Введение к работе
Одной из актуальных проблем современной онкологии и урологии является лечение рака предстательной железы (РПЖ). Во всех странах мира наблюдается тенденция роста заболеваемости этой патологией. РПЖ выявляется чаще у мужчин пожилого и старческого возраста, средний возраст которых составляет 65-75 лет [Заридзе Д.Г., 1997; Степанов В.Н., Гориловский Л.М., 1999; Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 1999]. В связи с особенностями клинического течения и несовершенством ранней диагностики, 60-80% больных РПЖ при первичном обращении имеют распространенный процесс с метастазами в лимфоузлы, кости и отдаленные органы - D стадия [Матвеев Б.П. и др., 1999]. Основным методом лечения РПЖ в D стадии является паллиативная гормональная терапия.
За последние годы разработаны новые гормональные препараты, среди которых широкое применение в клинике находят антиандрогены и агонисты рилизинг гормон-лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), а также их комбинация, получившая название «максимальная андрогенная блокада» (МАЕ). МАЕ рекомендуется в качестве первой линии гормонального лечения РПЖ в D стадии [Матвеев Б.П. и др., 1999; Denis L., 1995; Larsen J.F., Walter S., Krarup Т., 1990]. Относительная безопасность такого вида лечения привела к ограничению эстрогенотерапии, из-за наличия первичной и вторичной гормонорезистентности РПЖ к известным эстрогенам и выраженных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, свертывающей системы крови и др. [Гершанович М.Л. 1982; Пытель Ю.А., Золотарев И.И., Цомык В.Г.,1974].
Однако в последнее время вновь возрос интерес к эстрогенотерапии РПЖ в связи с выявлением осложнений при лечении антиандрогенами и аналогами ЛГРГ. Кроме того, отсутствуют убедительные клинические и
I РОС, НАЦИОНАЛЬНАЯ
' fcMIWIMOTEKA
экспериментальные данные о преимуществе противоопухолевого действия других видов гормонотерапии перед эстрогенами, вероятно, из-за прямого цитотоксического действия последних на опухоль [Сох R.L., Grawford E.D. 1995; Johansson J-E, Anderson S-O, Holmberg L., Bergstom R., 1991]. Как показано в исследованиях последних лет, при эстрогенотерапии частота сердечно-сосудистых осложнений носит дозозависимый характер [Портной А.С., Бегунов А.Б., 1992].
Целесообразность создания нового эстрогенного препарата, обладающего противоопухолевым действием, диктовалась следующими факторами: первичной нечувствительностью ряда больных РПЖ к известным эстрогенным препаратам; различиями в степени проявления побочных эффектов у разных эстрогенов; возникновением лекарственной устойчивости при длительном применении одного и того же эстрогенного препарата; отсутствием среди известных эстрогенов - препаратов пролонгированного действия [Гершанович М.Л., 1982; Гончар М.А., Попов А.И. 1985; Дунаевский Л.И., 1962; Лейзеруков Е.М., 1976; Пытель Ю.А., Золотарев И.И., Цомык В.Г., 1974]. Кроме того, с экономической точки зрения лечение РПЖ эстрогенами гораздо дешевле, чем применение агонистов ЛГРГ и антиандрогенов.
В Уральском Государственном техническом университете (г. Екатеринбург) совместно с институтом проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины (г. Харьков) и ГУ Российским онкологическим научным центром им. Н. Н. Блохина РАМН (г. Москва) разработан препарат Эстразин (3-окси-экстра-1,3,5-триен-17-гидразон). Основанием для синтеза эстразина послужило предположение, что простейшие гидразоны стероидных кетонов в организме способны подвергаться окислению с образованием реакционно-способных диазостероидов, более прочно связывающихся с рецепторами соответствующих гормонов и тем самым оказывающих пролонгированное гормональное и противоопухолевое действие.
По структуре входящего гормона (эстрон) и модифицирующего фрагмента
(гидразоновая группировка) эстразин не имеет аналогов среди применяющихся для лечения РПЖ отечественных и зарубежных эстрогенов, а также отличается от эстрогеноцитостатика - эстрацита [Михайлова Л.М., Пильщиков С.Н., Ермакова Н.П., Сыркин А.Б., 1996; Смирнова З.С., Лагова Н.Д., Киселев В.И. и соавт., 1996]. Эстразин имеет отличную от других эстрогенов лекарственную форму - свечи на водорастворимой полиэтиленоксидной основе для ректального введения, с содержанием препарата 100 мг, 200 мг и 300 мг. Ректальный способ введения эстрогенного препарата имеет ряд преимуществ. Во-первых, лекарственное вещество попадает в ток кровообращения, минуя печень, где происходит метаболизм эстрогенов и, во-вторых, часть препарата через систему коллатералей непосредственно поступает в предстательную железу.
Данные о высокой противоопухолевой активности на перевиваемых и индуцированных опухолях мышей и крыс, а также низкой токсичности эстразина, полученные при доклиническом изучении препарата [Михайлова Л.М., Пильщиков С.Н., Ермакова Н.П., Сыркин А.Б., 1996; Смирнова З.С., Лагова Н.Д., Киселев В.И. и соавт., 1996], послужили основанием оценить его эффективность на спонтанных опухолях собак.
Цель исследования
Доклиническое изучение препарата эстразин на спонтанных опухолях собак для рекомендации его на клинические испытания.
Задачи исследования
1. Провести дифференциальную диагностику опухолей перианальных желез собак.
-
Изучить противоопухолевую активность препарата эстразин на спонтанных аденомах перианальных желез у собак в сравнении с синэстролом.
-
Определить наличие цитоплазматических рецепторов андрогенов и эстрогенов в аденомах перианальных желез собак. Оценить эффект
лечения эстразином аденом перианальных желез в зависимости от наличия и уровня содержания цитоплазматических рецепторов андрогенов и эстрогенов.
-
Изучить патоморфоз аденом перианальных желез у собак после лечения эстразином.
-
Изучить терапевтическую эффективность эстразина при аденоматозной гиперплазии предстательной железы и опухолях яичка у собак.
Научная новизна
Спонтанные опухоли собак позволяют исследователям оценивать различные методы лечения при этих новообразованиях.
Выявлено, что андроген-зависимая аденома перианальных желез собак по гормональной чувствительности к орхиэктомии, эстрогенотерапии и наличию цитоплазматических рецепторов андрогенов и эстрогенов соответствует характеристикам гормоночувствительности раку предстательной железы человека. На основании этих данных спонтанная аденома перианальных желез собак использована для доклинического изучения нового противоопухолевого препарата эстразин, отработки его режима применения с целью передачи препарата на клинические испытания.
Впервые было показано, что препарат эстразин обладает высоким противоопухолевым действием в отношении андроген-зависимой спонтанной аденомы перианальных желез собак. Показана возможность объективной морфологической и клинической оценки эффективности препарата на гиперпластические процессы в перианальных железах собак.
Сравнительное изучение противоопухолевой активности эстразина на спонтанных аденомах перианальных желез собак выявило его преимущества перед синэстролом, который применяется в ветеринарной практике при лечении этой патологии.
Установлено пролонгированное действие эстразина по сравнению с синэстролом по срокам и частоте возникновения рецидивов аденом
перианальных желез после лечения.
Выявлен выраженный патоморфоз аденом перианальных желез под действием эстразина вплоть до их полной регрессии.
Выявлен положительный объективный эффект эстразина у 5 собак с гиперплазией предстательной железы.
Научно-практическая значимость
Показана высокая и равная эффективность эстразина при двух режимах введения, которые рекомендуются для клинических испытаний при РПЖ человека: введение препарата в дозе 20 мг/кг в течение 5 дней или в дозе 10 мг/кг в течение 10 дней.
Препарат эстразин можно рекомендовать для лечения спонтанных аденом перианальных желез и гиперплазии предстательной железы собак в ветеринарной клинике.
Апробация работы
Материалы представлены на 6 International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris, 1996; Международной конференции по проблеме ветеринарной медицины мелких домашних животных, Москва, 1998; Научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2003 и 2004 гг.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы - материалы и методы, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 37 отечественных и 111 иностранных источников. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 17 таблицами.
![Использование экстракорпорально облученных реплантатов для сохранных операций при спонтанных злокачественных опухолях костей у собак [Электронный ресурс]](/i/i/4296/183153.png "Использование экстракорпорально облученных реплантатов для сохранных операций при спонтанных злокачественных опухолях костей у собак [Электронный ресурс] Гаранин Дмитрий Валентинович")
