Введение к работе
Диссертационная работа посвящена изучению специфической активности нового фотосенсибилизатора «Фталосенс-яио» для фотодинамической терапии злокачественных новообразований (максимум поглощения - 685 нм)
Актуальность темы исследования
Метод фотодинамической терапии рака (ФДТ) применяется в клинической практике около 25 лет Это перспективный метод лечения злокачественных новообразований с успехом используемый как в России, так и за рубежом Фотодинамическая терапия представляет собой метод локальной активации светом определенной длины волны, накопившегося в опухоли фотосенсибилизатора (ФС) В присутствии кислорода тканей происходит развитие фотохимической реакции, приводящее к разрушению опухолевых структур [Красновский А А, 1990, Красновский А А, 2004]
Несомненным преимуществом метода ФДТ перед традиционными методами лечения в онкологии является высокая избирательность при минимальном повреждении здоровых тканей, разрушение опухолей в труднодоступных зонах, возможность многократного повторения лечебного процесса и комбинированной терапии, отсутствие тяжелых системных осложнений, относительно низкая стоимость, а также одновременное проведение как лечебного, так и диагностического воздействия
Основное ограничение метода ФДТ - глубина действия лазерного излучения Используемые в клинике фотосенсибилизаторы имеют спектр фотодинамического воздействия с максимумами в области 630 - 670 нм Это препараты на основе
производного гематопорфирина - «Фотофрин» (США), «Фотосан» (ФРГ), «Фотогем» (Россия) с Хщах = 630 нм [Dougherty Т, et al ,1992, Миронов А Ф ,1996, Странадко Е Ф и др, 2001, Новикова Б Г и др, 2005],
5 аминоливулиновой кислоты (5-АЛК) - «Аласенс» (Россия), «Левулан» (США), «Метвикс» (Норвегия), вызывающие в нормальных и опухолевых клетках индукцию синтеза протопорфирина IX с Х«ик = 632 нм [Чиссов ВИ и др , 2003,Соколов В В и др, 2005, Bellmer D A , et al, 2006, Oseroff A R et al, 2006],
хлорина еб - «MACE» (Япония), «Foscan» (Англия), «Радахлорин» и «Фотодитазин» (Россия) с Хтах = 662-664 нм [Решетников А В и др , 2001, Вакуловская Е Г и др , 2004, АветисовС Э идр,2005,Віе1М,2006],
сульфофталоцианина алюминия - «Фотосенс» (Россия), с Хщ^ = 670 нм [Соколов В В и др, 1999, Странадко Е Ф и др, 2002, Соколов В В и др , 2006]
Проницаемость биологических тканей в эффективном диапазоне длин волн
2 используемых в настоящее время ФС незначительна и составляет всего несколько миллиметров Известно, что наиболее прозрачный диапазон для проникновения света в биологическую ткань находится в дальней красной и ближней ИК-области и составляет 650 - 800 нм, что соответствует диапазону генерации эффективных, надежно работающих и доступных лазеров
К недостаткам используемых в настоящее время ФС относятся трудности со стандартизацией препарата, невысокая селективность накопления в опухолевой ткани, медленное выведение из организма («Фотогем», «Фотосенс»), лечение не глубоко расположенных опухолей
Актуальным в настоящее время является также разработка оптимизации метода ФДТ с целью повышения его эффективности Сказанное выше свидетельствует о необходимости поиска, создания и внедрения новых ФС, обеспечивающих эффективную генерацию синглетного кислорода в дальней красной области спектра, обладающих более высокой активностью и быстрым выведением из организма, а также отработка оптимальных режимов терапии с ними
Одним из наиболее перспективных красителей являются фталоцианины Вследствие своей химической природы, они обчадают рядом преимуществ относительно простая и дешевая технология производства, химическая стабильность и воспроизводимость состава, высокие квантовые выходы (~ 0 4 - Об) и величина экстинкции (s > 100000), определяющие эффективность фотодинамического воздействия в красной области спектра, интенсивный максимум поглощения в длинноволновой части спектра (Яти > 670 нм), то есть в районе большей световой проницаемости тканей
Фотосенсибилизаторы для красной и ближней ИК-области спектра позволяют увеличить эффективность ФДТ благодаря возможности излечивать более глубоко локализованные опухоли В связи с этим, разработка нового отечественного препарата «Фталосенс-лио» на основе безметального сульфофталоцианина (Хтах = 685 нм) в качестве фотосенсибилизатора для ФДТ опухолей различных локализаций представляет большой интерес Фталосенс, обладая достоинствами фотосенса, позволяет существенно снизить используемую для ФДТ дозу и тем самым уменьшить нежелательные побочные эффекты
Цель исследования
Разработка и изучение т vivo нового фотосенсибилизатора на основе безметального сульфофталоцианина
Задачи исследования
1 Разработать лекарственную и инъекционную формы нового препарата «Фталосенс-лио» на основе безметального сульфофталоцианина
Изучить биораспределение препарата «Фталосенс-лио» в органах и тканях интактных животных и животных с опухолями различного гистогенеза
Отработать оптимальные условия проведения ФДТ с препаратом «Фталосенс-лио» на модели лимфолейкоза Р388
Изучить противоопухолевую активность препарата «Фталосенс-лио» у животных с опухолями различного гистогенеза в оптимальных условиях
5 Оценить влияние ФДТ с препаратом «Фталосенс-лио» на метастатическую
активность опухоли Льюиса
6 Изучить переносимость препарата «Фталосенс-лио»
7 Оценить кожную фоточувствительность препарата «Фталосенс-лио» на
интактных животных
8 Провести сравнительный анализ нового препарата и официнального препарата
«Фотосенс»
Научная новизна
Экспериментально обоснованы и раскрыты возможности применения нового фотосенсибилизатора «Фталосенс-лио» и проведено его доклиническое изучение
Изучено биораспределение фталосенса в нормальных и опухолевых тканях животных
Отработаны оптимальные условия проведения ФДТ с препаратом «Фталосенс-лио» в эксперименте на животных с различными опухолями, доказана эффективность ФДТ с препаратом «Фталосенс-лио» для опухолей различного гистогенеза
Проведено изучение «острой», «хронической» токсичности и кожной фототоксичности препарата «Фталосенс-лио» на мелких лабораторных животных, показано, что препарат относится к нетоксичным лекарственным средствам
Практическая значимость
Разработано новое лекарственное средство для ФДТ рака - фотосенсибилизатор «Фталосенс-лио» на основе сульфированного безметального фталоцианина в виде лиофилизата, предложена инъекционная форма препарата - 0,02% раствор препарата «Фталосенс-лио» в физиологическом растворе Проведено всестороннее изучение нового препарата в сравнении с официнальным препаратом «Фотосенс»
На животных с опухолью определены оптимальные условия проведения ФДТ с препаратом «Фталосенс-лио» (дозы препарата, плотность энергии, интервалы между введением препарата и облучением)
4 З На основании изучения безвредности препарата, определены мишени токсического воздействия и стартовые дозы для изучения препарата на I фазе клинических испытаний
Апробация работы
Материалы диссертации были доложены на семинарах отделения «Модификаторов и протекторов противоопухолевой терапии МНИОИ им П А Герцена, Росмедтехнологий», на следующих форумах и международных конгрессах Third Congress of the European Society for Photobiology Eleventh International Congress on Photobiology (Granada, Spam 1999), 9th Congress of the European Society for Photobiology (Lillehammer, Norway 2001), III съезде фотобиологов России (Воронеж, Россия 2001), 9th World Congress of The International Photodynamic Association, (Miyazaki, Japan 2003), Всероссийском научном форуме «Инновационные технологии медицины XXI века» в рамках 1-ой Международной медицинской специализированной выставки «Медицина 2005», (Москва 2005), IV съезде фотобиологов России (Саратов, Россия 2005), на II, III, IV, V Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, Россия 2003, 2004, 2005, 2007), lllfi World Congress of The International Photodynamic Association, (Shanghai, China 2007)
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ в отечественных и зарубежных журналах
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, б глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 184 публикаций отечественных и зарубежных авторов Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, содержит 30 таблиц и 30 рисунков
