Введение к работе
Актуальность темы исследования
По данным Central Brain Tumor Registry of the United States (CBTRUS),
среди всех опухолей головного мозга, зарегистрированных в США с 1990 по
1997 г., олигодендроглиальные опухоли составили 4,2%:
олигодендроглиомы - 2,6%, анапластические олигодендроглиомы - 0,6%, смешанные (олигоастроцитарные) глиомы, без уточнения степени злокачественности - 1%. В последнем десятилетии отмечен рост числа олигодендроглиальных опухолей за счет расширения гистологических критериев диагностики.
Больные с олигодендроглиальными опухолями имеют лучшую
выживаемость как среди глиом низкой степени злокачественности (общая
выживаемость: астроцитомы - 4,7 лет, олигоастроцитомы -7,1 лет,
олигодендроглиомы - 9,8 лет), так и среди глиом высокой степени
злокачественности (общая выживаемость: глиобластома - J 0-12 мес,
анапластическая астроцитома - 3-4 года, анапластическая
олигодендроглиома - 6-7 лет). При этом по своему клиническому течению олигодендроглиальные опухоли чрезвычайно гетерогенны, выживаемость больных варьирует от 6-12 мес. до 10-15 и более лет, что определяет важность выявления прогностических факторов для этой нозологии.
Данные современных исследований, посвященных выявлению прогностически значимых факторов у больных с олигодендроглиальными опухолями неоднозначны. Например, в 6 из 9 работ по этой тематике, возраст больного оказывал влияние на прогноз, а в 3 - не оказывал; общий статус больного являлся прогностически значимым лишь в части приведенных исследований. В силу редкости описываемой нозологии, число больных, учитываемых в исследовании, как правило, невелико.
Генетические изменения в опухоли оказались, по данным литературы, надежным фактором прогноза. Определен спектр хромосомных аберраций, имеющих значение при олигодендроглиальных опухолях. Среди них
выделены аберрации, имеющие как положительное, так и отрицательное прогностическое значение. Эти работы являются небольшими по объему, ряд работ описывает лишь один из генов и не касается их комплексной оценки. Было выполнено 2 рандомизированных исследования, посвященных этой проблеме, но при собственной оценке авторами отдаленных результатов, были выявлены определенные противоречия со сделанными ранее выводами.
Стандартов лечения больных с олигодендроглиальными опухолями на сегодняшний день не существует. Выбор тактики лечения в настоящее время основывается на данных зарубежных авторов, которые демонстрируют неоднозначные результаты.
Таким образом, представляется актуальным анализ большого количества случаев на предмет выявления клинических, морфологических и генетических факторов прогноза у больных с олигодендроглиальными опухолями, а также оценка эффективности применения различных методов лечения у этих больных.
Цель исследования
Определить влияние ряда хромосомных изменений на выживаемость больных с олигодендроглиальными опухолями.
Задачи исследования
Оценить частоту встречаемости генетических изменений в олигодендроглиальных опухолях: коделеции lp/19q, амплификации гена EGFR на хромосоме 7, делеции гена PTEN на хромосоме 10, делеции гена CDKN 2А на хромосоме 9
Провести анализ клинических и морфологических характеристик, влияющих на выживаемость при олигодендроглиальных опухолях.
Изучить влияние генетических изменений в опухолях на прогноз больных с олигодендроглиальными опухолями
Оценить выживаемость больных с олигодендроглиальными опухолями, получавших различные варианты лечения
Научная новизна
Впервые на значительном количестве материала оценены клинические и морфологические факторы прогноза больных с олигодендроглиальными опухолями. С использованием методики флюоресцентной in-situ гибридизации проведен анализ ряда генных изменений, впервые показано их комплексное влияние на прогноз больных, основанное на оценке большого числа случаев. Впервые на значительном количестве материала проведен сравнительный анализ эффективности разных методов лечения больных с олигодендроглиальными опухолями.
Практическая значимость
Установлен ряд генетических изменений, оказывающих влияние на прогноз больных с олигодендроглиальными опухолями. Определена частота их встречаемости в различных видах олигодендроглиальных опухолей. Сформированы три прогностические группы больных с различными комбинациями генетических нарушений. Определение этих хромосомных аберраций внедрено в практику НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко. Выделены методы лечения, применение которых обеспечило наилучшие результаты выживаемости у больных с олигодендроглиальными опухолями различной степени злокачественности. Все это позволяет уточнить тактику лечения больных с олигодендроглиальными опухолями
Положения, выносимые на защиту
1. Частота встречаемости генетических изменений в различных типах
олигодендроглиальных опухолей неодинакова: коделеция lpl9q чаще
встречается в олигодендроглиомах и анапластических
олигодендроглиомах; делеции генов CDKN2A, PTEN, и
амплификация гена EGFR встречаются преимущественно в
опухолях grade III.
Больные, с олигодендроглиальными опухолями grade III, в которых выявлена коделеция lpl9q, имеют наиболее благоприятный прогноз. При наличии в опухоли делеции генов CDKN2A, PTEN, амплификации гена EGFR или их комбинаций прогноз неблагоприятен.
Одновременное или последовательное применение лучевой терапии и химиотерапии после оперативного лечения у больных с олигодендроглиальными опухолями grade III позволяет достичь у них наилучшей выживаемости
У больных с опухолями grade II наиболее эффективным методом послеоперационного лечения является лучевая терапия
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, их них
2 в виде статьи в журнале;
5 в виде тезисов на профильных съездах, конгрессах и конференциях. Апробация работы
Результаты работы были доложены и обсуждены на IV съезде
нейрохирургов России (Москва, 2006); Европейском конгрессе
нейрохирургов (Глазго, 2007); ежегодной конференции «Перспективы в лечении злокачественных образований центральной нервной системы» (Варшава, 2007); Конгрессе нейрохирургов стран Причерноморья (Ольгинка, Россия, 2007); 111-ом заседании Московского общества нейрохирургов (Москва, 2007); V Конференции молодых ученых России с международным участием (Москва, 2008); сессии Ученого совета НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко по итогам научно-исследовательских работ, завершенных в 2008 г., (Москва, 2009). Апробация диссертации состоялась 07 мая 2009 г. на заседании проблемной комиссии «Биология и комплексное лечение внутримозговых опухолей» НИИ нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко РАМН с участием сотрудников Российского онкологического научного центра имени Н.Н. Блохина РАМН.
5 Структура и объем диссертации
