Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
Оперативное лечение 15
Системная химиотерапия 18
Комбинированное лечение с использованием лучевой терапии 21
Интраоперационная лучевая терапия 25
Глава 2. Материалы и методы 33
2.1 Характеристика клинического материала 33
2.2 Диагностика опухолевого процесса 37
2.3 Комбинированное лечение 40
2.3.1 Хирургическое лечение 40
2.3.2 Методика лучевой терапии 45
2.4 Анализ результатов 51
Глава 3. Собственные наблюдения 52
3.1 Особенности выполнения хирургического этапа лечения сарком мягких тканей с применением предоперационной ДГТ и ИОЛТ 52
3.2 Частота послеоперационных осложнений в зависимости от метода лечения больных СМТ 56
3.3 Переносимость предоперационной дистанционной гамма-терапии и ранние лучевые реакции у больных СМТ 59
3.4 Непосредственная эффективность курса предоперационной дистанционной гамма-терапии 61
3.5 Поздние лучевые осложнения после проведения ДГТ в пред- или послеоперационном периоде у больных СМТ 67
3.6 Частота и сроки появления рецидивов после комбинированного лечения больных СМТ 71
3.7 Отдаленные результаты комбинированного лечения больных СМТ 75
Заключение 85
Выводы 97
Список литературы 99
- Системная химиотерапия
- Диагностика опухолевого процесса
- Методика лучевой терапии
- Частота послеоперационных осложнений в зависимости от метода лечения больных СМТ
Введение к работе
Актуальност ь
Саркомы мягких тканей (СМТ) – это редкая группа опухолей мезодермального генеза, составляющая 1-2% всех злокачественных новообразований. Известно более 50 гистотипов СМТ, но их всех объединяют такие общие свойства, как мультицентричный характер роста и упорное рецидивирование, а также раннее, преимущественно гематогенное, метастазирование (M.Simone, R.R.Carlo, et al., 2006).
До настоящего времени основным и наиболее распространенным
вариантом лечения СМТ является хирургический метод. Если еще в 70-80-х
годах прошлого столетия стандартом лечения считалась ампутация, то в
современной онкологии доля калечащих операций значительно сократилась в
пользу органосохраняющих. Во многих исследованиях показано, что
широкое иссечение опухоли в комбинации с лучевой терапией (ЛТ)
существенно не увеличивает количество рецидивов сарком, а также не
ухудшаются показатели общей и безметастатической выживаемости. При
этом сохранение конечности позволяет достичь более высоких
функциональных результатов и не снизить качество жизни пациентов (Rosenberg S.A. et al, 1982, F.R. Eilber, J.F. Huth et al., 1990, Clark M.A. et al, 2003).
В двух рандомизированных исследованиях показано улучшение показателей безрецидивной выживаемости при использовании адъювантной ЛТ по сравнению с хирургическим лечением в самостоятельном варианте. В одном из исследований использовалась дистанционная гамма-терапия (ДГТ), что позволило достигнуть показателя локального контроля 91%, по сравнению с 70% – без ДГТ при пятилетнем сроке наблюдения (Yang J.C et al, 1998). Во втором исследовании в качестве адъювантной ЛТ применялась брахитерапия. Использование последней позволило повысить пятилетний локальный контроль у больных до 83% против 67% (Pisters P.W. et al, 1996).
Группа канадских авторов в комбинированном лечении СМТ применяла ЛТ как в предоперационном, так и в послеоперационном режиме. Рандомизированное исследование по оценке сравнительной эффективности этих режимов показало, что существенных различий в пятилетнем локальном контроле не наблюдается (78% и 70% соответственно). Однако у пациентов, которым проводилась предоперационная ЛТ, количество послеоперационных осложнений было больше (35% против 17%), (B. O’Sullivan, A.M. Davis, et al., 2002).
В последние годы большое внимание в клинической онкологии уделяется интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ). ИОЛТ на ложе
удаленной опухоли в различных однократных дозах применяется чаще всего в комбинации с дистанционной гамма-терапией. Но есть отдельные работы по использованию ИОЛТ в самостоятельном варианте (Sindelar W.F. et al, 1993, Niewald M et al, 2009). По данным немецких авторов, при использовании ИОЛТ и послеоперационной ЛТ в комбинированной терапии СМТ, 5-летний локальный контроль составил 84% (A. Kretzler, M. Molls, 2004).
В НИИ онкологии СО РАМН в комбинированном лечении злокачественных новообразований различных локализаций методика ИОЛТ является одним из приоритетных направлений научных исследований (Мусабаева Л.И. с соавт., 2005, Чойнзонов Е.Л. с соавт., 2010). Накоплен большой клинический материал по хирургическому лечению с ИОЛТ в однократной дозе 20 Гр в комбинации с послеоперационной ДГТ в дозе 40-60 Гр (Тюкалов Ю.И., 1998). При пятилетнем наблюдении безрецидивная выживаемость у этой группы больных достигла 70%.
К сожалению, до настоящего времени нет единой точки зрения в отношении выбора метода и суммарной курсовой дозы облучения при саркомах мягких тканей. Мало исследований, в которых изучена сравнительная эффективность различных режимов смешанной лучевой терапии (ИОЛТ И ДГТ) при лечении СМТ. Недостаточно изучено влияние предоперационной гамма-терапии в сочетании с ИОЛТ на частоту рецидивирования и метастазирования у больных СМТ. Нет четких рекомендаций для выбора последовательности в проведении лучевой терапии и операции в комбинированном лечении СМТ. Эти вопросы были изучены в данной работе.
Цель исследования
Изучить эффективность комбинированного лечения сарком мягких
тканей с применением смешанной лучевой терапии.
Задачи исследования
1. Разработать и провести клиническую апробацию метода
комбинированного лечения сарком мягких тканей, включающего предоперационный курс дистанционной гамма-терапии с последующей органосохранной операцией и интраоперационной лучевой терапией.
2. Изучить непосредственную эффективность и выраженность
терапевтического патоморфоза сарком мягких тканей при
использовании предоперационной дистанционной гамма терапии в
режиме среднего фракционирования дозы: разовая очаговая доза 3 Гр 5 фракций в неделю, суммарная очаговая доза 38-44 Гр.
-
Оценить влияние предоперационного курса дистанционной гамма-терапии и однократной дозы (10-15 Гр) интраоперационной лучевой терапии на течение послеоперационного периода у больных саркомами мягких тканей.
-
Провести сравнительный анализ частоты и выраженности лучевых реакций в исследуемых группах при использовании различных режимов смешанной лучевой терапии.
-
Изучить отдаленные результаты комбинированного лечения сарком мягких тканей и определить показания к использованию различных режимов смешанной лучевой терапии.
Научная новизна
Впервые разработан и изучен метод комбинированного лечения сарком
мягких тканей с применением смешанной лучевой терапии:
предоперационная ДГТ в режиме среднего фракционирования дозы, РОД 3 Гр, 5 фракций в неделю до СОД 38-44 Гр и интраоперационная лучевая терапия электронным излучением малогабаритного бетатрона с энергией пучка 6 МэВ в однократной дозе 10-15 Гр. Сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов различных режимов смешанной лучевой терапии (предоперационная или послеоперационная ДГТ в сочетании с ИОЛТ) на значительном клиническом материале показал высокую эффективность этого метода при комбинированном лечении сарком мягких тканей. Показано, что проведение предоперационной гамма-терапии и ИОЛТ не влияет на частоту и выраженность послеоперационных осложнений. Изучена частота лучевых реакций и повреждений нормальных тканей при различных однократных дозах ИОЛТ и изоэффективной суммарной курсовой дозы смешанной ЛТ, выявлена зависимость частоты рецидивов от величины курсовой дозы ЛТ. Впервые при оценке терапевтического патоморфоза опухоли после предоперационной ДГТ и сопоставления результатов с опухолевым ответом по шкале RECIST выявлено, что патоморфоз опухоли может быть использован как фактор прогноза заболевания и является дополнительным критерием оценки эффективности.
Практическая значимость
Определены показания к применению смешанной лучевой терапии в различных режимах при комбинированном лечении первичных и рецидивных сарком мягких тканей. Разработанный метод комбинированного лечения СМТ с применением предоперационной ДГТ в дозе 38-44 Гр и оперативным вмешательством с ИОЛТ в однократной дозе 10-15 Гр
рекомендован для использования в клинической практике при планировании
лечения первичных СМТ. В случае рецидивов СМТ, для достижения лучшего
локального контроля, в связи с большей радиорезистентностью этих
новообразований, рекомендовано на первом этапе хирургическое
вмешательство с ИОЛТ (однократная доза 10-15 Гр), затем проведение послеоперационной ДГТ в стандартном режиме до курсовой дозы 60-65 изоГр. Для профилактики тяжелых лучевых повреждений при проведении смешанной лучевой терапии определена оптимальная суммарная курсовая доза – 60-65 изоГр, которая не превышает порог толерантности нормальных тканей.
Положения выносимые на защиту
-
Комбинированное лечение, включающее органосохраняющую операцию и смешанную лучевую терапию: интраоперационную электронную лучевую терапию в однократной дозе 10-15 Гр и дистанционную гамма-терапию в пред- или послеоперационном периоде в суммарной курсовой дозе 60-65 Гр, является эффективным методом лечения первичных и рецидивных сарком мягких тканей.
-
Методом выбора при лечении первичных сарком мягких тканей является комбинированное лечение со смешанной лучевой терапией, при которой на первом этапе проводится предоперационная ДГТ, затем ИОЛТ. При лечении рецидивов сарком мягких тканей методом выбора является оперативное вмешательство с ИОЛТ и дистанционная гамма-терапия в послеоперационном периоде.
-
Применение высоких курсовых доз (80-90 изоГр) при смешанной лучевой терапии СМТ приводит к развитию тяжелых поздних лучевых осложнений (лучевая язва, патологический перелом кости), которые сопровождаются инвалидизацией больных, длительной стойкой утратой трудоспособности, нарушением социальной адаптации и являются противопоказанием к дальнейшему специальному лечению больных СМТ.
Внедрение работы
Результаты работы внедрены в практику отделения общей онкологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на заседаниях Томского
областного общества онкологов (апрель 2007 г., май 2012 г.); II Региональной конференции молодых ученых, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева (27 апреля 2007 г., г. Томск); III Региональной конференции
молодых ученых, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева (29 апреля 2008 г., г. Томск); V Региональной конференции молодых ученых, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева (23 апреля 2010 г., г. Томск); VI Региональной конференции молодых ученых, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева (28 апреля 2011 г., г. Томск); на 2-ой международной конференции «Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи» в г. Санкт-Петербурге, 27-29 июня 2013; на VIII Всероссийском съезде онкологов в г. Санкт-Петербурге 11-13 сентября 2013.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, из них 2 статьи
в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК.
Личный вклад автора
Анализ литературы по теме диссертации, планирование исследования,
определение цели и задач, обследование и лечение пациентов, в том числе выполнение биопсий, выполнение хирургического этапа лечения с проведением ИОЛТ, ведение пациентов в послеоперационном периоде, регистрация и анализ особенностей течения послеоперационного периода и осложнений, курация пациентов на этапе лучевой терапии, анализ лучевых реакций, статистический анализ результатов и написание диссертации.
Объем и структура диссертации
Системная химиотерапия
Несмотря на склонность к частым рецидивам, основной причиной летальных исходов у больных СМТ является генерализация опухолевого процесса. Метастазирование происходит преимущественно гематогенным путем [43]. В связи с этим, хотя и саркомы мягких тканей традиционно считаются химиорезистентными опухолями, постоянно изучается роль и эффективность различных схем химиотерапии в комбинированном лечении СМТ [3]. В монорежиме химиотерапия при СМТ практически не применяется, за исключением неоперабельных или генерализованных форм СМТ, когда проводится паллиативное лечение. Различные схемы полихимиотерапии всегда сочетаются с хирургическим лечением, являясь компонентом комбинированной терапии [11, 69, 134]. Из широкого арсенала химиотерапевтических средств лишь незначительная группа препаратов показала эффективность при саркомах мягких тканей (антрациклины, алкилирующие агенты, соединения платины, винкаалкалоиды, антиметаболиты). Из них наиболее часто применяется доксорубицин (опухолевый ответ 16-40%), ифосфамид (18-38%), цисплатин (20-25%). Опухолевый ответ при комбинированной химиотерапии (в частности сочетание доксорубицина, ифосфамида и дакарбазина или доксорубицина, ифосфамида и этопозида) может достигать 40%. В то же время данные литературы весьма противоречивы в отношении влияния химиотерапии на показатели безрецидивной и безметастатической выживаемости [128, 148, 172].
The Sarcoma Meta-Analysis Collaboration в 2008 году оценила эффект адъювантной химиотерапии с включением доксорубицина на локализованные резектабельные саркомы мягких тканей у 1568 больных в 14 исследованиях [11, 68, 100, 120, 148, 162]. Средний период наблюдения составил 9,4 года, по времени появления рецидивов и метастазов результаты у больных, получивших химиотерапию с включением доксорубицина, были значительно лучше, чем в контрольной группе. Тем не менее, преимущество в общей выживаемости у первой группы была только на 4%, что не существенно (р=0,12). При анализе больных только СМТ конечностей (n=886) преимущество в выживаемости на 7% (р=0,029).
В другом рандомизированном исследовании (n=104) применялась схема химиотерапии, включающая доксорубицин и ифосфамид при лечении сарком высокой степени злокачественнсти, размерами более 5 см. Применение этой схемы лечения показало лучшую безрецидивную и общую выживаемость в сравнении с контрольной группой, с абсолютным преимуществом общей выживаемости в 13% и 19% через 2 и 4 года соответственно, хотя по количеству отдаленных метастазов через 4 года различий не было. Эти результаты были подвержены критике на основе более широкого исследования, сделанного на ретроспективном анализе 674 больных, получивших пред- или послеоперационную химиотерапию. Анализ показал, что клинические преимущества, связанные с применением ХТ с доксорубицином у больных СМТ конечностей высокого риска (III стадия), исчезают через 1 год наблюдения. Хотя эффективность этой схемы химиотерапии не продемонстрирована, использование комбинации антрациклин/ифосфамид является наиболее часто применяемой при лечении сарком высокой степени злокачественности и больших размеров [167]. В последние годы все больше исследователей используют неоадъювантную (индукционную) химиотерапию в комбинированном лечении сарком мягких тканей [11, 68]. Основные преимущества метода: во первых, циторедуктивный эффект позволяется уменьшить объем хирургическогго вмешательства за счет уменьшения размеров опухоли, увеличивая количество органосохранных операций; во вторых, раннее системное лечение позволяет своевременно воздействовать на скрытые микрометастазы, предотвращая их дальнейший рост; в-третьих, при проведении предоперационной химиотерапии можно определить чувствительность опухоли к лечению, более адекватно назначать адъювантную химиотерапию. Pisters P. соавт. из M.D. Anderson Cancer Center сообщили об отдаленных результатах индукционной доксорубицин-содержащей химиотерапии у 76 больных саркомами мягких тканей конечностей IIIB стадией. Полный эффект отмечен в 9% случаев, частичный – в 19%, минимальная регрессия опухоли – в 13%, стабилизация и прогрессирование по 30% соответственно. Локальный контроль при 5-летнем наблюдении составил 83%, без метастазов – 52%, общая выживаемость – 59%. По заключению авторов отдаленные результаты лечение существенно не отличались у больных с полной или частичной регрессией опухоли от таковых у остальных пациентов. Не было различий также и при сравнении неоадъювантной и послеоперационной химиотерапии [166, 167].
Диагностика опухолевого процесса
Распространенность опухолевого процесса определялась клиническими данными, а также методами лучевой диагностики. Традиционно клинически оценивались: размер опухоли, глубина ее расположения, подвижность, состояние покровных и прилежащих тканей, признаки вовлечения в опухолевый процесс магистральных сосудисто-нервных пучков. Инструментальные методы обследования. Всем больным проводилось ультразвуковое исследование, которое позволяло в большинстве случаев измерить точные размеры опухоли, определить взаимосвязь опухоли и сосудисто-нервного пучка при помощи методов ультразвуковой доплерографии. При возникновении подозрений на опухолевую деструкцию подлежащих костных структур проводилось рентгенологическое исследование для визуализации пораженных структур скелета. При больших опухолях, размеры которых было трудно оценить с помощью УЗИ, выполнялась СКТ или МРТ исследование. СКТ использовалась также при планировании дистанционной гамма-терапии для разметки полей облучения, а также позволяло оценивать в динамике размеры опухоли после проведения предоперационной лучевой терапии.
Для исключения отдаленных метастазов до начала лечения и при динамическом наблюдении пациентам выполнялась СКТ органов грудной клетки, ультразвуковое исследование регионарных лимфатических узлов, паренхиматозных органов (печень, селезенка, поджелудочная железа).
Всем больным СМТ на этапе диагностики обязательно выполнялась биопсия опухоли для морфологической верификации процесса. Биопсия проводилась под местной анестезией, с помощью игл для биопсии или троакаров. Проводилось гистологическое исследование опухолевых образцов. Преимущественно использовалась окраска гематоксилином и эозином. У больных первой группы (проспективный набор материала) оценивалась степень злокачественности опухоли по схеме FNCLCC (Французская федерация онкологических центров). По бальной шкале суммировались показатели: - дифференцировка опухоли (1-3 балла в зависимости от степени дифференцировки); - количество митозов (1 балл - количество митозов 0-9, 2 балла -10-19, 3 балла - 20 и более митозов в 10 полях зрения); - количество некротизированных клеток опухоли (0 баллов - нет некроза, 2 балла - некроз менее 50% опухолевых элементов, 3 балла -некроз более 50% опухолевых элементов). В зависимости от суммы баллов определялась степень злокачественности (Gj - общий балл 2-3, G2 - общий балл 4-5, G3 - общий балл 6-8). Также больным первой группы проводилось иммуно-гистохимическое типирование опухоли с использованием Vimentinе, S-100, Desmin, SMA, МА, Myf - 4, MyoDl, Collagen IV, DOG-1, bcl-2, Cytokeratine АЕ1/АЕ3, Cytokeratine 7, ЕМА, Osteonectin, Osteocalcin, Ki-67, CD 56, CD 57, CD68, CD99 , CD117 (c-kit), Calponin (основной). В каждом случае в зависимости от гистологической характеристики опухоли использовался соответствующий по количеству и составу набор моноклональных антител [12, 55, 57, 126, 149, 156, 175]. Контроль краев резекции всем больным проводился интраоперационно: после широкого иссечения опухоли выполнялось срочное цитологическое исследование мазков-отпечатков с границ резекции. Для оценки использовалась шкала R: Ro - негативные края резекции, R1 – микроскопически позитивные края, R2 – макроскопически позитивные края. R2 границ резекции не было ни у одного больного. При получении цитологических данных за микроскопически положительный край (R1), выполнялось более широкое иссечение тканей. Таким образом, у всех больных оперативное вмешательство носило радикальный характер (R0). Для оценки непосредственной эффективности предоперационной ДГТ у больных первой группы, помимо клинико-инструментальных методов исследования, при гистологическим изучении операционного материала проводилась оценка выраженности терапевтического патоморфоза опухоли по методу Lucas D.R. et al., 2008 [147]. Степень патоморфоза определялась по трехступенчатой схеме, критерием оценки являлась выраженность некроза опухоли: 1 степень – плохой эффект (50% и более жизнеспособной опухолевой ткани); 2 степень – умеренный эффект (6-49% жизнеспособной опухолевой ткани); 3 степень – хороший эффект (5% и менее жизнеспособной опухолевой ткани).
Методика лучевой терапии
В рамках комбинированного лечения всем больным проводилась смешанная лучевая терапия, с применением дистанционной гамма-терапии и интраоперационной лучевой терапии. Смешанная лучевая терапия применялась в двух вариантах: с применением предоперационной ДГТ у больных первой группы и послеоперационной ДГТ у больных второй и третьей групп.
Перед началом комбинированного лечения проводилось радиобиологическое планирование по методике, разработанной и внедренной в клиническую практику ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН Лисиным В.А. Методика включает определение величины однократной дозы ИОЛТ, числа сеансов ДГТ, суммарной дозы ДГТ и курсовой дозы облучения и показателя фактора ВДФ (время - доза - фракционирование) по предложенным математическим формулам, в пределах толерантности нормальных тканей (60-65 изоГр). Всем больным злокачественными новообразованиями при ИОЛТ и ДГТ определяли среднюю величину курсовых доз смешанного облучения, длительность перерыва между этапами облучения, средние показатели фактора ВДФ. Между однократной дозой ИОЛТ и фактором ВДФ существует следующее установленное соотношение: ВДФ=1.2D1538 (1) Суммарную дозу стандартного режима (фотон - эквивалентную дозу, ФЭД) лучевой терапии (пять фракций в неделю по 2 Гр за фракцию), соответствующую значению ВДФ, найденному по (1), определяют по формуле: ФЭД = 0.6ВДФ (2) На рисунке 7 приведены графические зависимости фактора ВДФ и ФЭД от однократной дозы. По приведенным графикам и формулам видно, что однократная доза, соответствующая ВДФ=100 усл. ед. равна 17.8 Гр. Рисунок 7 – Взаимосвязь между однократной дозой, фактором ВДФ и соответствующим значением суммарной изоэффективной дозы стандартного облучения при ИОЛТ В таблице 4. представлены значения показателей, характеризующих однократную дозу ИОЛТ (Додн, Гр) непосредственно после облучения, которая соответствует значениям показателей ВДФ усл.ед и ФЭД – фотон-эквивалентной дозе стандартного курса облучения. Таблица 4 – Характеристика однократной дозы интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) непосредственно после облучения Д одн, Гр 10 15 20 ВДФ, усл. Ед 41,4 77 120 ФЭД, Гр 24,8 45 72 Интраоперационная лучевая терапия выполнялась непосредственно в операционной на малогабаритном бетатроне МИБ-6Э, созданным в НИИ Интраскопии при Томском политехническом университете. Облучению подвергалось «ложе» удаленной опухоли, так как это зона наибольшего риска возникновения рецидива. Для подведения пучка электронов к ложу удаленной опухоли использовались прямые или скошенные под углом 45 коллиматоры размерами 7х11, 4х7 см в зависимости от величины опухоли. У 35 больных во всех исследуемых группах в связи с большими размерами опухоли ИОЛТ проводилось двумя смежными полями. Если в зоне облучения находились ткани высокого риска облучения (нервные стволы, магистральные сосуды) их экранировали свинцовыми пластинами различных форм. Методика проведения ИОЛТ показана на рисунке 8. Необходимая однократная доза ИОЛТ, которая подводилась на ложе опухоли, рассчитывалась до операции при радиобиологическом планировании. У больных первой группы, которым проводилась ДГТ в предоперационном режиме она зависела от величины курсовой дозы ДГТ и перерыва в днях от момента окончания облучения до операции и составляла 10-15 Гр. Расчеты проводились по модифициорованной формуле ВДФ с участием медицинского физика. У больных второй группы ИОЛТ проводилось в однократной дозе 10-15 Гр в зависимости от размеров опухоли и наличия критических органов и тканей в ложе опухоли. В третьей группе однократная доза ИОЛТ была равна 20 Гр, такая доза использовалась на первых этапах разработки методики. Рисунок 8 – Проведение сеанса ИОЛТ после удаления СМТ нижней конечности Дистанционная гамма-терапия энергией 1,25 МэВ проводилась на аппаратах РОКУС-М и Theratron с системой планирования облучения (рисунок 9). Рисунок 9 – Проведение дистанционной гамма-терапии Предоперационная дистанционная гамма-терапия (ДГТ) проводилась в режиме среднего фракционирования дозы: РОД – 3 Гр, 5 фракций в неделю, СОД 38-44 Гр по изоэффекту на патологический очаг. Область «мишени» для проведения ДГТ определялась на основании предварительного моделирования по данным компьютерной томографии или данных визуального осмотра и измерения размеров опухоли у больных с поверхностно расположенными саркомами мягких тканей. Площадь полей при ДГТ на 20-50% превышало площадь облучения мишени для ИОЛТ, что позволяло охватить зоны предполагаемой опухолевой инвазии. Послеоперационная дистанционная гамма-терапия проводилась на аппарате РОКУС-М в режиме стандартного фракционирования дозы: РОД 2 Гр, 5 фракций в неделю. Расчет суммарной очаговой дозы проводился по формуле ВДФ с учетом перерыва в днях от дня операции до начала курса лучевой терапии и однократной дозы ИОЛТ. Курсовая доза у больных второй группы составила 60-65 Гр, в третьей группе, в связи с большой однократной дозой ИОЛТ, курсовая доза была выше толерантности нормальных тканей и составила 80-90 изоГр.
Интервалы между этапами лечения при смешанном облучении с применением ДГТ в исследуемых группах различались по длительности. В первой группе, после предоперационной ДГТ перерыв был от 5 до 21 дней (в среднем 14 дней). Во второй группе – 14-28 дней (медиана 22 дня). В третьей группе интервал был наиболее длительный в связи с длительной экссудацией раны, обусловленной дозой ИОЛТ 20 Гр и развитием послеоперационных осложнений у части больных и составил от 18 до 70 дней (медиана 28 дней).
Частота послеоперационных осложнений в зависимости от метода лечения больных СМТ
Проводился анализ послеоперационного периода в зависимости от метода облучения больных (применение предоперационной и послеоперационной гамма-терапии в комбинации с хирургическим лечением и интраоперационной электронной терапией). Отмечено, что у большинства больных первой группы, которым проводилась предоперационная дистанционная гамма-терапия в суммарной дозе 38-44 Гр с последующей операцией и ИОЛТ однократной дозой 10-15 Гр, послеоперационный период протекал без тяжелых осложнений. Особенностью течения послеоперационного периода являлась длительная экссудация, о которой говорилось выше. У трех больных (5,45%) экссудация осложнилась нагноением, в 12 случаях (21,81%) наблюдался некроз кожных краев раны и заживление вторичным натяжением (таблица 5). Таблица 5 – Частота послеоперационных осложнений у больных саркомами мягких тканей после иссечения опухоли и проведения ИОЛТ Показатель 1 группа 2 группа 3 группа Р N=55 N=25 N=36 Нагноение 3 (5,5%) 1 (4%) 2 (5,6%) p12=0,9 p12=0,9 p12=0,9 Некроз кожных краев раны 12 (21,8%) 3 (12%) 6 (16,7%) p12=0,368 p12=0,738 p12=0,725 Кроме того, у одного пациента (2,5%) был тромбоз в области сосудистого анастомоза перемещенного лоскута, что привело к его некрозу. В другом наблюдении были отмечены явления лучевого неврита, обусловленные травмой нерва во время операции и повреждающим воздействием интраоперационной лучевой терапии в дозе 15 Гр. У больных второй группы, которым выполнена операция с ИОЛТ в дозе 10-15 Гр, а ДГТ проводилась в послеоперационном периоде, частота послеоперационных осложнений достоверно не отличалась от наблюдаемых осложнений в первой группе. Некроз кожи (рисунок 12) и заживление вторичным натяжением было у трех (12%) больных, нагноение экссудата зафиксировано у одного (4%) пациента.
В третьей группе (n=36), где однократная доза ИОЛТ составляла 20 Гр, наблюдались нагноение раны у двух (5,6%) больных и некроз кожи – в 6 (16,67%) случаях. Эти осложнения были причиной длительного перерыва между этапами комбинированного лечения и составляли в среднем 28 суток. И, если в первой и второй группах наблюдаемые осложнения у больных не приводили к смещению сроков комбинированной терапии (перерыв между предоперационной ДГТ операцией составлял 5-28 дней, в среднем 21 сутки), то в третьей группе сроки начала послеоперационной гамма-терапии откладывались до уменьшения экссудации и полного заживления раны и увеличивали интервал до начала послеоперационной ДГТ на значительный период (до 70 суток). 3.3 Переносимость предоперационной дистанционной гамма-терапии и ранние лучевые реакции у больных СМТ Предоперационная ДГТ, как уже было отмечено, проводилась в режиме среднего фракционирования дозы (РОД 3 Гр), суммарная очаговая доза составляла 38-44 изоГр. В целом, после курса лучевой терапии не зарегистрировано развитие каких-либо тяжелых лучевых реакций. Преимущественно наблюдались явления лучевого эпидермита I-II степени, проявляющиеся в виде гиперемии кожи облучаемого очага (таблица 6). Таблица 6 – Ранние лучевые реакции при проведении предоперационной ДГТ Ранние лучевые реакции N= абс % эпидермит 1 степени 16 29 эпидермит 2 степени 12 22 эпидермит 3 степени 2 4 нет лучевых реакций 25 45
На начальных этапах исследования интервал между окончанием курса ДГТ и хирургическим вмешательством составлял 5-10 дней (у 18 пациентов). При дальнейшем наблюдении оказалось, что у больных с лучевым эпидермитом 2-3 степени (рисунок 13), когда хирургическое лечение проводилось в более поздние сроки из-за необходимости коррекции этих осложнений, было отмечено значимое уменьшение размеров опухоли, перитуморального отека, что способствовало более четкому определению границ опухоли и улучшало условия для выполнения хирургического вмешательства. У 15 больных зафиксировано уменьшение размеров опухоли на 10-35%. Именно поэтому в дальнейшем был определен оптимальный интервал между этапами лечения, который составил 3 недели. Рисунок 13 – Лучевой эпидермит 2 степени (гиперемия кожи с отеком мягких тканей) 3.4 Непосредственная эффективность курса предоперационной дистанционной гамма-терапии
Оценку непосредственной эффективности предоперационной лучевой терапии проводили на основании измерения размеров опухолевых узлов до лечения и после курса ДГТ. Измерения проводили клинически (визуальный осмотр), а также методами инструментальной диагностики (УЗИ, СКТ, МРТ). Критерием оценки являлась оценочная шкала RECIST.
При анализе непосредственной эффективности предоперационной ДГТ ни у одного пациента не была зафиксирована полная регрессия опухоли. У пяти больных из 55 (9,1%) достигнута частичная регрессия (уменьшение размеров более чем на 30%). В 50 из 55 (90,9%) наблюдениях по данным измерения патологического очага отмечена стабилизация опухолевого роста, (рисунок 14). Прогрессирование заболевания не зарегистрировано ни в одном случае.
