Введение к работе
Актуальность .рзб.ош-
К настоящему времени достигнут значительный прогресс в понимании молекулярных основ канцерогенеза (Сеиц И.Ф., Князев П.Г., 1986; Киселев Ф.Л. и др., 1990; Weinberg R., 19Б9). Проклонировэно большое количество онкогенов, или доминантных раковых генов, активация которыхвызывает злокачественную трансформацию клеток. Также быстрыми темпами продвигается процесс идентификации новых антионкогенов, или рецессивных раковых генов. Одним из методов поиска таких геноо является изучение зон яелеций участков хромосом. Именно таким образом были клонированы антионкогены \VT1, NF1, DCC, АРС.
Известно, что потери генетического материала на коротком плече 17-й хромосомы встречаются гримерно в половине злокачественных опухолей молочной железы, толстой кишки, легких и др. Также известно, что в области 17р13,1 расположен антионкоген р53. Однако более дистальный участок короткого плеча хромосомы 17 - регион t7p13,3 делецируется чаще, чем ген р53. Многими исследователями было показано, что при делециях 17р13,3 ген р53 оставался неповрежденным. Эти факты наталкивают на мысль о существовании еще одного, а может быть и нескольких супрессорных генов на 17р13.3. Известно немного работ, в которых делеций на 17р 13,3 изучались детально, хотя бы с использованием трех полиморфных маркеров на данную область. Точное картирование делеций хромосомы 17р13,3 позволит облегчить поиск антионкогена, расположенного в данной области. Данные о клиническом значении делеций 17р 13.3 противоречивы.
Также представляет интерес поиск сочетаний повреждений онкогенов и антионкогенов в карциномах молочной железы. В нашей лаборатории уже получены данные об ассоциации делеций 17р с амплификацией онкогена ERBB2
Цель и задачи исследования. Целью работы является:
выявление частоты, структуры и клиникопатологического значения делеций короткого плеча 17-й хромосомы в карциномах молочной железы, толстой кишки и легкого;
изучение амплификации локуса 11q13, его клинического значения в опухолях данных локализаций, а также комбинаций молекулярио-генетических повреждений.
В связи с этим поставлены следующие задачи:
-
Выявить частоту и структуру делеций на хоротком плече хромосомы 17 в РМЖ. РТК и РЛ.
-
Выявить частоту амплификации локуса 11q13 в данных опухолях.
-
Оценить комбинаторику упомянутых повреждений в опухолях.
4. Изучить клиникспатологическое значение всех выявленных
молекулярно-генетических аномалий.
' Научная новизна и практическая значимость полученных результатов. В ходе выполнения диссертационного исследования впервые показано:
делзции локусов участка хромосомы 17р13,3 связаны с активацией процессов инвазии и метастазирования опухолей легкого и повышенной метастатической активностью опухолей толстой кишки;
амплификация локуса 11q13 ассоциирована с большим размером опухоли у больных раком молочной железы.
Кроме того, получен ряд новых данных:
показана высокая частота потерь гетерозиготности всех изученных локусов самой дисталы-юй области короткого плеча хромосомы 17 в неоплазмах молочной железы (YNZ22 - 42%, YNH37.3 - 40%, 144DC - 38% случаев), толстой кишки (YNZ22 - 53%, YNH37.3 - 54%, 144D6 - 57%), в немелкоклеточных раках легкого (YNZ22 - 41%, YNH37.3 - 41%, 144D6 -45%) у человека;
показана низкая частота делеций проксимального участка короткого плеча 17-й хромосомы в опухолях у человека (молочная железа - 16%, легкое -21%, толстая кишка - 13%);
показана тенденция к корреляции между амплификацией локуса 11q13 и низким уровнем дифференцировки опухолевых клеток (р<0,2).
Диссертационная работа имеет научно-теоретический характер. Ее практическая значимость заключается в следующем.
Данные о клиническом значении амплификации локуса 11q13 в карциномах молочной железы позволяют разработать окспресс-метод для уточнения прогноза заболевания. Для этих целей с успехом может применяться количественная полимеразная цепная реакция, материалом для
У ' '
которой может служить пункционный биоптат олухолг Для карцином толстой кишки и легкого оценка Статуса локуса 17рІЗ.З мохет дать информацию о потенциальной возможности злокачественной опухоли к инвазии и метастазированию. что очено важно для тактики ведения больного практическим врачом.
(4opc6.aii№Ljj_a6.Qibj. . Основные положения диссертации были представлены на "1-й Совместной Онкологической Конференции Молдова-Румыния" 7-9 июня 1993, Кишинев.- Conferinta bilaterala de oncologie. Moldova-Romania.- Chisinau. - Editura "Oncologia' - 1993.- P. 62-65; "XVI Международном Рэкобом Конгрессе" ЗО октября-5 ноября 1994, Нью Дели, Индия - XVI Internationa! Cancer Congress, Oral & Posters.- 1994.- PSB36-14.- P.376.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 97 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав материалов и методов, результатов исследований, обсуждения полученных данных и выводов. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 4 рисунками. Библиографический указатель включает 181 публикацию на русском и английском языках.
