Введение к работе
Актуальность темы
Рак молочной железы (РМЖ) по показателям заболеваемости как в России, так и странах Западной Европы и США, по-прежнему занимает ведущее место среди злокачественных новообразований у женщин. По оценкам экспертов ВОЗ, в мире ежегодно выявляется от 800тыс. до 1 млн. новых случаев РМЖ. Из-за отсутствия в Российской Федерации общенациональных программ скрининга и первичной профилактики до сих пор сохраняется тенденция к росту заболеваемости, а показатели смертности остаются достаточно высокими.
Однако благодаря развитию маммографической техники, внедрению в ряде стран и регионов маммографического скрининга, более широкому использованию упырасонографии и внедрению новых методов прицельной биопсии появилась тенденция к значительному росту частоты выявления клинически скрыто протекающих как минимальных форм РМЖ, так и карцином in situ [CIS] (Рожкова Н.И., 2004; Lagios M.D., 1996; Silverstein M.J., 1997).
Как известно, выживаемость напрямую зависит как от выбора правильного лечения, так и от стадии заболевания. Пятилетняя выживаемость больных с IV стадией РМЖ не превышает 10%, в то время как при 1 стадии 90~95% переживают 5-летний срок после операции (Моисеенко В.М., 1997; Летягин В.П., 2004). Показатели общей выживаемости больных с не-инвазивным раком молочной железы при условии адекватного лечения приближаются к 100%. К сожалению, во многих регионах Российской Федерации практически остается нерешенной проблема диагностики непаль-пируемых форм рака молочной железы, в том числе и CIS. У большинства больных неинвазивные формы РМЖ являются случайной находкой, поэтому крайне важным становится выбор правильной стратегии при малейшем подозрении на клинически скрыто протекающую карциному. Несомненно, необходима разработка четкого алгоритма диагностических мероприятий, направленных на выявление потенциально излечимых форм рака молочной железы.
Наиболее эффективным методом лечения CIS по-прежнему остается хирургическое вмешательство. Ранее считалось, что мастэктомия имеет неоспоримое преимущество как при лечении минимального рака, так и при не-инвазивных формах РМЖ (Fisher В., 1995). Однако в последние два десятилетия значительная часть больных с инвазивной карциномой при определенных показаниях подвергается органосохраняющему (консервативному) лечению (Демидов В.П., 1986; Портной СМ., 1998). Успехи сберегательной хирургии при инвазивном раке дали основание предположить не меньшую эффективность органосохраняющего лечения и при CIS
РОС. НАЦИОНАЛЬНА*}
БИБЛИОТЕКА j CtUterf
(ПакДА, 2001; Fisher Е., 1991; Graham M.D., 1991; Mirza N.Q., 2000, Mitra S.S , 2004). Первоначальный опыт применения сохранных операций у больных с протоковой формой карциномы in situ (DCIS) оказался неудачным, так как отмечался существенный рост частоты местных рецидивов (в том числе инвазивного рака). Эти данные послужили толчком к поиску адекватного объема резекции при различных вариантах CIS и факторов, влияющих на риск развития местного рецидива. В мировой литературе анализируется прогностическая значимость большого количества факторов риска (коме-до-некроз, гистотип, степень злокачественности, ширина краев резекции, мультифокальность, экспрессия HER-2/neu, рецепторов эстрогенов, возраст и т.д.), но единой точки зрения по этому вопросу в настоящее время нет (Silverstein M.J., 2002; Boyages J., 1999; Bonnier P., 1999). Многие исследователи пытаются решить проблему профилактики местных рецидивов путем применения послеоперационной лучевой терапии (ЛТ) у всех больных с карциномой in situ, подвергающихся органосохраняющему лечению (Fowble В., 1996; Fisher В., 2002). Благодаря такому подходу удалось снизить количество местных рецидивов на 10—30% (Канаев СВ., 1998, 2004). Однако существует категория больных с благоприятными прогностическими признаками, для которых подобный вариант лечения оказывается избыточным, так как у таких женщин можно ограничиться одним сохранным хирургическим вмешательством. В результате становится ясной необходимость определения прогностических и предсказывающих факторов, информация о которых позволяет выделить группы больных, нуждающихся в дополнительной лучевой терапии.
Наметившееся все более полное оснащение маммографической техникой медицинских учреждений Российской Федерации (Рожкова Н.И., 2004) неизбежно приведет к внедрению маммографического скрининга. Между тем уже имеющийся опыт ряда стран в проведении скрининга в условиях практического здравоохранения (вне экспериментальных рандомизированных исследований) свидетельствует не только об успехах, но и о существенных проблемах. Констатируемое драматическое возрастание частоты рака in situ и микроинвазивных РМЖ вызывает дебаты об оптимальном лечении таких «начальных» стадий РМЖ. Практическая онкология пока не готова к выбору адекватного лечения и, тем более, стандарта лечения рака in situ молочной железы. Остается неясной сама биология рака in situ и микроинвазивных опухолей, их «естественная история». В связи с начинающимся внедрением скрининга в ряде крупнейших городов Российской Федерации (Москва, Санкт-Петербург, Екатеринбург, Краснодар, Казань, Барнаул, Самара, Ижевск) возникает вопрос о характере выявляемой патологии молочной железы- Какова угроза трансформации рака in situ в инвазивный рак или возникновение рецидива инвазивного рака при неадекватном ле-
чении? Отличается ли по прогностическим признакам рак in situ, обнаруженный при маммографическом скрининге, от неинвазивных опухолей, выявленных при клиническом исследовании (пальпация)?
Остается неясным вопрос об использовании тамоксифена рутинно у всех больных с CIS или применять его только при рецептор-положительных опухолях.
Предметом дискуссии является выбор объема хирургического вмешательства как при карциноме in situ, так и при микроинвазивных РМЖ.
Спорными представляются показания к проведению послеоперационной лучевой терапии в случаях выполнения органосохраняющих операций. Нуждаются в уточнении показания к длительности адьювантной гормонотерапии при этих опухолях и целесообразность адьювантной химиотерапии при минимальных инвазивных РМЖ..
Все перечисленное свидетельствует о высокой актуальности предлагаемого исследования.
Цель исследования
Улучшить результаты лечения больных карциномой in situ молочной железы и минимальных инвазивных форм РМЖ.
Задачи исследования
-
Разработать оптимальный алгоритм диагностики непальпируемых (доклинических) форм РМЖ на основании использования современных методов лучевой диагностики и прицельной биопсии.
-
Установить показания к стереотаксической биопсии и биопсии под контролем ультрасонографии и определить место данных методов в структуре диагностики карциномы in situ и минимальных инвазивных, форм РМЖ.
-
Изучить отдаленные результаты в зависимости от объема хирургического вмешательства при неинвазивных и минимальных инвазивных РМЖ.
-
Оценить прогностические и предсказывающие факторы, влияющие на риск развития местного рецидива и выбор эффективного лечения неинвазивных и минимальных инвазивных РМЖ.
-
Определить роль адьювантной лучевой терапии при органосохраняю-щем лечении больных карциномой in situ и минимальным инвазивным РМЖ.
-
Изучить отдаленные результаты лечения неинвазивного и минимального РМЖ.
7. Оценить эффективность адъювантной гормонотерапии у больных не-инвазивным РМЖ и значение химиогормонотерапии у больных минимальным инвазивным РМЖ.
Научная новизна
-
Впервые в Российской Федерации дана клинико-морфологическая характеристика самых начальных стадий рака молочной железы — карциномы in situ и минимального инвазивного рака.
-
Представлены клинические особенности различных типов протоково-го рака in situ (угревидного, криброзного, папиллярного и т.д.), а также минимальных йнвазивных форм.
-
Определены клинические, рентгенологические и патоморфологиче-ские факторы прогноза неинвазивных форм РМЖ.
4. Изучено значение некоторых молекулярно-генетических маркеров
(экспрессия HER-2/neu, рецепторов стероидных гормонов) для определе
ния прогноза и реакции неинвазивных форм РМЖ на проводимую тера
пию.
5. Оценена роль стереотаксической биопсии (на аппарате
Mammotest/Mammovision и под контролем УЗИ) как одного из основных
компонентов выявления не пальпируемых форм РМЖ на современном эта
пе развития лучевой диагностики (в том числе протоковой и дольковой
карциномы in situ и минимальных йнвазивных РМЖ).
- 6. Определены факторы, влияющие на риск и сроки развития местного рецидива при хирургическом лечении карциномы in situ.
7. Изучена эффективность органосохраняющего хирургического лечения, адъювантной лучевой терапии и гормонотерапии рака in situ и минимального инвазивного РМЖ.
Практическая значимость
-
Предложен алгоритм выявления непальпируемых (в том числе неинвазивных и минимальных йнвазивных) форм РМЖ, основанный на применении лучевых методов диагностики и различных видов биопсии (под контролем УЗИ, стереотаксис).
-
На основании изучения результатов лечения карциномы in situ определены критерии отбора больных для органосохранного лечения, а также противопоказания для выполнения такого лечения.
Положения, выносимые назащиту
-
Применение современной диагностической техники, включая цифровую рентгеномаммографию, стереотаксический биопсийный блок Маммо-тест, систему автоматического наведения «Auto Guide», позволяет успешно выявить непальпируемые (доклинические) опухоли, в том числе рак in situ и микроинвазивный РМЖ.
-
Проведение лучевой терапии у больных CIS после органосохраняющих операций приводит к снижению частоты местных рецидивов при наличии «положительных» хирургических краев (т. е. наличии опухолевых клеток по линии или вблизи хирургического разреза).
-
Проведение адъювантной гормонотерапии тамоксифеному больных CIS сопровождается некоторым (р=0,07) улучшением безрецидивной выживаемости безотносительно уровня рецепторов эстрогенов.
-
HER-2/neu статус у больных раком in situ не сказывается на частоте местных рецидивов опухоли.
Апробация диссертации
Основные результаты диссертационной работы представлены на 1-м Российско-германском международном симпозиуме «Новые технологии в современной медицине» (10 декабря 2002 г., Санкт-Петербург), VII Российском онкологическом конгрессе (26 ноября 2003 г., Москва), 3-й Международной конференции по раку молочной железы (март, 2004 г., Гамбург), III съезде онкологов и радиологов СНГ (26 мая, 2004 г., Минск), на Первой-международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (24—25 июня, 2004 г., Санкт-Петербург).
По материалам работы имеется 35 публикаций в центральных научных журналах (в том числе рекомендованных ВАК для публикации основных результатов докторских диссертаций), сборниках научных трудов, две главы в книгах, тезисы докладов, изданы методические рекомендации.
Реализация результатов работы
Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, в Городском онкологическом диспансере, в учебном процессе кафедры онкологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова.
Объем и структура диссертации
