Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. История развития метода интраоперационной лучевой терапии 13
1.2. Комбинированное лечение злокачественных новообразований с применением ИОЛТ и ДГТ 18
1.3. Математические модели в планировании лучевой терапии и прогнозировании лучевых реакций нормальных тканей 29
ГЛАВА 2. Материалы и методы
2.1. Характеристика клинического материала 39
2.2. Методика планирования комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ..47
2.3. Методика проведения лучевой терапии 55
ГЛАВА 3. Собственные наблюдения
3.1. Показатели курса смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при комбинированном лечении злокачественных новообразований различных локализаций 63
3.2. Результаты комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух 68
3.3. Результаты комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ больных раком слизистой полости рта 74
3.4. Результаты комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ больных немелкоклеточным раком легкого 80
3.5. Результаты комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ больных саркомами мягких тканей 86
3.6. Лучевые повреждения нормальных тканей при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ 93
Заключение 103
Выводы 114
Список литературы
- История развития метода интраоперационной лучевой терапии
- Комбинированное лечение злокачественных новообразований с применением ИОЛТ и ДГТ
- Характеристика клинического материала
- Показатели курса смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при комбинированном лечении злокачественных новообразований различных локализаций
Введение к работе
Актуальность проблемы
Комбинированный метод лечения злокачественных новообразований различных локализаций является ведущим в онкологии. Эффективность комбинированного лечения при злокачественных опухолях различных локализаций колеблется от 30 % до 80 % (Чиссов В.И., 1989; Канаев СВ., 2004; Noyes R.D. et al 1992). В настоящее время в связи с приоритетным направлением в онкологии - органосохраняющего метода лечения возрастающую роль играет лучевая терапия для интенсификации воздействия на «ложе» удаленной опухоли (Киселева Е.С., 1992; Пономарева И.В., 1994).
За последнее десятилетие в клинической радиологии получил распространение комбинированный метод лечения с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ). Анализ первичных клинических испытаний с ИОЛТ показывает, что метод имеет право на существование в лечении онкологических больных (Черниченко А.В., 1996; Новиков В.А., 2002). Наибольший опыт применения ИОЛТ накоплен в клиниках Японии и США при хирургических вмешательствах по поводу рака желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, забрюшинных сарком и других локализаций (Abe М., 1984; Roussel A. et al., 1994). Интраоперациошюе облучение осуществляется, в основном, на ускорителях, генерирующих электронное излучение. С помощью нового метода лучевой терапии - ИОЛТ, стало возможным во время операции за короткий период времени подвести однократную дозу ионизирующего излучения непосредственно к опухоли или на ложе удаленной опухоли, расположенной на любой глубине, в заданном объеме. Получены обнадеживающие, отдаленные результаты пробных клинических испытаний, которые показывают увеличение безрецидивного периода у больных с различными локализациями злокачественных новообразований (Бойко А.В. и соавт., 1996; Дарьялова С.Л. и соавт., 2000; DiWen Zeng et al, 1998). Параллельно в мире проводились широким фронтом экспериментальные исследования по изучению
/
5 переносимости высоких однократных доз различными тканями, и отрабатывались схемы комбинированного лечения с применением ИОЛТ (Calvo F., 1991; Stockle Е. et al., 1994). В подавляющем большинстве клинических ситуаций однократная доза менее 15-20 Гр не может гарантировать высокого процента стойких клинических ремиссий. Превышение дозы ИОЛТ 20 Гр нередко приводит к осложнениям, в связи с чем на V Международном симпозиуме по интраоперационной лучевой терапии в Лионе (Франция, 1994 г.) была принята резолюция, в которой рекомендовано использование 20 Гр в качестве максимальной дозы. Чаще всего, интраоперационное облучение сочетается с предоперационным или послеоперационным курсом дистанционной гамма-терашш (ДГТ), особенно в тех случаях, когда абластичность выполненной операции вызывает сомнение. Применение однократной дозы ИОЛТ 20 Гр с дополнительной дистанционной гамма-терапией в СОД 40-50 Гр без расчета курсовой дозы на «ложе» удаленной опухоли нередко приводит к возрастанию частоты лучевых повреждений нормальных тканей, располагающихся по ходу пучка быстрых электронов (Мусабаева Л.И., Тюкалов Ю.И. и др., 1998; Gunderson L.L., 1993).
Многие вопросы при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ требуют детального исследования, так как перенос в глубину тканей радиационного поля может способствовать увеличению лучевых повреждений сосудов, нервов, костной ткани. Решение указанной проблемы во многом зависит от радиобиологического планирования курсов смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ), так как в различных центрах оно проводится по-разному. Проводимые исследования эффективности ИОЛТ в комбинации с ДГТ требуют, как и в случае самостоятельной гамма-терапии, контроля за поглощенной дозой ионизирующего излучения в облученных тканях (Жолкивер К.И. и др., 1983; Лисин В.А., 1997). В институте онкологии ТНЦ СО РАМН разработаны критерии радиобиологического планирования
/
комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований с использованием математической модели ВДФ,
Возможность применения показателей фактора ВДФ для оценки допустимых однократных доз при ИОЛТ и в сочетании с ДГТ была показана в работе Лисина В.А. (1997). Другие исследователи применяют математическую модель, которая была разработана на экспериментальном материале (Liversage W., 1998). Предложенный способ радиобиологического планирования и расчета курсовых доз при ИОЛТ и ДГТ с помощью математической модели ВДФ апробирован в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН в клинической практике. Применение фактора ВДФ в оценке биологического эффекта открывает возможность унифицирования клинических испытаний и сопоставления результатов лечения из различных лечебных учреждений онкологического профиля. Важность решения существующих проблем планирования комбинированного метода лечения с применением интраоперационного облучения и дистанционной гамма-терапии отмечена рядом исследователей (Чиссов В.И. и др., 2003).
В настоящее время для лечения больных раком области головы и шеи, легких, саркомами мягких тканей используют комбинированный метод в сочетании с операцией и лучевой терапией в пред или послеоперационном периоде. После проведения комбинированного лечения рака слизистой полости рта по стандартной методике трехлетняя выживаемость составляет 38 %, частота местных рецидивов до 65 %. Такие же неутешительные результаты при других локализациях злокачественных новообразований. Решение этой проблемы связывают с проведением комбинированного лечения с ИОЛТ в сочетании с ДГТ (Попович В.И., 1999; Новиков В.А., 2002; SchmittTh., 1998).
Лучевая терапия в комбинированном лечении сарком мягких тканей (СМТ) предполагает традиционное использование ее в пред или послеоперационном периодах в СОД 40- 60 Гр. С конца 80 годов прошлого столетия в мировой практике исследователи изучают эффективность
7 применения ИОЛТ и ДГТ в комбинированном лечении сарком мягких тканей (Мусабаева Л.И., Тюкалов Ю.И., 1998; Sindelar W.F. et al., 1986; Stockle E., 1994). Комбинированное лечение с ИОЛТ в сочетании с послеоперационным облучением у больных с саркомами мягких тканей повышает пятилетнюю выживаемость до 80 %, и позволяет значительно уменьшить количество рецидивов по сравнению с чисто хирургическим лечением (Calvo F., 1991; DonohueJ.H., 1994; Dubois J.B., 1995).
Клиническая апробация интраоперационной лучевой терапии проводилась у больных немелкоклеточным раком легкого на предмет переносимости однократных доз 10 Гр и 15 Гр (Зырянов Б.Н. и др., 1998; Rodriguez S. et al. 1998; Martinez-Monge R. et al. 1998).
Проведенные исследования свидетельствуют о большом интересе в мире к проблеме комбинированного лечения злокачественных новообразований с ИОЛТ и ДГТ. В клиниках НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН накоплен достаточно большой клинический материал по применению комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований области головы и шеи, легких и мягких тканей. Однако многие вопросы являются неизученными. Не уточнены показания к применению смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ), объемы облучаемых тканей. Актуальной проблемой является определение оптимальной величины курсовой дозы при сочетании ИОЛТ и ДГТ в комбинированном лечении злокачественных новообразований различных локализаций. Не дана количественная оценка биологического эффекта смешанного облучения с помощью математической модели ВДФ при различных локализациях злокачественных новообразований. Не изучена эффективность комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ и уровень лучевых повреждений за пятилетний период наблюдения. Указанные вопросы стояли в центре внимания настоящего исследования.
8
Цель исследования
Изучить эффективность комбинированного лечения с
интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией злокачественных новообразований области головы и шеи, легких и сарком мягких тканей.
Задачи исследования
Определить показания к применению ИОЛТ и ДГТ при комбинированном лечении злокачественных новообразований области головы и шеи, легких, сарком мягких тканей;
Определить средние показатели курсовых доз смешанного облучения при комбинированном лечении местно-распространенных форм злокачественных новообразований указанных локализаций;
Дать клиническую оценку эффективности применения смешанного курса облучения (ИОЛТ и ДГТ) в зависимости от величины показателей фактора ВДФ;
Изучить пятилетнюю общую и безрецидивную выживаемость больных с злокачественными новообразованиями указанных локализаций при комбинированном методе лечения с применением ИОЛТ и ДГТ;
Изучить уровень отдаленных лучевых повреждений нормальных тканей и критических органов при комбинированном лечении с применением ИОЛТ и ДГТ.
9 Научная новизна
Впервые дана клиническая оценка разработанной методике планирования смешанной лучевой терапии (интраоперационная лучевая терапия и дистанционная гамма-терапия) в рамках применения математической модели ВДФ при комбинированном лечении злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, слизистой полости рта, легких и мягких тканей.
Впервые определены величины курсовых доз смешанного облучения для злокачественных новообразований области головы и шеи, легких и сарком мягких тканей. Установлено повышение уровня лучевых повреждений у больных злокачественными новообразованиями указанных локализаций за пятилетний период наблюдения в случаях превышения толерантности нормальных тканей по показателям фактора ВДФ свыше 100 -120 усл. ед.
Дана оценка эффективности комбинированного лечения с интраоперационной лучевой и дистанционной гамма-терапией местно-распространенных злокачественных новообразований по критерию пятилетней общей и безрецидивной выживаемости больных опухолями головы и шеи, легких и мягких тканей в сравнении со стандартными методами лечения.
10 Практическая значимость
Проведена клиническая апробация комбинированного метода лечения с использованием ИОЛТ и ДГТ у больных со злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух, легких, сарком мягких тканей.
Определены показания и противопоказания для проведения смешанной лучевой терапии с ИОЛТ и ДГТ. Разработанная методика комбинированного лечения с применением ИОЛТ и ДГТ местно-распространенных форм злокачественных новообразований рекомендована для применения в клиниках НИИ онкологии и других лечебных учреждениях онкологического профиля, где проводится интраоперационная лучевая терапия.
Для профилактики лучевых повреждений нормальных тканей при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ у больных СМТ рекомендовано не превышать величину суммарной курсовой дозы смешанного облучения в пределах 100 - 120 усл. ед. фактора ВДФ.
Опубликовано пособие для врачей «Радиобиологические критерии планирования интраоперационной лучевой терапии и дистанционной гамма-терапии при комбинированном лечении больных со злокачественными новообразованиями». Получен патент РФ №2192290 от 10.11.2002 г. на изобретение «Способ комбинированного лечения рака дна полости рта».
Основные положения, выносимые на защиту
1. Предложенные радиобиологические и клинические критерии
планирования интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии позволяют применить оптимальные режимы смешанного облучения на основе математической модели ВДФ;
Величина суммарной курсовой дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) не должна превышать 100 - 120 усл. ед. фактора ВДФ при комбинированном лечении больных злокачественными новообразованиями области головы и шеи, легких и сарком мягких тканей;
Комбинированное лечение с использованием смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) является эффективным методом лечения злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, слизистой полости рта, легких и мягких тканей, так как достоверно увеличивает пятилетнюю общую и безрецидивную выживаемость в сравнении со стандартным методом лечения.
Апробация диссертации Основные положения диссертационной работы были доложены на заседаниях областного общества онкологов (2001, 2005), на конкурсах молодых ученых, Томск, (2002, 2003), на межрегиональной конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения рака легкого», Кемерово, (2003), на VII Российском онкологическом конгрессе, Москва, (2003), на межрегиональной конференции «Актуальные вопросы онкорадиологии», Красноярск, (2004), на Российской научно-практической конференции посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, Томск, (2004), на Всероссийской конференции «Радиобиологические основы лучевой терапии», Москва, (2005), на Экспертном Совете НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, Томск, (2005).
12
Публикации
Результаты исследования опубликованы в 20 печатных работах,
отражающих основные положения диссертации, из них 1 в центральной
печати, пособие для врачей: «Радиобиологические критерии планирования
интраоперационной лучевой терапии и дистанционной гамма-терапии при
комбинированном лечении больных со злокачественными
новообразованиями», утвержденное на секции по онкологии УС Минздрава РФ 30.10.2003 г. Получен патент РФ №2192290 от 10.11.2002 г. на изобретение «Способ лечения рака дна полости рта».
Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 138 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 198 источников, в том числе 129 отечественных и 69 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 31 рисунком.
История развития метода интраоперационной лучевой терапии
За последние годы успешно развивается в клинической радиологии новый метод лечения онкологических больных - интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ) [85]. Интраоперационная лучевая терапия - специальный, технически сложный метод лечения злокачественных новообразований при помощи однократной высокой дозы ионизирующего облучения, когда доступ к мишени обеспечивают хирургическим способом [29].
История развития метода ИОЛТ берет начало с 1909 г., когда Веек С. [134] впервые провел облучение 7 больных с нерезектабельными опухолями желудка, используя рентгеновские лучи [94]. В 1915 г. Finsterer Н. применил для лечения больных злокачественными опухолями ИОЛТ с помощью близкофокусной рентгенотерапии. В 1934 г. Chaoul Н. с сотрудниками изучал возможность применения интраоперационного облучения у больных с опухолями мочевого пузыря. В своем исследовании он применял ортовольтпое рентгеновское излучение для облучения пораженных опухолевой инфильтрацией тканей при невозможности выполнить радикальное оперативное вмешательство [46]. В 1937 г. Eloesser L. предложил проводить интраоперационное облучение большой однократной дозой, с использованием рентгеновского излучения мощностью 250 кВт.
В 1947 г. Fairchild G.C. и Shorter А. применили метод ИОЛТ рентгеновским излучением мощностью 250 кВт у больных с нерезектабельными опухолями желудка, одним круглым полем, диаметром 13 см. В дальнейшем, через 10 дней после проведенной операции с ИОЛТ пациентам проводилась послеоперационная лучевая терапия до СОД 500 -1200 рад, с учетом РОД интраоперационного облучения [151]. В 1948 г. Barth Си Meinel F. разработали методику «подкожной лучевой терапии», когда однократная высокая доза облучения подводилась к злокачественным новообразованиям в области головы и шеи, при этом здоровые ткани были рассечены и смещены в сторону за пределы поля облучения [132].
В 1964 г. в Японии профессор Abe М. с группой исследователей применили ИОЛТ с помощью радиоактивного кобальта [130]. Но данный метод сопровождался высокой частотой послеоперационных осложнений гнойно - септического характера из - за глубокой проникающей способности гамма - излучения. В 1967 г. профессор Abe М. предложил использовать пучок быстрых электронов, генерируемый на линейном ускорителе. При данном методе удалось подвести гомогенную дозу облучения за короткий промежуток времени [131].
С 1976 г. ИОЛТ используется в США, где нашла свое применение в сочетании с послеоперационной дистанционной лучевой терапией [188]. Комбинированное лечение применялось у больных с нерезектабельным раком ободочной кишки. На первом этапе больным проводилась предоперационная лучевая терапия в суммарной очаговой дозе 45 - 50 Гр, а на втором - операция с ИОЛТ в однократной дозе 10 - 20 Гр [15].
Исследовательская группа во главе с Calvo F. проводили ИОЛТ у больных раком желудка III стадии в разовой дозе 15 Гр, а через 4 недели после операции начинали дистанционную гамма-терапию с двух противолежащих полей в РОД 2,0 Гр до СОД 46 Гр. При такой методике лечения 5-летняя выживаемость больных составила 60,8 % [136].
Французские ученые занимались проблемой ИОЛТ опухолей головы и шеи, были разработаны показания для применения ИОЛТ. Исследования показали, что в сроки наблюдения от 6 до 50 месяцев живы без признаков рецидива 12 из 33 больных раком ротоглотки и 3 из 6 раком языка [180].
В настоящее время в мире состоялось четыре международных конференции по проблеме ИОЛТ. На одной из них, которая состоялась в Лионе в 1994 году была принята резолюция, в которой рекомендовано использование однократной дозы 20 Гр в качестве максимальной дозы [29]. Создана аппаратура для проведения ИОЛТ непосредственно в операционной [18]. На этом этапе применения метода ИОЛТ важной проблемой явился выбор адекватной дозы облучения. Пробные клинические исследования не дали ответа на этот вопрос.
Впервые в России подобный метод лучевой терапии был применен в Москве в Институте онкологии им. П. А. Герцена - В.М. Зыковым в 1966 году, когда при нерадикальных операциях на лимфатических путях шеи в рану закладывали препараты радия - мезотория [16]. Развитие метода шло параллельно с развитием клинической радиологии. С 1986 г. по настоящее время в МПИОИ им. П. А. Герцена ведутся исследования по проблеме ИОЛТ, изучаются возможности расширения радиотерапевтического интервала при использовании радиомодификаторов и гипоксирадиотерагши [116,120]. Клинический опыт по использованию ИОЛТ в МНИОИ им. П. А. Герцена включает более 180 больных с различными локализациями: опухоли головы и шеи, легких, желудочно-кишечного тракта, мягкие ткани, гинекологический рак. Однократные дозы, применяемые при интраоперационном облучении от 10 до 25 Гр. Для проведения ИОЛТ используют циклический ускоритель электронов отечественного производства «Микротрон - М» с энергией 6-19 МэВ. Данная установка позволяет проводить сеанс облучения без использования тубусов за счет набора диафрагм и блоков [115]. Исследователи этого же института изучали возможность сочетания ИОЛТ в дозе 15 - 20 Гр с фотонной лучевой терапией (ФЛТ) в СОД 30 - 50 Гр. Было доказано, что сочетание ИОЛТ с ФЛТ не утяжеляет течение послеоперационного периода [127].
С 1993 года в г. Обнинске (МРНЦ РАМН) исследовались возможности ИОЛТ в улучшении результатов хирургического лечения больных раком желудка, ободочной и прямой кишки. Интраоперационной облучение проводилось однократной дозой 20 Гр на «ложе опухоли» и зоны регионарного лимфогенного метастазирования [15].
Комбинированное лечение злокачественных новообразований с применением ИОЛТ и ДГТ
Комбинированный метод лечения злокачественных новообразований различных локализаций является ведущим в онкологии. Эффективность комбинированного лечения при злокачественных опухолях многих локализаций подтверждают многие исследователи [87,106,109,124]. Однако в 25 - 70 % случаях после проведенного стандартного комбинированного метода возникают местные рецидивы заболевания [53,82,95,105].
Применение комбинированного метода позволило изменить подходы к определению показаний и выбору хирургического, лучевого и лекарственного лечения [34,38]. Каждый компонент комбинированной терапии предназначается для выполнения конкретных задач [3]. Лучевую терапию в комбинации с хирургическим лечением применяют как в предоперационном, так и послеоперационном периодах [17,24,26,75].
В последнее время в клинической радиологии применяется комбинированное лечение с интраоперационной лучевой терапией [20,35,46]. С помощью нового метода лучевой терапии - ИОЛТ, стало возможным во время операции за короткий период времени подвести однократную дозу ионизирующего излучения непосредственно к опухоли, расположенной на любой глубине, в заданном объеме или на ложе удаленной опухоли [18,36,89].
Стратегия проведения ИОЛТ определяется, исходя из различных условий облучения [107]. Таких условий обычно три: - однократное облучение опухоли и оперативное вмешательство; - однократное облучение «ложа» опухоли. Применяемые однократные дозы ИОЛТ от 10 Гр до 20 Гр; - однократное облучение зон «риска», представляющих собой пути лимфооттока из патологического очага. Под опухолевым «ложем» подразумевается сосудисто -соединительная ткань опухолевой стромы и ее исходная соприкасающаяся нормальная сосудисто - соединительная ткань. Строма, осуществляющая питание опухолевой паренхимы, играет ведущую роль для роста опухоли. Опухолевое «ложе», представленное соединительной тканью, обладает определенной радиочувствительностью к воздействию ионизирующей радиации. Зависит радиочувствительность опухолевого «ложа» от состояния кровоснабжения и основного вещества [111].
Феномен «опухолевого ложа» известен уже 50 лет [128]. В радиобиологии хорошо известен факт, когда предварительно проведенное облучение области, куда затем проводится перевивка опухолевых клеток, препятствует развитию опухоли. Прижизненный эффект регрессии опухоли -это производная цитолиза опухолевых клеток и радноиндуцированных изменений в соединительной ткани, составляющей опухолевое ложе, которая, с одной стороны влияет на питание опухоли, с другой - ликвидирует еще оставшиеся после облучения опухолевые клетки [129].
В связи с этим, необходимо четко формулировать показания для проведения комбинированного метода лечения с ИОЛТ в определенной дозе. В условиях применения комбинированного метода лечения с ИОЛТ лежат преимущества физических свойств электронного излучения [177]: - глубина проникновения электронов пропорциональна энергии электронного пучка и может легко регулироваться; - максимум поглощенной дозы находится на заданной глубине; - пучок электронов быстро ослабляется внутри облучаемого объема, что уменьшает облучение подлежащих нормальных тканей и органов; - в отличие от низкоэнергетических рентгеновских лучей поглощение электронов в костной, мышечной и жировой тканях пропорционально одинаковое, что обусловливает гомогенный характер электронного облучения; - электронную терапию можно сочетать с другими различными видами лучевой терапии [63].
Теоретические предпосылки, определяющие преимущества комбинированного метода лечения с ИОЛТ, нашли подтверждение во многих экспериментальных работах исследователей. Установлено, что ИОЛТ в дозах 8, 10, 15 Гр хорошо переносится пациентами, не вызывает нарушений гомеостаза и может применяться при различных видах оперативных вмешательств [167,174,178,198].
Одним из значительных достижений экспериментальных исследований стало определение толерантности различных тканей к однократным дозам электронного излучения [166,168]. Толерантные дозы составили: для аорты и крупных сосудов 30 Гр; для костной, мышечной ткани и жировой клетчатки 20 - 25 Гр; для периферических нервов 15 - 20 Гр [86,171]. Превышение данных показателей приводит к возникновению лучевых повреждений и к необратимым изменениям. Учитывая, что кожные покровы выводятся из области воздействия ИОЛТ, однократная очаговая доза в пределах 10 - 20 Гр признана оптимальной большинством исследователей для воздействия на «ложе» опухоли [118,175,186].
В последние годы применяется интраоперационная лучевая терапия в сочетании с пред- или послеоперационной фотонной лучевой терапией при комбинированном лечении злокачественных опухолей [82,90,121,137]. Применение однократной дозы ИОЛТ свыше 20 Гр с дополнительной ДГТ в СОД 40 - 50 Гр приводит к возрастанию частоты и тяжести необратимых лучевых повреждений нормальных тканей [85]. Однако в подавляющем большинстве клинических ситуаций однократная доза менее 15 - 20 Гр не может гарантировать высокого процента стойких клинических ремиссий, поэтому практикуется сочетание ИОЛТ с пред- или послеоперационным курсом гамма-терапии. Отдельные авторы считают, что в условиях применения ИОЛТ в сочетании с наружным облучением, курсовая суммарная доза может составлять 80 - 100 Гр [115,125]. Однако авторы не приводят уровень осложнений нормальных тканей при указанных величинах суммарных доз. Это возможно при использовании электронов, величина пробега которых в тканях напрямую связана с энергией, что позволяет создавать необходимые для ИОЛТ объемы облучения и при этом адекватно защищать подлежащие нормальные ткани [107].
Метод ИОЛТ с дистанционной гамма-терапией прошел клиническую апробацию при многих злокачественных новообразованиях: немелкоклеточном раке легкого, раке желудка, опухолях головы и шеи, опухолях опорно-двигательного аппарата, гинекологическом раке [46,90,93,121,152].
Характеристика клинического материала
В настоящее исследование включено 284 пациента со злокачественными новообразованиями области головы и шеи, легких, мягких тканей, которым с 1993 по 2003 год в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН проводилось комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ. Среди больных мужчин было 196 (69 %), женщин - 88 (31 %). Средний возраст составил 51 ± 2,2 года. Из них 169 больным осуществлялась клиническая апробация нового метода лечения: комбинированное лечение с проведением интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) быстрыми электронами энергией 6 МэВ и дополнительной дистанционной гамма - терапией. Остальные 115 больных составляли контрольные группы (исторический контроль). Больные контрольных групп получали комбинированное лечение со стандартными курсами ДГТ в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН за период 1993-2002 год.
Всем больным, включая контрольные группы, диагноз злокачественного образования был установлен по результатам гистологического исследования. На диагностическом этапе больным выполнялись: рентгенография легких, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и зон возможного метастазирования, компьютерная томография, в некоторых случаях магнитно-резонансная томография для уточнения распространенности опухолевого процесса. Комбинированное лечение больным назначалось после проведенного полного клинического обследования. Морфологические исследования проводились сотрудниками отделения патологической анатомии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. Принадлежность злокачественных новообразований определялась по Международной гистологической классификации ВОЗ 1981 г.
Опухоли полости носа и околоносовых пазух. Комбинированное лечение проведено 60 больным злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух. Из них преобладающее большинство было мужчин - 37 (61,7 %), женщин - 23 (38,3 %). Средний возраст пациентов равнялся 51 ± 1,5 лет. У всех больных диагноз был подтвержден морфологическим исследованием. Распределение больных по гистологической структуре опухоли представлено в таблице 2. Как следует из таблицы 2, достаточно многочисленной была группа больных с плоскоклеточным и переходноклеточным раком, что составило 26,7 и 18,3 % соответственно, остальные гистологические формы представлены в меньшем количестве случаев.
Распределение больных злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух в зависимости от локализации опухолевого очага представлено в таблице 3. Как видно из таблицы 3 в этой группе больных опухоль локализовалась чаще в верхнечелюстной пазухе - 26 случаев (43,3 %). У 9 (15 %) больных опухолевый процесс локализовался в области решетчатого лабиринта и в 10 (16,7 %) случаях в области полости носа. Распространенность опухоли у всех больных соответствовала III стадии ракового процесса и устанавливалась по клинико - рентгенологической картине заболевания.
Оперативное вмешательство с ИОЛТ больным со злокачественными опухолями полости носа и околоносовых пазух проводилось на втором этапе комбинированного лечения после окончания предоперационной дистанционной гамма - терапии. Комбинированные резекции верхней челюсти выполнены у 26 (65 %) больных. Из них операции с экзентерацией орбиты проведены у 4 (10 %) пациентов. Типичные резекции верхней челюсти выполнены 10 (25 %) больным. Все оперативные вмешательства выполнялись электрохирургическим способом.
Рак слизистой полости рта III стадии. Комбинированное лечение проведено 64 больным раком слизистой полости рта. Из них преобладающее большинство было мужчин - 57 (89 %), женщин -7(11 %). Средний возрасі пациентов равнялся 53,5 ± 1,8 лет. У всех больных был плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. Больных с плоскоклеточным высокодифференцированным раком встречалось в 51,6 % случаев. Умеренно дифференцированный рак диагностирован в 18,8 % случаев, низкодифференцированный - 29,6 %. В контрольной группе у больных раком слизистой полости рта преобладал плоскоклеточный высокодифференцированный рак - 25 %.
Показатели курса смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при комбинированном лечении злокачественных новообразований различных локализаций
С помощью модифицированной математической модели ВДФ проводили расчет однократной дозы ИОЛТ и курсовых доз смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при комбинированном лечении 169 пациентов со злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух, слизистой полости рта, легких и мягких тканей. В зависимости от выявленных особенностей в показателях курса облучения нами были выделены подгруппы больных в каждой из четырех исследовательских групп.
Опухоли полости носа и околоносовых пазух. Величина СОД предоперационного курса ДГТ у всех больных опухолями полости носа и околоносовых пазух была одинаковой и составляла 38 - 44 Гр по изоэффекту, но по длительности перерыва от момента окончания предоперационного курса ДГТ до начала операции с ИОЛТ больные были разделены на две подгруппы.
Рак слизистой полости рта. Показатели курса смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) представлены в таблице 12. Таблица 12 Показатели курса смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) у больных раком слизистой полости рта Длительность Количество Однократная перерыва сод Курсовая больных, доза между Гамма - доза Показатели абс. ч (%) ИОЛТ, Гр этапами терапии, смешанного ВДФ, п = 34 (медиана) лучевой Гр, облучения, усл. ед. терапии (медиана) изоГр, (сут.) (медиана) 16(47) 10 ±0,6 15±2,1 26 ±1,4 42 ±0,8 72,7±1,3 18(53) 10 ±0,9 21 ±2,5 40 ±1,2 55 ±1,8 91,3± 1,7
В зависимости от величины суммарной курсовой дозы больные второй группы были так же, как и первой разделены на две подгруппы. У 16 больных первой и 18 больных второй подгруппы величина однократной дозы ИОЛТ составила 10 Гр, доза послеоперационного курса ДГТ 26 Гр и 40 Гр соответственно. Средняя величина курсовой изоэффективной дозы смешанного облучения составляла 42 изоГр и 55 изоГр, то есть была сопоставима с СОД послеоперационного курса облучения по стандартной методике.
Немелкоклеточный рак легкого. В отличие от двух первых групп при немелкоклеточном раке легкого у больных проводимая ИОЛТ была с разной однократной дозой 10 Гр и 15 Гр, что составляет 24,8 Гр и 46 Гр стандартного курса фотонной терапии (показатели ВДФ 41,4 усл. ед. и 77 усл. ед.), при этом величина суммарной курсовой дозы смешанного облучения равнялась 47 и 60 изоГр соответственно. Данные представлены в таблице 13.
Количествобольных,абс. ч (%)п = 50 ОднократнаядозаИОЛТ, Гр Длительностьперерывамеждуэтапамилучевойтерапии (сут) содГамма -терапии,Гр Курсоваядозасмешанногооблучения,изоГр ПоказателиВДФ,усл. ед. 15(30) 20 26±2,4 24±2,8 66±3,1 110±2,1 35(70) 20 28±2,2 38±1,8 81±1,4 135±1,1 В зависимости от суммарной курсовой дозы смешанного облучения больные основной группы распределились следующим образом: у 15 (30 %) из 50 больных курсовая доза составила 66 Гр по изоэффекту (ВДФ 110 усл. ед), при этом СОД гамма - терапии была в среднем 24 Гр. В 35 (70 %) случаях курсовая доза составляла 81 Гр по изоэффекту (ВДФ 135 усл. ед), что превышало предел толерантности по показателю ВДФ (норма 100 усл. ед). Длительность перерыва от момента окончания операции с ИОЛТ до начала проведения послеоперационной ДГТ была практически одинаковой в обеих подгруппах - 26 и 28 суток соответственно.
В связи с тем, что площадь облучения у данной категории больных при гамма - терапии была разной, больных распределили в зависимости от данного параметра. У 21 (42 %) больного площадь облучения была 120 - 200 см2. При этом суммарная очаговая доза при ДГТ варьировала от 18 до 43 Гр (медиана 32,6 Гр), а курсовая доза смешанного облучения (ИОЛТ + ДГТ) на очаг - мишень составила 60 - 87 изоГр (медиана 74,9 изоГр). В 16 (32 %) случаях площадь облучения была 48 - 112 см , суммарная очаговая доза ДГТ 20 - 60 Гр (медиана 34,3 Гр), а курсовая СОД смешанного облучения - 63 -90 изоГр (медиана 77,4 изоГр). У 26 % больных площадь облучения составляла 216 - 476 см , доза ДГТ была 16-42 Гр (медиана 35,3 Гр), а курсовая СОД 60 - 90 изоГр (медиана 78 Гр по изоэффекту). Данные представлены в таблице 15. (75) 18-43 (32,6) Таким образом, в результате проведенных расчетов определены средние величины курсовых доз для каждой из четырех основных групп злокачественных новообразований различных локализаций, по которым рассчитывалась общая и безрецидивная выживаемость и частота рецидивов. В зависимости от величины суммарной курсовой дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) выявляли лучевые повреждения нормальных тканей и критических органов в отдаленный период наблюдения. 3.2. Результаты комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух
Комбинированный метод лечения с ИОЛТ и ДГТ проведен 40 больным местно-распространенными злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух. В контрольной группе 20 больным проводилось комбинированное лечение с послеоперационным курсом ДГТ стандартным режимом фракционирования дозы, СОД 40 Гр. Показатели общей выживаемости у больных основной и контрольной групп представлены на рис. 8.
Как следует из данных рис. 8, показатели общей выживаемости больных опухолей полости носа и околоносовых пазух после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ в первый, третий и пятый годы наблюдения превышали показатели больных контрольной группы. В основной группе пятилетняя общая выживаемость составила 65 ± 6,7 % (26 из 40 больных), в контрольной группе при использовании операции и стандартной послеоперационной лучевой терапии в дозе 40 Гр - 45 ± 4,5 % (пять лет прожили 9 из 20 пациентов). Данные различия статистически достоверны (р 0,05).
Показатели погодовой безрецидивной выживаемости больных основной группы (рис. 9) превышали показатели контрольной группы. В основной группе, пять лет без признаков местного рецидива живы 25 из 40 человек, что составило 62,5 ±7,2 %, а в группе контроля - 35 ± 4,8 % (7 из 20 больных). Различия статистически значимы (р 0,05). 3 годы наблюдения
Как следует из таблицы 16, общее количество выявленных рецидивов у больных с опухолями полости носа после проведенного комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ за 5 лет составило 15 (37,5 %) из 40 больных основной группы, тогда как в контрольной группе - 13 случаев (65 %) из 20 больных. При комбинированном методе лечения с ИОЛТ и ДГТ общее количество рецидивов было в 1,5-2 раза меньше, чем у больных в контрольной группе. Различия статистически достоверны (р 0,05). 35%] 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% P.SV : .. ; 20% И Основнаягруппа, п=40, СОД67 изоГр ШКонтрольнаягруппа,п=20,СОД40 Гр
15%fgj ЯРИ 10% 3 гад 5%1 5 лет 1 г д Рис. 9 Динамика появления рецидивов по годам у больных злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух Динамика появления рецидивов по годам наблюдения у больных злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух представлены на рис. 9. Так, достоверное снижение частоты рецидивов в основной группе наблюдалось лишь в первый год наблюдения, и составило 17,5%, а в контроле - 35%. В 3 и 5 год наблюдения достоверной статистической разницы в частоте рецидивов между основной и контрольной группами не достигнуто.
Больному выполнена операция - удаление опухоли - и на « ложе» удаленной опухоли проведена интраоперационная лучевая терапия разовой очаговой дозой 12,2 Гр. Одновременно проведено протезирование костного дефекта пластиной из пористого никелид - титана (оператор - д.м.н. Новиков В.А.). Осложнений в послеоперационном периоде не наблюдалось. Достигнут хороший косметический эффект. Больной наблюдался в течение 4-х лет после комбинированного лечения.
Таким образом, проведенный анализ результатов комбинированного лечения злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух показал, что применение дистанционной гамма-терапии в предоперационном периоде в суммарной очаговой дозе 40 - 44 Гр но изоэффекту и интраоперационной лучевой терапии в однократной дозе 10 73 12 Гр, вполне удовлетворительно переносится больными. Курсовая доза на очаг-мишень достигает 65 - 75 изоГр, в среднем 67 Гр по изоэффекту, что позволяет достоверно уменьшить частоту местных рецидивов опухоли за пятилетний период наблюдения. 3.3. Результаты комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ у больных раком слизистой полости рта
В группе больных раком слизистой полости рта изучалась эффективность комбинированного метода лечения с ИОЛТ и ДГТ по показателям одногодичной, трех и пятилетней общей и безрецидивной выживаемости. Результаты лечения сопоставлялись с результатами контрольной группы.
