Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1 Эпидемиология билатерального рака молочных желез 11
1.2 Роль генетических факторов в развитии билатерального рака молочных желез 14
1.3 Характеристика клинического течения билатерального рака молочных желез 17
1.4 Гистологическое строения первичной опухоли при билатеральном раке молочных желез 21
1.5 Рецепторный, HER2\neu статус и пролиферативная активность при билатеральном раке молочных желез 22
1.6 Лимфогенное метастазирование при билатеральном раке молочных желез 25
1.7 Гематогенное метастазирование при билатеральном раке молочных желез 27
Заключение 28
Глава 2. Материалы и методы 29
Глава 3. Собственные исследования 45
3.1 Характеристика клинических параметров при билатеральном раке молочных желез 45
3.2 Особенности гистологического строения первичной опухоли при билатеральном раке молочных желез 51
3.3 Особенности рецепторного, HER2\neu статуса и пролиферативной активности при билатеральном раке молочных желез 59
3.4 Особенности лимфогенного метастазирования при билатеральном раке молочных желез 65
3.5 Особенности гематогенного метастазирования при билатеральном раке молочных желез 81
Заключение 98
Выводы 103
Практические рекомендации 105
Список литературы 108
- Роль генетических факторов в развитии билатерального рака молочных желез
- Гистологическое строения первичной опухоли при билатеральном раке молочных желез
- Особенности гистологического строения первичной опухоли при билатеральном раке молочных желез
- Особенности лимфогенного метастазирования при билатеральном раке молочных желез
Роль генетических факторов в развитии билатерального рака молочных желез
Генетические факторы играют важную роль в возможной предрасположенности к возникновению синхронного рака молочных желез. Ученые установили, что синхронные раки, возникающие у женщин до менопаузы, являются строго наследственными и почти у 30% дочерей данной группы велика вероятность возникновения рака молочной железы в возрасте до 40 лет [167, 183, 204, 227,]. Данные литературы, касающиеся этой проблемы, немногочисленны, и анализируют небольшое число наблюдений. Reiner A. S. и соавт. пришли к выводу, что генетические изменения и механизм канцерогенеза при одностороннем и двухстороннем раке молочных желез различны [204]. Основой злокачественной трансформации клетки являются нарушения клеточного цикла и угнетения апоптоза [9]. Молекулярный патогенез онкологических заболеваний включает множество генетических и эпигенетических событий, ведущих к активации онкогенов и инактивации генов опухолевой супрессии [26]. Одними из ключевых генов супрессоров опухолевого роста являются гены ТР53 и BRCA1. Белковые продукты этих генов осуществляют реализацию широкого спектра клеточных процессов: регуляцию клеточного цикла, индукцию апоптоза, постоянный надзор за состоянием генома и устранение злокачественных трансформированных клеток [18, 35, 37]. Нарушение функциональной активности этих белков может провоцировать генетическую нестабильность, нарушение их транскрипционной, сигнальной и митохондриальной функций [71]. Критериями для постановки генетического диагноза наследственного РМЖ и/или рака яичника служат наличие в семье одной и более родственницы I-II степени родства, страдающих РМЖ и/или новообразованием яичника, ранний возраст манифестации заболевания, двустороннее поражение парных органов, первичная множественность новообразований. Молекулярные изменения в таких случаях затрагивают гены ТР53, ATM, PTEN, MSH6, MLH1, PMS1, PMS2, СНЕК, а также BRCA1 и BRCA 2, терминальные мутации которых играют решающую роль в возникновении наследственных вариантов РМЖ [9, 67, 99, 116,173, 176,185, 115,172,177,197].
По данным зарубежных исследований, мутации гена BRCA1 обусловливают 56-87% риска развития РМЖ в возрасте 70 лет и 33-50% -возрасте 50-ти лет. Мутации гена BRCA2 отвечают за 65-95% риска развития РМЖ (доля двустороннего РМЖ составляет 5-20%) [40, 53, 60, 85, 169, 178, 224, 226]. Анализ результатов исследований продемонстрировал высокую вероятность возникновения рака желудка, толстой кишки, эндометрия, поджелудочной железы, меланомы кожи, мочевого пузыря, опухолей головы и шеи при патологическом BRCA1/2 генотипе, что необходимо учитывать при медико-генетическом консультировании и наблюдении пациентов-носителей. Тем самым, ученые разработали руководящие принципы, предполагая, что это имеет смысл рассматривать тестирование женщин, у которых вероятность мутации превышает 10% [114, 121, 155, 218, 227].
Частота рака молочной железы среди родственников I-II степени родства высока в обеих группах в зависимости от генотипа BRCA1 и BRCA2 и отличается незначительно (48% и 58%, соответственно). Однако, случаи двустороннего РМЖ в 1,7 раза чаще встречались в семьях с патологическим BRCA2 генотипом (9,7%) по сравнению с семьями носителей мутаций BRCA1 (5,6%) [7, 38, 98, 114, 131, 167, 182, 202].
Изучение гистологического фенотипа также выявило различия между BRCA-ассоциированным и спорадическим РМЖ. Опухоли пациентов-носителей терминальных мутаций гена BRCA1 чаще представлены медуллярным и атипично-медуллярным типом опухоли, малой пропорцией рака in situ. Большее число долькового и смешанного рака, а также рака in situ характерно для BRCA2 мутантного генотипа. Опухоли, ассоциированные с мутациями генов BRCA1 и BRCA2, имеют более высокую степень злокачественности (преимущественно III), что говорит об агрессивности наследственного варианта по сравнению со спорадическим РМЖ [82, 99, 143, 227].
Что касается прогноза течения заболевания, то до недавнего времени считалось, что наследственный РМЖ и/или рак яичника характеризуется лучшей выживаемостью по сравнению со спорадическим. Скорее всего, это обусловлено большей настороженностью по отношению к возникновению заболевания как врачей, так и самих пациенток из онкологически отягощенных семей. Главная цель диагностики наследственных раков -выявление здоровых носительниц мутаций в генах наследственного РМЖ/Рак яичника и предоставление им спектра медицинских услуг, направленных на предотвращение неблагоприятного исхода онкологического заболевания [12, 29, 106, 203].
В зависимости от сроков возникновения двухсторонние опухоли молочных желез делятся на синхронные и метахронные. Синхронные опухоли молочных желез выявляются достоверно реже (22,7 %), чем метахронные (69,6 %). Билатеральный рак имеет ряд особенностей в патогенезе, клинических и морфологических проявлениях [8,109, 208]. Наиболее важным признаком синхронного рака молочных желез является одновременность возникновения опухолей в обеих молочных железах, однако, ряд авторов допускает возможность интервала между первой и второй опухолью в пределах 6-12 месяцев. Некоторые врачи считают контралатеральный рак, диагностированный в течение 1 года, синхронным двусторонним раком молочной железы [48, 55, 64, 109, ПО, 171, 210]. Совершенствование методов своевременной диагностики, учет особенностей или закономерностей возникновения и клинического течения синхронного рака молочных желез, усовершенствование методов комплексного лечения способствуют улучшению результатов лечения, и, как следствие, увеличению продолжительности жизни больных [59, 16, 32, 133, 159, 188].
Основным методом диагностики рака на сегодняшний день остается маммография. На основании изучения маммограмм у больных синхронным раком молочных желез ряд ученых пришли к выводу, что маммографические проявления синхронного рака не отличаются от таковых при одностороннем раке. Двухсторонние синхронные опухоли очень часто имеют одинаковые внешние проявления и расположены в молочных железах в виде «зеркального отображения» [205].
Гистологическое строения первичной опухоли при билатеральном раке молочных желез
Проведенные исследования свидетельствуют о развитии иммунодефицитного состояния при РМЖ и, соответственно, о недостаточности механизмов элиминации малигнизированных клеток из организма. Так, изучение функциональной активности Т- и В-системы лимфоцитов в динамике распространения опухолевого процесса при узловой форме РМЖ позволило установить, что характерной особенностью является формирование недостаточности клеточного и гуморального звеньев иммунитета, коррелирующей со степенью распространения опухолевого процесса. Так, при узловой форме РМЖ на ранних стадиях заболевания (I-IIA стадии) имеют место недостаточность содержания в крови CD3-лимфоцитов, С04-Т-лимфоцитов, возрастание С08-Т-лимфоцитов, снижение соотношения CD4/ CD8-лимфоцитов [6,15, 30, 68]. Определенные сдвиги претерпевает анти- телопродуцирующая способность В-лимфоцитов, о чем свидетельствует снижение в крови содержания иммуноглобулинов всех классов: IgG, IgA, IgM. По мере метастазирования опухоли у больных узловой формой РМЖ (ПВ-стадия) отмечается прогрессирование иммунодефицитного состояния - возникает формирование более выраженной иммуносупрессии: количество CD3- и С04-Т-лимфоцитов, содержание IgG, IgA, IgM снижается, одновременно резко падает и количество NK-клеток [5, 41, 68]. Возрастная гипоплазия лимфоузлов, с одной стороны, создавая блок для лимфооттока, является благоприятным фактором, препятствующим метастазированию, с другой стороны, при развитии коллатералей, способствует парадоксальному метастазированию, а при развитии (или открытии) лимфососудистых шунтов приводит к гематогенному метастазированию.
Для рака молочной железы наиболее частым и излюбленным местом для метастатического поражения являются кости скелета. По данным литературы, наиболее часто основными локализациями метастазов являются: позвоночник — 55—60%, кости таза — до 50%, ребра — 30%, проксимальные отделы бедренных костей — до 24% и кости свода черепа — 20% [11,19].
Хотя прогноз для пациенток с раком молочной железы, у которых отмечены метастазы в кости, в прошлом был неблагоприятным, в настоящее время они живут намного дольше из-за значительных улучшений в области хирургического лечения этой проблемы. Впервые показано, что только у больных с инфильтрирующим протоковым раком молочной железы (инвазивная карцинома неспецифического типа), находящихся в менопаузе, гематогенная диссеминация зависит от количества и морфологического строения лимфогенных метастазов. Прогрессирование заболевания чаще проявляется при выраженном лимфогенном метастазировании (N2), присутствии разных степеней замещения лимфоидной ткани опухолью и наличии большого количества ( 5) тотально пораженных метастазами лимфоузлов. У больных с сохраненной менструальной функцией эта зависимость отсутствует [14,21].
Актуальность проблемы первично-множественных злокачественных новообразований связана с повсеместно регистрируемым за последние годы увеличением числа больных с данной патологией. Клинические, морфологические, биологические параметры определяют частоту регионарного и отдаленного метастазирования, местного рецидивирования, а также варианты и эффективность хирургического, лекарственного и лучевого воздействия.
Усовершенствование методов диагностики и качества морфологических исследований, безусловно, имеет ведущее значение для определения множественных опухолей в одной или обеих молочных железах. Результаты лечения РМЖ зависят от множества разнообразных факторов и варьируют в широком диапазоне временных интервалов.
При сравнении двух форм билатерального рака молочных желез (синхронного и метахронного), а также в сравнении с односторонними злокачественными процессами имеются свои различия, такие как время появления второй опухоли, размер опухолевого узла, гистотип опухоли, особенности лимфогенного метастазирования и рецидивирования.
Исследования последних лет с применением методов молекулярной биологии позволили установить тесную связь между экспрессией большой группы генов и особенностями клинического течения РМЖ. Определение экспрессии рецепторов стероидных гормонов в опухоли являются биологическими маркерами, применяемыми для оценки чувствительности к эндокринной терапии.
Что касается прогностического значения гиперэкспрессии HER-2/neu, то, отмечено неблагоприятное влияние гиперэкспрессии на безрецидивную выживаемость больных ранними стадиями РМЖ, но достоверность взаимосвязи этих показателей не доказана. Есть данные о том, что опухоли с амплифицированным геном HER-2/neu слабо реагируют на эндокринную терапию, но чувствительны к последующей химиотерапии.
Выявление закономерностей при исследовании билатеральных опухолей молочных желез дает основу для предположения о различиях в прогрессии опухолевой болезни в исследуемых группах и являются поводом для дальнейших углубленных исследований в этой области. Это позволит дать оценку прогноза билатеральных процессов, поможет определить тактику ведения таких пациентов с целью ранней диагностики рака при синхронном и метахронном раке, выявить особенности лимфогенного метастазирования и рецидивирования.
В исследование были включены 600 больных инвазивным раком молочной железы T1-4N0-3M0 в возрасте от 21 до 90 лет, находившихся на лечении в отделении общей онкологии ФГБУ НИИ онкологии СО РАМН с 1983 по 2011 г. До операции 442 пациенткам была выполнена неоадъювантная химиотерапия по схемам CMF, FAC, САХ. 158 больных предоперационного лечения не получали. В 446 (74%) случаях была проведена радикальная мастэктомия, 154 (26%) - секторальная резекция молочной железы с аксиллярной лимфаденэктомией. В послеоперационном периоде 475 больным проводилась адъювантная химиотерапия по схемам CMF, FAC, САХ. 213 больной в постменопаузе назначалась антиэстрогенная терапия тамоксифеном. 253 больным в послеоперационном периоде дополнительно назначалась дистанционная гамма-терапия в стандартном режиме на послеоперационный рубец или на зоны регионального лимфооттока.
Особенности гистологического строения первичной опухоли при билатеральном раке молочных желез
Таким образом, в случаях с синхронным билатеральным раком молочной железы, в сравнении с односторонними и двухсторонними метахронными опухолями, чаще регистрировался позитивный рецепторныи статус с одновременным сочетанием экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также чаще обнаруживались случаи с люминальными А новообразованиями. Для метахронных двухсторонних опухолей, в отличии от односторонних и двухсторонних синхронных, был характерен негативный рецепторныи статус с отсутствием экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также более частое обнаружение трижды негативного молекулярно-генетического типа рака молочной железыВ целях предупреждения возможного искажения результатов особенности лимфогенного метастазирования изучали только в группе пациенток с инвазивной карциномой неспецифического типа.
Оказалось, что лимфогенные метастазы встречались с приблизительно одинаковой частотой при билатеральном синхронном (55%), билатеральном метахронном (45%) и при одностороннем (52 %) раке молочных желез (см. таблицу 29).
Случаи, соответствующие критериям Ni с наличием до 3, пораженных метастазами лимфоузлов и N2-3, включающие от 4 и более лимфоузлов с метастазами, не различалась в исследуемых группах (см. таблицу 30).
Распределение больных с односторонним и двухсторонним раком молочных желез в зависимости от выраженности лимфогенного метастазирования Количество лимфоузлов с Количество больных,
Изучались особенности частоты лимфогенного метастазирования, в зависимости от морфологических и экспрессионных особенностей первичных опухолевых узлов в группах больных с односторонним, синхронным и метахронным двухсторонним раком молочных желез. У пациенток с односторонними опухолями прослеживалась связь изучаемого параметра с размером новообразования. Причем в случаях с наличием лимфогеных метастазов первичные опухоли были крупнее (см. таблицу 32).
Изучались особенности лимфогенного метастазирования одностороннего и билатерального рака молочной железы в зависимости от морфологической характеристики опухоли. Частота метастатического поражения регионарных лимфоузлов не была связана со степенью злокачественности новообразования (см. таблицу 34). Различий при локализации двухсторонней опухоли с левой или правой стороны обнаружено не было
Также не было обнаружено зависимости изучаемого параметра от выраженности стромы опухолевых узлов ни в группе больных с односторонним раком молочной железы, ни в группах с синхронным или метахронным двухсторонним поражением (см. таблицу 35). Локализация двухстороннего рака с левой или правой стороны не влияла на отсутствие различий.
В группе больных с односторонним и синхронным двухсторонним раком молочной железы в случаях с наличием лимфогенных метастазов чаще выявлялся разнообразный по морфологическому строению инфильтративный компонент, в котором насчитывалось 3 и более разных типов структур, в сравнении со случаями с отсутствием метастазов. У пациенток с метахронными двухсторонними опухолями подобного рода закономерности не обнаруживалось (см. таблицу 36).
Только при одностороннем раке отмечалась зависимость лимфогенного метастазирования от наличия в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур. Причем в случаях с наличием лимфогенных метастазов чаще обнаруживались альвеолярные структуры. В группах больных с билатеральными синхронными или метахронными опухолями такой закономерности не выявлялось. Право- и левосторонняя локализация билатеральных опухолей не влияла на обнаруженную закономерность (см. таблицу 37).
Связь лимфогенного метастазирования с наличием альвеолярных структур в инфильтративном компоненте опухоли в группах больных с односторонним и двухсторонним раком молочных желез
Наличие альвеолярных структур в опухоли Лимфогенные метастазы, абс. ч., (%)
Частота лимфогеного метастазирования, не зависимо от локализации справа или слева, не была связана с присутствием в инфильтративном компоненте опухоли трабекулряных структур ни у больных с односторонним, ни у пациенток с билатеральным раком молочных желез (см. таблицу 38). Таблица 38 - Связь лимфогенного метастазирования с наличием трабекулярных структур в инфильтративном компоненте опухоли в группах больных с односторонним и двухсторонним раком молочных желез
Также не прослеживалось связи частоты лимфогенного метастазирования с присутствием в опухоли тубулярных структур ни в одной из исследуемых групп, независимо от локализации справа или слева (см. таблицу 39).
Связь лимфогенного метастазирования с наличием тубулярных структур в инфильтративном компоненте опухоли в группах больных с односторонним и двухсторонним раком молочных желез
В случаях с наличием или отсутствием солидных структур в ткани новообразования, независимо от право- или левосторонней локализации, метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов выявлялось с приблизительно одинаковой частотой (см. таблицу 40).
Связь лимфогенного метастазирования с наличием солидных структур в инфильтративном компоненте опухоли в группах больных с односторонним и двухсторонним раком молочных желез
Иная картина была обнаружена при оценке связи дискретных групп опухолевых клеток, присутствующих в инфильтративном компоненте, с лимфогенным метастазированием. У больных с синхронным двухсторонним раком в случаях с наличием лимфогенных метастазов в инфильтративном компоненте чаще обнаруживались дискретные группы опухолевых клеток (см. таблицу 41).
Особенности лимфогенного метастазирования при билатеральном раке молочных желез
В нашем исследовании обнаружено, что гистологическое строение ткани опухолевых узлов при синхронном и метахронном билатеральном раке молочных желез, в отличии от случаев с односторонним поражением, характеризуется более разнообразным строением инфильтративного компонента, в котором чаще присутствуют его наименее дифференцированные структуры - дискретно расположенные группы клеток и чаще выявляются опухолевые протоки. В случаях с синхронным двухсторонним поражением отмечается менее выраженный гиалиноз стромы новообразования, в сравнении со случаями с односторонним раком молочной железы. Подобного рода сведений в доступной литературе не было обнаружено. Полученные нами результаты о гетерогенности инфильтративного компонента опухолевого узла позволяют выделить определенные параметры, сопряженные с лимфогенным метастазированием.
В случаях с синхронным билатеральным раком молочной железы, в сравнении с односторонними и двухсторонними метахронными опухолями, чаще регистрировался позитивный рецепторный статус с одновременным сочетанием экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также чаще обнаруживались случаи с люминальными А новообразованиями. Для метахронных двухсторонних опухолей, в отличии от односторонних и двухсторонних синхронных, был характерен негативный рецепторный статус с отсутствием экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также более частое обнаружение трижды негативного молекулярно-генетического типа рака молочной железы. Полученные нами данные несколько отличаются от литературных данных, указывающие на позитивный рецепторный статус в метахронной опухоли (Elzbieta Senkus, 2014, Liang X, 2013, Ambrogio P. Londero,2014). Некоторые исследования показывают, что у пациенток с положительным рецепторным статусом первой опухоли и получающие гормонотерапию, значительно повышается риск развития метахронной опухоли с негативным рецепторным статусом и более агрессивным ее течением (Alkner, S. et al., 2011, Sandberg ME, 2012). Тем не менее в настоящее время нет единого мнения о рецепторном статусе метахронных опухолей молочной железы.
Несмотря на то, что частота лимфогенного метастазирование не различалась в группах больных с односторонним и двухсторонним раком молочных желез, большее количество и больший процент пораженных метастазами лимфоузлов наблюдались у пациенток с синхронными и метахронными билатеральными опухолями. Эти данные согласуются с имеющимися в литературе сведениями о неблагоприятном прогнозе при двустороннем синхронном раке молочной железы (Chen SF.,2013).
В группе больных с односторонним раком при наличии лимфогенного метастазирования чаще выявлялись случаи с большим размером опухолевого узла, с наличием в инфильтративном компоненте 3 и более типов структур, с присутствием среди них альвеолярных и дискретно расположенных групп опухолевых клеток, с более выраженным гиалинозом стромы и с трижды негативным молекулярно-генетическим типом новообразования. Полученные в данном исследовании результаты расширяют и дополняют обнаруженные ранее нашим научным коллективом факты, свидетельствующие о наличии связи частоты лимфогенного метастазирования с большим количеством разных типов структур, и с наличием среди них альвеолярных в инфильтративном компоненте новообразования. (Завьялова М.В., Перельмутер В.М., и соавт., 2006; Завьялова М.В., 2009).
У пациенток с синхронным двухсторонним раком при наличии лимфогенных метастазов чаще регистрировались случаи с присутствием в инфильтративном компоненте 3 и более типов структур, с выявлением среди них дискретных групп опухолевых клеток, а также с более выраженной воспалительной инфильтрацией стромы опухоли. Подобного рода сведений в доступной литературе нам обнаружить не удалось. Выявленная в ходе проведенного исследования закономерность, с нашей точки зрения, позволит повысить эффективность использования этих важных параметров, характеризующих состояние регионарного лимфатического коллектора, при прогнозировании вероятности развития гематогенных метастазов в группах больных с разными формами рака молочной железы.
В группе больных с синхронным двухсторонним раком молочных желез отмечалась тенденция к меньшей частоте гематогенного метастазирования в сравнении с группами больных с односторонним и двухсторонним метахронным поражением. Полученные данные не противоречат обсуждаемым в литературе сведениям о худшем прогнозе при синхронном раке, в сравнении с метахронным и односторонним (Ambrogio Р. Londero,2014)
В группе пациенток с односторонним раком молочной железы в случаях наличия гематогенных метастазов выявлялись опухоли больших размеров, реже присутствовала 1 степень злокачественности, в инфильтративном компоненте опухоли определялось большее количество разных типов структур, причем имело значение наличие альвеолярного, трабекулярного компонента и дискретно расположенных мелких групп опухолевых клеток. Кроме того, при одностороннем раке в случаях с наличием гематогенных метастазов чаще регистрировалось поражение регионарных лимфатических узлов и выявлялось большее количество и больший процент лимфоузлов с метастазами. В группе больных с двухсторонним синхронным раком в случаях с гематогенными метастазами наблюдался более выраженный фиброз стромы опухоли, в инфильтративном компоненте выявлялось меньшее число структур, причем имело значение отсутствие альвеолярных, трабекулярных и солидных. У пациенток с метахронным двухсторонним раком в случаях с наличием гематогенных метастазов регистрировался более выраженный фиброз стромы опухоли, определялся более низкий процент и показатель экспрессии рецепторов к эстрогенам, а также большее количество и больший процент пораженных метастазами лимфатических узлов. Полученные в данном исследовании особенности, связанные с выраженным фиброзом в строме опухолевого узла и немногочисленное количество структур инфильтративного компонента позволят дифференцированно подходить к прогнозированию лимфогенного и гематогенного метастазирования в группах больных при одностороннем, двустороннем синхронном и метахронном поражении.
Похожие диссертации на Клинико-морфологическая характеристика билатерального рака молочных желез
