток: положительные результаты биопсии (обнаружение микрометастазов) изменили стадию по AJCC у части больных, что привело к назначению химиотерапии при интактных подмышечных лимфоузлах, а также отказу от подмышечной лимфодиссекции при отсутствии сторожевых лимфоузлов на сцинтиграммах и модифицированию облучения, чтобы захватить в поле внутригрудные лимфатические узлы.
В одной из последних работ, посвященных биопсии сторожевого лимфоузла, авторы приходят к выводу о важной роли обнаружения и биопсии сторожевого лимфоузла в парастернальном лимфоколлекторе, в особенности при наличии клинически или морфологически определяемых метастазах в подмышечных лимофузлах [132].
С другой точки зрения, Veronesi и соавторы приходят к выводу, что принцип биопсии сторожевого лимфоузла не слишком подходит для парастернального лимфоколлектора: при распространении опухолевых клеток с током лимфы в подмышечной впадине вначале поражаются нижележащие лимфоузлы 1-го уровня, затем промежуточные лимфоузлы 2-го уровня и, в последнюю очередь, лимфоузлы расположенные в вершине подмышечной впадины. Такой порядок создает прочную основу для концепции биопсии сторожевого лимфоузла. Однако с внутренними грудными узлами – ситуация совершенно иная. От каждой порции молочной железы через тонкие лимфатические протоки лимфа оттекает в лимфоузлы, расположенные в соответствующих межреберьях: от верхней части железы лимфа оттекает к лимфоузлам 1 или 2-го межреберья, а от нижней – 3 или 4-го межреберья. Таким образом, в связи с отсутствием этапности лимфооттока принцип поиска «сторожевого» лимфоузла к этой области не применим[37]. Это означает, что необходимо проводить исследование лимфатических узлов в каждом межреберье или выполнять тотальное удаление лимфоколлектора с диагностической целью[10; 11; 12; 15; 16; 17; 21; 22; 34]. Другие способы предоперационной диагностики в основном заключаются в применении новейших методик визуализации: позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), или ПЭТ, совмещенной с КТ или МРТ.
Исходное распределение потенциальных факторов прогноза
Оказалось, что объем хирургического вмешательства не влияет на общую выживаемость в анализируемых подгруппах (у больных без метастазов в парастернальные лимфоузлы, у больных с 1 метастазом, у больных с 2 метастазами или у больных с 3 и более метастазами). Так у больных без метастазов в парастернальные лимфоузлы после открытой биопсии парастернальных лимфоузлов медиана общей выживаемости (все стадии) составила 12,5 лет (95% ДИ от 10,42 до 14,57 лет), у аналогичных больных в группе ТПЛАЭ медиана общей выживаемости не достигнута (Р 0.05); у больных с одним метастазом в парастернальные лимфоузлы после открытой биопсии парастернальных лимфоузлов медиана общей выживаемости (все стадии) не достигнута, у аналогичных больных в группе ТПЛАЭ медиана общей выживаемости составила 8,9 лет (95% ДИ от 7,42 до 11,3 лет, Р 0,05); у больных с двумя метастазами в парастернальные лимфоузлы после открытой биопсии парастернальных лимфоузлов медиана общей выживаемости (все стадии) не достигнута, у аналогичных больных в группе ТПЛАЭ медиана общей выживаемости составила 9,9 лет (95% ДИ от 8,33 до 11,65 лет, Р 0,05); и, наконец, у больных с тремя и более метастазами в парастернальные лимфоузлы после открытой биопсии парастернальных лимфоузлов медиана общей выживаемости (все стадии) не достигнута в обеих группах в виду малого числа наблюдений, график не представлен (Р 0,05).
Таким образом, на этой большой серии наблюдений нам удалось показать, что выполнение торакоскопической парастернальной лимфаднэктомии и открытой биопсии позволяют приблизительно с одинаковой частотой (13,7% и 13,5% соответственно, Р 0,5) выявлять метастатически измененные лимфоузлы. Более того, эти сведения не транслируются в увеличение общей выживаемости таких больных ни в одной из подгрупп (с отсутствием метастазов в парастернальных лимфатических узлах, с олигометастатическим поражением парастернального лимфоколлектора или с массивным поражением парастернальных узлов), что вероятно обусловлено более мощным позитивным влиянием системной адъювантной терапии, нивелирующим возможные различия выживаемости, связанные с миграцией стадии и нераспознанными субклиническими метастазами в подгруппе больных, подвергнутый открытой биопсии. 3.3. Факторы, влияющие на метастазирование в парастернальные лимфатические узлы.
Мы предположили, что частота обнаружения метастазов может зависеть от ряда прогностических факторов, часть из которых может быть известна еще до операции и анализ которых позволит спланировать органосохранную операцию с одномоментной биопсией (открытой или торакоскопической) парастернальных лимфатических узлов. Среди таких факторов в регистре пациентов нашей клиники доступными для анализа оказались следующие: возраст, менструальная функция, сторона поражения, локализация опухоли в молочной железе, размер первичной опухоли, гистологический тип опухоли, степень злокачественности, уровень экспрессии гормональных рецепторов, количество пораженных подмышечных лимфатических узлов, лимфоваскулярная инвазия первичной опухоли. Вклад этих факторов суммирован в таблице
Отношение рисков (Odds ratio) выявления метастазов в парастернальных лимфоузлах в зависимости от стороны поражения у пациенток с резекциями составило 1,08 (95% ДИ от 0,84 до 1,4 Р=0,56), то есть данный фактор, как и следовало ожидать, не имел прогностического значения.
Размеры первичной опухоли молочной железы, критерий рT , локализация опухоли и объем операции на молочной железе.
Размеры первичной опухоли (по данным гистологического исследования) достоверно различались у больных с поражением парастернальных лимфатических узлов и у пациенток с интактными парастернальными лимфоузлами: средний размер опухоли составил 2,3±1,4 см у пациенток без метастазов в ПСЛУ, и 2,9±1,8 см у пациенток с наличием одного или более метастаза (Р 0,05)., (см. рис. 26).
Поскольку критерий рТ для рака молочной железы прямо связан с размером первичной опухоли, мы нашли сходные ассоциации и для этого показателя (см. рис. 27). При увеличении категории Т с Т1 до Т2 и с Т2 до Т3 в у больных, перенесших органосохранное лечение, наблюдалось увеличение частоты обнаружения метастазов в парастернальных лимфатических узлах (Р 0,05).
Частота поражения парастернальных лимфатических узлов зависимости от критерия Т (все больные, в таблице приведены абс. числа). в При группировке больных по размеру первичной опухоли ( 1 см, 1,1-2,0 см и 2,0 см) также были получены различия в отношении вероятности обнаружения метастазов в парастернальном лимфатическом коллекторе, при этом при меньшем размере опухоли такая вероятность была ниже (см. таблицу 6, рис. 28). Частота обнаружения метастазов у пациентов с большими опухолями в парастернальных лимфоузлах составлял 16,7%.
Связь размера первичной опухоли с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов хорошо известна [127], однако мы считаем важными полученные данные в отношении больных, которым планируется органосохранное лечение. Несмотря на то, что размеры первичной опухоли могут быть относительно небольшими (2 см и менее), приблизительно у каждой десятой пациентки (9,6%) можно обнаружить метастатическое поражение парастернальных лимфоузлов, а у 6 из 155 больных (3,9%) метастазы в парастернальных лимфоузлах обнаруживаются при размерах первичной опухоли менее 1 см (рис. 28).
Факторы, влияющие на метастазирование в парастернальные лимфатические узлы, у больных перенесших органосохранную операцию
Информация об экспрессия рецепторов эпидермального фактора роста 2 (her2/neu), к сожалению, отсутствовала у значительной части пациентов, хотя известны сведения, что гиперэкспрессия HER-2 может быть связана с худшим прогнозом, большей частотой отдаленных и регионарных метастазов [130]. Отсутствие такой информации не позволило нам разделить наших пациентов по биологическим типам опухолей (люминальный тип А, В, Her2-позитивный и базалоидный)[106], тем не менее мы можем предположить, что не оценённой остается роль только одного из факторов – наличия или отсутствия гиперэкспрессии HER-2. Этот вопрос был также изучен в работе Jones et al., которые показали, что вероятность обнаружения метастазов в регионарных лимфатических узлах не зависит от биологического подтипа первичной опухоли молочной железы [100]. Индекс пролиферативной активности (KI67), к сожалению, также не был включен в наш анализ по той же причине, что HER-2 статус. Очевидно, что это вопрос остается предметом будущих исследований с проспективным набором материала.
Степень злокачественности G также оказывала влияние на вероятность метастазирования в однофакторном анализе (чем выше степень злокачественности, тем более высокая вероятность), однако в пропорциональной модели Кокса это влияние не прослеживается, что говорит о том, что данный фактор не является независимым фактором прогноза.
Гистологический тип опухоли (наиболее часто среди наших больных встречался протоковый рак – более 60%) также не оказывал значимого влияния на частоту метастазирования в парастернальные лимфатические узлы.
Таким образом, нам не удалось выявить какого-либо биомаркера или фактора прогноза, который бы позволял с высокой степенью вероятности исключить поражение парастернального лимфоколлектора. Даже «благоприятная» локализация опухоли и ее небольшие размеры (до 1 см) не могут стать гарантией отсутствия метастатического поражения парастернального лимфоколлектора: у 2 больных из 68 (2,9%) с опухолью менее 1 см, локализованной в наружных квадрантах, при биопсии были выявлены метастазы в парастернальные лимфоузлы, прогноз и стадия таких пациенток кардинально изменился с T1aN0M0 до T1aN1M0. Такая «миграция» стадии в сторону ее повышения происходила у 13% больных в группе органосохраняющего лечения и у 16% во всей популяции.
Тем не менее, отсутствие информации о состоянии парастернального лимфоколлектора обычно подталкивает онкологов к назначению «адъювантной» лучевой терапии на парастернальную зону. В нашей работе, а также в работе наших коллег, убедительно демонстрируется, что только 3-10% больных из всех больных, подвергающихся хирургическому лечению по поводу рака молочной железы, имеют метастазы в парастернальные лимфатические узлы и от 12% до 44% среди тех, у кого имеется поражение аксиллярных лимфатических узлов.
Нам также удалось продемонстрировать (и это подтверждает результаты, ранее опубликованной серии наблюдений U.Veronesi[41]), что выживаемость без прогрессирования у больных, получавших лучевую терапию на парастернальную зону (тем или иным способом) и не имевших поражения парастернальных лимфатических узлов статистически не различается от таковой у пациентов, которым не включали парастернальную зону в объем облучения. Напротив, проведение лучевой терапии на парастернальную область достоверно улучшало результаты хирургического лечения и увеличивало выживаемость без прогрессирования.
Следует отметить в целом хорошие показатели общей выживаемости больных с поражением внутренних грудных лимфоузлов по сравнению с ранними исследованиями [49], что мы связываем с использованием лучевой терапии на парастернальную зону у этой категории больных и развитием подходов адъювантной лекарственной терапии. В нашей серии наблюдений 44 больных (из них 34 пациентки после органосохраняющего лечения) с метастатическим поражением внутригрудных лимфоузлов по различным причинам не получили облучения на парастернальную область (см. табл. 7,8). Основными причинами были сопутствующие заболевания (тяжелая ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, клапанная патология сердца, системные заболевания), а также отказ пациентов от данной процедуры. При анализе показателей общей выживаемости мы не заметили статистически значимой разницы между подгруппами больных, получавших и не получавших облучение на парастернальную зону: по всей вероятности, особенности нашего ретроспективного анализа не позволяют должным образом количественно оценить роль облучения. Число таких больных оказалось весьма незначительным (3,9% от всей выборки больных и 15,7% больных с поражением внутригрудных лимфоузлов), а также отсутствие полных сведений о проводимой лекарственной терапии при наступлении прогрессирования заболевания не позволяют использовать показатель общей выживаемости как основной в нашей работе. Однако при анализе 107 выживаемости без прогрессирования (включая локальные и регионарные рецидивы) роль лучевой терапии у таких больных становится очевидной [114; 117; 126].
