Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Характеристика злокачественных новообразований головного мозга 11
1.2. Современные подходы к лечению злокачественных глиом головного мозга 18
1.3. Дистанционная лучевая терапия злокачественных глиом головного мозга 21
1.4. Дифференциальная диагностика рецидивов и лучевых повреждений головного мозга 26
1.5. Химиотерапия злокачественных глиом головного мозга 32
1.6. Новый противоопухолевый препарат Темодал. Фармакокинетика, механизм действия, режимы применения 39
1.7. Химиолучевая терапия с Темодалом, переносимость, результаты лечения 44
Глава 2. Материалы и методы исследования 50
Глава 3. Собственные исследования 64
3.1. Переносимость химиолучевой терапии 64
3.2. Непосредственная эффективность комплексного лечения у больных злокачественными глиомами головного мозга 72
3.3. Результаты комплексного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга в зависимости от RPA класса 87
3.4. Результаты комплексного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга 100
3.5. Отдаленные лучевые повреждения тканей головного мозга у больных злокачественными глиомами после комплексного лечения 116
Заключение 118
Выводы 129
Список литературы 132
- Характеристика злокачественных новообразований головного мозга
- Химиолучевая терапия с Темодалом, переносимость, результаты лечения
- Непосредственная эффективность комплексного лечения у больных злокачественными глиомами головного мозга
- Результаты комплексного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга
Введение к работе
Актуальность проблемы. Заболеваемость опухолями головного мозга в России составляет от 7,42 до 13,9 на 100 000 населения (Олюшин В.Е. 2005). При этом злокачественные глиомы встречаются в 5-8 случаях на 100 000 и составляют 60-80% всех злокачественных новообразований ЦНС (Смолин А.В. 2007).
За последние годы наметилась тенденция к увеличению заболеваемости злокачественными глиомами в разных возрастных группах, особенно в пожилом возрасте. Частота этих заболеваний неуклонно растет, увеличиваясь на 1,2% в год, достигая плато после 70 лет (Олюшин В.Е. 2005; Смолин А.В. 2007.)
Злокачественные глиомы (мультиформная глиобластома (Grade IV), анапластическая астроцитома (Grade III)), являются наиболее часто встречающимися первичными опухолями головного мозга у взрослых. Проблема лечения данного заболевания является актуальной и ей посвящено большое количество работ, как в России, так и за рубежом (Greenlee R.T., et al. 2000, Central Brain Tumor Registry of the United States - 2004).
Ведущие позиции в современной тактике лечения злокачественных глиом занимает комплексный подход, включающий в себя операцию, лучевую терапию и химиотерапию (Heideman R.L., et al. 1997; DeAngelis L.M., et al. 2001; Selker R.G., et al. 2002)
Во многих работах зарубежных авторов (Kreth F.W., et al. 1999; Lacroix M., et al. 2001; Stark A.M., et al. 2005; Boon Chuang-Pang, et al. 2007) было показано, что существенное увеличение общей выживаемости больных злокачественными глиомами связано с максимальным объемом резекции опухолевой ткани. Однако в самостоятельном варианте хирургическое лечение не приводит к полному выздоровлению больных. Так рецидивы и продолженный рост опухоли после операции наблюдается в 70-80% случаев (Mohan D.S. et al. 1998; Hentschel S.J. et al. 2003).
Проведение в послеоперационном периоде курса дистанционной лучевой терапии на ложе удаленной опухоли или на остаточный объем опухоли в СОД – 60 Гр незначительно увеличивало общую выживаемость, медиану выживаемости до прогрессирования и снижало частоту рецидивов у больных злокачественными глиомами (Laperriere N. et al. 2002; Nieder C. et al. 2004; Синайко В.В., 2006; Карташев А.В., 2008). Несмотря на определенные успехи в хирургии и лучевой терапии злокачественных глиом, существенных изменений в результатах лечения данных опухолей за последнее десятилетие не произошло: трехлетняя выживаемость после традиционного лечения (операция и лучевая терапия) не превышает 27,3% при анапластических формах глиом (Grade III) и 4,3% при глиобластоме (Grade IV) (Олюшин, В.Е. 2005, Синайко В.В. 2006).
Улучшить результаты традиционной терапии стало возможным после включения в схему лечения различных цитостатических препаратов (Mason W. et al. 1997; Rajkumar S.V. et al. 1999; Stewart L.A. 2002). Еще в 90-х годах XX века проведение химиолучевой и последующей химиотерапии производными нитрозомочевины (ломустин, кармустин) на 15-20% позволило повысить эффективность лечения больных с глиомами высокой степени злокачественности. В целом ряде рандомизированных исследований (EORTC Brain Tumor Group 1991; Hildedrand J. et al. 1994; Cairncross J.G. 1998; Perry J. et al. 2004) было доказано преимущество химиолучевого лечения препаратами ломустин, кармустин, цисплатин, прокарбазин по сравнению с одной лучевой терапией.
Последние десять лет в комплексном лечении глиом активно используется Темодал (темозоломид), который был синтезирован в 1984 г. в Великобритании группой ученых, возглавляемых M.F. Stevens. В сравнительных рандомизированных многоцентровых клинических исследованиях, у больных с рецидивами мультиформной глиобластомы при применении препарата Темодал разовой дозой 200 мг/м2/день в течение 5 дней, каждые 4 недели в сравнении с прокарбазином была получена высокая частота объективных ответов – 21% и 8% соответственно (Yung W.K., et al. 2000; Stupp R., et al. 2002; Newlands E.S., et al. 2003). Больные жили без прогрессирования на 1,5 мес. дольше, общая выживаемость была выше на 6 месяцев (60% против 40%, р=0,019).
Помимо этого достоинством препарата является возможность его применения перорально и проведение химиотерапии в амбулаторных условиях. Преимущества сочетания лучевой терапии (СОД – 60 Гр) с препаратом Темодал в дозе 75 мг/м2, ежедневно, в течение 6 недель лучевой терапии показано в исследовании P.Cypro et. al. (2001) и R. Stupp et al. (2005). Комбинированная химиолучевая терапия в 2 раза снизила риск прогрессирования болезни по сравнению с монотерапией Темодалом (57% и 29% соответственно). Общая эффективность составила 58% по сравнению с 14%, частота полных ремиссий также была значительно выше (29% и 7% соответственно). Поэтому, появление нового противоопухолевого препарата Темодал и применение его в комбинации с лучевой терапией у больных злокачественными глиомами явилось важнейшим событием в онкологии, хотя исследования в клинической практике продолжаются до настоящего времени.
В России широкого клинического исследования при злокачественных глиомах головного мозга, оценивающего в сравнительном аспекте эффективность двух режимов препарата Темодал, в условиях нерадикального оперативного вмешательства (субтотальное или парциальное удаление опухоли) не выполнялось. Во многом это обусловлено ограниченной доступностью препарата Темодал из-за высокой стоимости курса лечения.
В отделении радиологии и опухолей головы и шеи НИИ онкологии СО РАМН с 2005 по 2009 годы проводились клинические испытания препарата Темодал в двух дозовых режимах в сочетании с дистанционной гамма-терапией (60Со) в послеоперационном периоде у больных злокачественными глиомами головного мозга. Клинический материал представлен больными с мультиформной глиобластомой, анапластической астроцитомой.
Необходимость изучения непосредственной эффективности и переносимости химиолучевой терапии в условиях применения двух режимов препарата Темодал, а так же определение гематологической и общей токсичности очевидна.
Изменения, выявленные у больных злокачественными глиомами в процессе лечения и после его окончания, не всегда могут достоверно определяться традиционными методами лучевой диагностики. Применение магнитно-резонансной томографии, спиральной компьютерной томографии, энцефалосцинтиграфии с туморотропным препаратом 99mTc - Технетрил дает возможность получить дополнительную информацию, и решить вопросы дифференциальной диагностики изменений тканей головного мозга в ранние и поздние сроки наблюдения. Уточненная информация определит показания для проведения повторной операции и возможности продолжения химиолучевого лечения с другими препаратами. Изучение общей и безрецидивной выживаемости, выживаемости без прогрессирования у больных злокачественными глиомами при химиолучевой терапии, а так же токсичности применяемых препаратов, определяет научную новизну и практическую значимость настоящего исследования.
Цель исследования
Улучшение результатов комбинированного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга с применением химиолучевой терапии.
Задачи исследования
1.Изучить непосредственную эффективность комплексного лечения у больных злокачественными глиомами головного мозга с препаратом Темодал в двух режимах и ломустин (CCNU) на фоне применения стандартного курса дистанционной лучевой терапии.
2.Оценить профиль общей и гематологической токсичности в зависимости от применяемых режимов химиолучевого лечения у больных со злокачественными глиомами.
3.Определить возможности энцефалосцинтиграфии с РФП 99mTc-Технетрил (ОЭКТ) и магниторезонансной томографии (МРТ) в оценке эффективности комплексного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга.
4.Изучить общую выживаемость и выживаемость до прогрессирования с учетом факторов прогноза, у больных злокачественными глиомами головного мозга после комплексного лечения с применением Темодала и ломустина.
5.Оценить влияние повторного оперативного и химиолучевого лечения у больных злокачественными глиомами при прогрессировании или рецидиве заболевания после комплексного лечения, на общую выживаемость и частоту поздних лучевых повреждений.
Научная новизна. Впервые проведено клиническое исследование по сравнительной оценке эффективности применения Темодала (Темозоломид) в двух режимах в сочетании с лучевой гамма-терапией у больных злокачественными глиомами головного мозга после нерадикального оперативного лечения.
Впервые дана оценка эффективности химиолучевой терапии препаратом ломустин (CCNU) в монорежиме в сравнительном аспекте с химиолучевой терапией препаратом Темодал в двух режимах.
Впервые представлены преимущества учета факторов прогноза для дифференцированного подхода к определению тактики лечения у больных злокачественными глиомами головного мозга.
Дана сравнительная оценка возможностей энцефалосцинтиграфии (ОЭКТ) с 99mTc-Технетрилом в сопоставлении с данными МРТ головного мозга при мониторинге эффективности комплексного лечения злокачественных глиом.
Практическая значимость. Разработанный способ химиолучевой терапии с Темодалом в режиме 200 мг/м2/сут и 75 мг/м2/сут у больных злокачественными глиомами головного мозга внедрен в практику лечения клинических отделений: опухолей головы и шеи, химиотерапии, радиологии НИИ онкологии СО РАМН.
По результатам данного исследования сформированы показания для проведения послеоперационного химиолучевого лечения больных злокачественными глиомами головного мозга с учетом факторов прогноза и будет предложена новая медицинская технология.
Материалы исследования могут быть использованы в лекционном материале для студентов кафедр онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии медицинских ВУЗов.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Применение в комплексном лечении Темодала в двух режимах и ломустина в сочетании с послеоперационной гамма-терапией в сравнении с контрольной группой лучевой терапии в два раза увеличило показатели общей выживаемости и выживаемости до прогрессирования больных злокачественными глиомами головного мозга.
2. Использование стратификации больных злокачественными глиомами головного мозга по RPA классам, позволяет сформировать показания к назначению варианта послеоперационного химиолучевого лечения.
3. Химиолучевая терапия с Темодалом в двух режимах и не приводит к увеличению общей и гематологической токсичности у больных злокачественными глиомами головного мозга. Частота осложнений связанных с токсичностью препарата не более 5%, в отличие от больных, получавших лучевую терапию в сочетании с ломустином, где частота осложнений 10%.
Апробация. Основные положения диссертационной работы были доложены на заседании областного общества онкологов (2009), на ежегодной конференции молодых ученых, Томск (2007-2010), на III конгрессе по опухолям головы и шеи с международном участием, Сочи (2009), на III Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии “Медицинская физика 2010” в Москве (2010).
Публикации. Результаты исследования опубликованы в 15 печатных работах, отражающих основные положения диссертации, из них 1 в центральной печати.
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 171 источников, в том числе 29 отечественных и 142 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 56 рисунками.
Характеристика злокачественных новообразований головного мозга
Эпидемиология. Злокачественные новообразования головного мозга составляют 1,4% от всех злокачественных опухолей [29,48,64].
Заболеваемость всеми первичными доброкачественными и злокачественными опухолями ЦНС (включая пилоцитарные астроцитомы) составляет 14,1 на 100 000 населения в год по данным CBTRUS 2004 [48]. Из них 6,8 на 100 000 населения в год это условно злокачественные и пограничные опухоли, а 7,3 на 100 000 населения в год - злокачественные новообразования. Чаще болеют женщины (14,3 на 100 000), чем мужчины (13,9 на 100 000).
Заболеваемость первичными злокачественными новообразованиями ЦНС в мире колеблется от 3,6 на 100 000 у мужчин, до 2,5 на 100 000 у женщин. При этом уровень заболеваемости выше в развитых странах по сравнению со слаборазвитыми [58]. Среди первичных опухолей головного мозга приблизительно 60% злокачественных, 40% — доброкачественных. Заболеваемость опухолями ЦНС выше у "белого" населения, чем у "цветного". Различия в заболеваемости у разных этнических групп в США указывают на возможную роль генетических факторов в этиологии болезни [133].
В настоящее время в России заболеваемость опухолями головного мозга составляет от 7,42 до 13,9 на 100 000 населения в год. При этом злокачественные глиомы встречаются в 5-8 случаях на 100 000 и составляют 60-80% всех злокачественных новообразований ЦНС [27,29,48].
Существует два пика заболеваемости глиальными опухолями головного мозга: первый - между 0 и 4 годами [91]. В это время опухоли ЦНС занимают второе место среди злокачественных новообразований детского возраста, составляя среди них 14-20%) и уступая только лимфомам и лейкозам [6]. Второй пик заболеваемости находится между 15 и 35 годами. В этом возрастном периоде злокачественные глиомы головного мозга — третья, наиболее частая причина смерти от онкологических заболеваний у мужчин и четвертая по частоте у женщин в экономически развитых странах [29,48,64].
За последние годы наметилась тенденция к увеличению заболеваемости злокачественными глиомами в разных возрастных группах, особенно в пожилом возрасте. Частота этих заболеваний неуклонно растет, увеличиваясь на 1,2% в год, достигая плато после 70 лет [18].
Злокачественные глиомы (мультиформная глиобластома (Grade IV), анапластическая астроцитома (Grade III)) являются наиболее часто встречающимися первичными опухолями головного мозга у взрослых. Проблема лечения данного заболевания является актуальной и ей посвящено большое количество работ, как в России, так и за рубежом.
Прогноз для данных опухолей за последнее десятилетие не улучшился, трехлетняя выживаемость после традиционного лечения не превышает 27,3% при анапластических формах глиом (Grade III) и 4,3% при глиобластоме (Grade IV) [17,18,26].
Молекулярно-генетическая характеристика злокачественных глиом.
В соответствии с классификацией опухолей ЦНС, принятой ВОЗ в 2000 году, глиомы головного мозга подразделяются на четыре степени злокачественности, разные варианты которых встречаются с неодинаковой частотой и различаются по прогнозу. Данные представлены в таблице 1.
Как видно из таблицы 1 наиболее частый и более неблагоприятный прогноз регистрируется у больных мультиформной глиобластомой. Мультиформная глиобластома четвертой степени. злокачественности характеризуется высокой пролиферативной активностью с резко выраженным неоангиогенезом, формированием сосудистых конволютов и обширных очагов некроза.
По молекулярно-генетической характеристике глиобластомы подразделяются на две группы, так называемые первичные и вторичные. Первичные - это опухоли, которые развиваются изначально (de novo) злокачественными. Вторичные — это те, которые проходят стадию доброкачественной астроцитомы. Характерные признаки и молекулярные изменения, связанные с развитием первичных и вторичных глиом головного мозга схематично представлены на рис. 1 [9,27,78].
Как следует из рисунка 1, астроцитома проходит через три гистологические стадии: астроцитома низкой степени злокачественности, анапластическая астроцитома и, наконец, вторичная глиобластома.
В первичных глиобластомах, возникающих, как правило, у пожилых пациентов, обычно превалирует гиперэкспрессия рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), мутация PTEN, делеция хромосом р16 и р17. Вторичные глиобластомы развиваются преимущественно у молодых пациентов и часто содержат мутацию гена р53 [83]. Эти группы глиобластом, имеющие разные генетические механизмы возникновения, отличаются различным ответом на проводимую терапию и прогнозом.
Выявлено 46 различных хромосомных аберраций в геноме глиобластом, которые оказывают влияние на прогноз заболевания. Среди них 26 аберраций оказывают неблагоприятное влияние. После проведенного кластерного анализа 46 хромосомных аберраций было выделено 2 кластера опухолей. Первый состоял из 56 опухолей, в которых присутствовали неблагоприятные аберрации, второй - из 14 глиобластом, в которых эти аберрации отсутствовали. Средняя выживаемость в первой группе больных составила 13 месяцев, а во второй группе 38 месяцев. Проведенный А.Г. Коршуновым [9,28] многофакторный анализ с включением разных клинических и патоморфологических факторов обнаружил, что независимыми факторами, оказывающими влияние на прогноз больных с глиобластомами, являются возраст и генетический кластер.
Таким образом, в настоящее время перед генетиками и морфологами стоит важная задача - обеспечить клиницистов как можно большей и достоверной информацией о состоянии этих генетических аномалий, что позволит адекватно и своевременно определять тактику ведения больных со злокачественными новообразованиями головного мозга.
Факторы прогноза. Одним из наиболее значимых факторов прогноза является степень злокачественности опухоли. Как было указано выше, прогноз у пациентов с глиобластомами Gr IV более неблагоприятный по сравнению с больными анапластическими астроцитомами Gr III (таблица 1.).
Химиолучевая терапия с Темодалом, переносимость, результаты лечения
Доказав эффективность и безопасность Темодала у пациентов с рецидивами МТБ, его стали назначать и первичным больным, для которых стандартом послеоперационного лечения являлась лучевая терапия (ЛТ).
Ряд химиотерапевтических агентов, являясь радиосенсибилизаторами, усиливают эффективность ЛТ, поэтому во многих исследованиях на ее фоне пациенты стали получать химиотерапию, чаще всего препаратами из группы алкилирующих агентов (CCNU, BCNU, PCV) [98,145].
Доклинические исследования in vitro по применению Темодала на фоне ЛТ продемонстрировали дополнительный, возможно, синергический эффект в клеточной линии МТБ [160]. Было показано, что Темо дал вызывает задержку 07М-фазы в глиальных клетках, таким образом, синхронизируя клеточный цикл в радиочувствительной фазе [74]. Использование Темодала в комбинированном химиолучевом лечении больных с мультиформной глиобластомой (I линия терапии) имеет бесспорное обоснование: 1) существующие терапевтические подходы малоэффективны (результативность 30%, медиана до прогрессирования — 4 мес); 2) концентрация Темодала в спинномозговой жидкости высокая (до 40% от уровня в плазме); 3) имеются данные об увеличение цитотоксичности в клеточных линиях при сочетании Темодала с лучевой терапией [139]. В связи с имеющимся клиническим опытом применения Темодала при рецидивах МТБ было начато исследование, целью которого являлось: подтвердить безопасность, переносимость и эффективность применения его в сочетании с ЛТ у пациентов с МТБ.
В пилотное исследование R. Stupp и соавт. [140] были включены 64 пациента с первичной МТБ. Все гистологические препараты были централизованно пересмотрены и диагноз МТБ подтвержден. Больные получали Темодал в дозе 75 мг/м ежедневно в течение 6 недель на фоне лучевой терапии (суммарная доза ЛТ - 60 Гр). Через 28 дней после завершения ЛТ и ежедневного приема Темодала последний продолжал применяться в стандартном режиме (200мг/м7сут, 6 курсов по 5 дней с интервалом 28 дней). Этот режим терапии оценен исследователями как безопасный и хорошо переносимый: только 3% больных имели гематологическую токсичность 3-4-й степени. На фоне последующих курсов монотерапии Темодалом миелосупрессия 3-4-й степени отмечена у 2-6% больных. Медиана выживаемости составила 16 мес, одногодичная выживаемость — 58%, двухлетняя выживаемость — 31%, в то время как для стандартных методов лечения МТБ медиана выживаемости была только 10 мес, а двухлетняя выживаемость - 8-12%. Данное исследование подтвердило безопасность и хорошую переносимость сочетай ного применения лучевой терапии и Темодала и доказало, что данный режим лечения не приводит к увеличению числа побочных эффектов в сравнении с монотерапией препаратом.
Р. Сурго с соавт. [53] в своем исследовании применяли Темодал в режиме 75 мг/м /день в сочетании с лучевой терапией (СОД - 60 Гр) с последующей XT в дозе 200 мг/м7день в 1-5-й дни, циклами каждые 28 дней у больных злокачественными глиоами после нерадикальной операции. Оказалось, что данная схема лечения была более чем в 3 раза эффективнее по сравнению с монотерапией Темодалом (150—200 мг/м7день в 1-5-й дни каждые 28 дней). Общая эффективность составила 58% по сравнению с 14%, частота полных ремиссий также была значительно выше (29% и 7% соответственно). Комбинированная химиолучевая терапия в 2 раза снизила риск прогрессирования болезни (29% и 57% соответственно).
В 2005 году химиолучевая терапия с Темодалом была рекомендована FDA (Food and Drug Administration) в качестве стандарта в лечении мультиформной глиобластомы [52].
В исследовании EORTC и NCIC СЕЗ III фазы 2006 году [99] было продемонстрировано, что у больных МТБ с благоприятным прогнозом, RPA класс III (возраст моложе 50 лет, тотальное или субтотальное удаление опухоли, статус по шкале Карновского 80-100 баллов и др.) общая пятилетняя выживаемость после химиолучевой терапии с Темодалом была в 3 раза выше по сравнению с больными RPA класс V (возраст 50 лет, объем операции -биопсия, статус по Карновскому менее 70 балов) и составила 28,4%. Данные представлены на Рис 2.
Hegi M.E., et al 2005 [70] указывают на огромную роль прогностических факторов, влияющих на результаты лечения больных с МТБ. Один из них является фактором первичной резистентности к химиотерапии алкилирующими агентами - это 6-алкилгуанин-амин-метилтрансфераза (АГТ или МГМТ - метилгуанин-метилтрансфераза), которая восстанавливает повреждения структуры ДНК, вызванные препаратами алкилирующего ряда (Темодал, прокарбазин, фотемустин и др.). Данная способность АГТ зависит от статуса гена-промотора данного фермента. В случае наличия метильной группы в промоторной зоне гена активность АГТ значительно снижена. Учитывая данную особенность, было начато исследование по влиянию МГМТ статуса у больных злокачественными глиомами головного мозга. Stupp R., Mason W., et. al. в 2004 году [142] было показано, что общая выживаемость и медиана выживаемости у больных МТБ и АА с метилированным промотором МГМТ составила 18,2 месяца по сравнению с больными с не метилированным МГМТ — 12,2 мес. Таким образом, МГМТ статус стал первым биологическим прогностическим маркером у больных с МТБ и АА, который оказывает влияние на эффективность химиолучевого лечения и определяет первичную химиорезистентность опухоли к алкилирующим агентам.
В 2004-2009 году было запущено многоцентровое исследование EORTC -NCICC III фазы во главе с Stupp R., et al. [143] по изучению эффективности сочетания лучевой терапии в СОД — 60 Гр с химиотерапией Темодалом в режиме 75 мг/м /сут в сравнении с одной лучевой терапией у больных с МТБ. В исследование было включено 573 пациента после оперативного лечения с диагнозом — мультиформная глиобластома. МГМТ статус был ретроспективно определен у 206 пациентов. В 2009 году на конгрессе ASCO были опубликованы результаты данного исследования. Общая пятилетняя выживаемость у больных с МТБ после ХЛТ с Темодалом составила 9.8% (6.4-14.0), по сравнению с одной ЛТ - 1.9% (0.6-4.4) р - 0.00001. Данные представлены на Рис. 3.
Статус МГМТ (метилированный промотер гена МГМТ) в этом исследовании являлся строгим предиктором исхода химиолучевого лечения с Темодалом [71,143].
Непосредственная эффективность комплексного лечения у больных злокачественными глиомами головного мозга
Непосредственная эффективность химиолучевой терапии у больных злокачественными глиомами (АА и МГБ) оценивалась через один месяц после проведения ХЛТ по данным МРТ/СКТ головного мозга с контрастированием. Данные представлены на рисунке 10.
Как следует из рисунка 10, частота полных регрессий (ПР) значительно выше в II группе больных АА, получавших ХЛТ с Темодалом в режиме 75 мг/м /сут - 41,6%, по сравнению с остальными исследуемыми группами: I группа - 27,7% , III группа - 16,6 % и IV группа - 0%. Частота частичных регрессий (ЧР) в группах пациентов, получавших ХЛТ с Темодалом, была сопоставима - I группа — 38,8% и II группа — 33,3%, но превышала данный показатель в группе III и IV (25% и 5,5% соответственно). Стабилизация болезни (СБ) наиболее часто наблюдалась в IV группе больных - 61,6%. В исследуемых группах ХЛТ стабилизация болезни наблюдалась в 33,3% случаев в I группе и по 16,6% в группах II и III. Прогрессирование болезни (ПБ) через один месяц в I группе не наблюдалось ни у одного больного, во II группе прогрессирование отмечено у 1 (8,3%) больного. В III группе ХЛТ с CCNU и контроле (IV группа) прогрессирование болезни диагностировано в 41,6% и 33,3% случаев соответственно.
Из таблицы 7 видно, что частота объективного эффекта и контроля роста опухоли в группах больных с АА, получавших ХЛТ с Темодалом (Группа I, Группа II), выше по сравнению с группами больных, получавших ХЛТ с ломустином и одну лучевую терапию (Группа III и IV). Однако статистически значимые различия получены только при сравнении с IV группой больных (р 0.05).
Клинические примеры полной и частичной регрессии остаточной опухоли у больных АА после ХЛТ с Темодалом в режимах Tmz - 200 и Tmz - 75 представлены на рис. 11-14.
Из рисунка 15 видно, что частота полных и частичных регрессий выше в II группе больных, получавших ХЛТ с Темодалом в режиме 75 мг/м /сут: ПР -22,2%, ЧР - 33,0%. В группах I и III была одинаковая частота ПР по 12,5% в каждой. Однако частичных регрессий в I группе было в 2 раза больше по сравнению с III группой - 29% и 12,5% соответственно. В группе больных, получавших одну ЛТ (IV группа), полных и частичных регрессий не наблюдалось, а стабилизация болезни достигнута лишь у 3 (17,6%) больных.
Как следует из таблицы 8, наибольшая частота объективного эффекта и контроля роста опухоли наблюдалась у больных МТБ, которым проводилась ХЛТ с Темодалом в режиме 75 мг/м /сут - 55,2% и 88,2% соответственно. В группах I и III частота объективного эффекта и контроля роста опухоли были сопоставимы, однако в I группе контроль роста опухоли у 76,0% больных достигнут в связи с большей частотой частичных регрессий, а в группе III (контроль роста опухоли — 75,0%) в связи с большей частотой стабилизации болезни. Статистически значимых различий в эффектах между группами ХЛТ получено не было (р 0.05).
Клинические примеры полной и частичной регрессии остаточной опухоли у больных МТБ после ХЛТ с Темодалом в режимах Tmz — 200 и Tmz - 75 представлены на рисунках 16 - 19.
Таким образом, химиолучевая терапия с препаратом Темодал в двух исследуемых режимах (Tmz - 200, Tmz - 75) была более эффективна. Частота объективных ответов на проводимое лечение у больных АА составила 66-77% и МТБ - 35-55% соответственно в сравнении со стандартной лучевой терапией и ХЛТ с CCNU.
Всем больным злокачественными глиомами головного мозга после окончания ХЛТ продолжали XT до 6 курсов суммарно. Оценка непосредственной эффективности комплексного лечения проводилась после завершения последнего курса химиотерапии в исследуемых группах, а в контрольной группе через 6 месяцев после лучевой терапии.
За период проведения циклов химиотерапии в исследуемых группах от прогрессирования заболевания умерло 3 больных АА, и 10 больных с МТБ в срок до 6 месяцев. Распределение умерших пациентов по группам следующее: I группа - 0, II группа - 1 больной МТБ, III группа - 1 больной с МТБ, IV группа - 3 больных АА и 8 больных МТБ.
Непосредственная эффективность комплексного лечения у больных АА представлена на рисунке 20.
Как следует из рисунка 20, частота полных и частичных регрессий, как и прогрессирования болезни между больными анапластической астроцитомой I, II и III исследуемых групп, статистически значимо не различалась (р 0.05). Однако данные группы пациентов имели значимое преимущество в эффектах со стороны патологического очага на проводимое лечение по сравнению с контролем (р 0.05).
Частота объективного эффекта и контроль роста опухоли в зависимости от избранных схем лечения отражены в таблице 9.
Как следует из таблицы 9, частота объективного эффекта и контроля роста опухоли в группах больных АА, получавших XT не различаются по данным показателям, но превышают таковые по сравнению с контролем.
Непосредственная эффективность комплексного лечения у больных МТБ представлена на рисунке 21.
Как следует из рисунка 21, во всех исследуемых группах больных с диагнозом МТБ преобладает прогрессирование заболевания. Полная регрессия опухоли после проведения ХЛТ и 4 курсов XT наблюдалась лишь в I группе у 2 (11,7%) больных.
Из таблицы 10 видно, что объективный эффект в группах I и II в два раза выше по сравнению с объективным эффектом наблюдаемым в группе III и IV. Однако, контроль роста опухоли в группах больных МТБ, получавших Темодал, наблюдался несколько реже, чем в группе сравнения и контроля, что связано с большей частотой стабилизации болезни.
Результаты комплексного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга
При изучении выживаемости до прогрессирования у больных основной группы (I группа) было выявлено, что прогрессирование в срок до одного года наблюдалось у 23 (65,7%) пациентов (АА - 10, и МТБ - 13).
Медиана выживаемости до прогрессирования у больных с АА составила 10±4,9 месяцев (95% ДИ - 10,4-31,1), у больных с МТБ - 6±4,6 месяцев (95% ДИ - 5,5-23,3). Одногодичная выживаемость до прогрессирования у больных АА составила 38,8±11,4%, а у больных с МТБ - 29,4±11,5%.
Во II группе {основная) в первый год наблюдения у 13 (65%) больных отмечалось прогрессирование заболевания из них у 6 (60%) больных был диагноз АА, и у 7 (70%) - МТБ.
Медиана выживаемости до прогрессирования у больных АА составила 10±3,1 (95% ДИ 5,9 - 20,0) мес, и МТБ - 8±1,7 (95% ДИ 4,6 - 12,5) месяца. Одногодичная выживаемость до прогрессирования у больных АА составила 50±12,6%, у больных МТБ - 40±15,4%.
В группе сравнения (III группа) на первом году наблюдения прогрессирование заболевания отмечено у 8 (38%) больных с диагнозом АА — 5 (38,4%) и с МТБ - 4 (50%).
Медиана выживаемости до прогрессирования у больных с АА составила 8±2,1 мес, (95% ДИ 5,8 - 15,3), у больных с МТБ - 6±1,2 мес, (95% ДИ 5,4-11,5). Одногодичная выживаемость до прогрессирования у больных АЛ — 59,8±11,6%, у больных МТБ - 22,8±19,6%.
В контрольной группе (IV группа) у 27 (77%) из 35 больных отмечалось прогрессирование не первом году наблюдения. Распределение по диагнозам следующее: АА у 13 (72%) пациентов, МТБ у 14 (82,3%).
Медиана выживаемости до прогрессирования у больных контрольной группы при АА составила 5±3,0 мес, (95% ДИ 4,0 - 17,0), при МТБ - 3±2,3 мес, (95% ДИ 1,7-11,5).
Одногодичная выживаемость до прогрессирования у пациентов с АА -22,2±9,7% с МТБ - 11,7±7,8%.
Сравнительный анализ выживаемости до прогрессирования исследуемых групп больных АА, получавших ХЛТ с контрольной группой ЛТ, представлен на рис. 40.
Из рисунка 40 следует, что выживаемость до прогрессирования в группах больных АА, получавших ХЛТ с Темодалом, статистически значимо выше, по сравнению с контрольной группой лучевой терапии (р 0,05). Не получено также статистически значимых различий в выживаемости до прогрессирования между I, II и III группами больных АА, получавших химиолучевое лечение (р 0,05).
Сравнительный анализ выживаемости до прогрессирования у больных МТБ, получавших ХЛТ с Темодалом в двух режимах, с контрольной группой лучевой терапии показал, статистически значимые различия (р=0,01). Однако при сравнении показателей выживаемости до прогрессирования между группами больных МТБ, получавшими химиолучевую терапию с CCNU и одну лучевую терапию значимых различий не получено (р=0,06). Данные представлены на рисунке 41.
При сравнении показателей выживаемости до прогрессирования между группами больных с МТБ, получавшими различные варианты химиолучевого лечения, статистически значимых различий выявлено не было (р = 0,8).
Показатели одногодичной выживаемости до прогрессирования и медиана выживаемости до прогрессирования представлены в таблице 14.
Таким образом, химиолучевая терапия с Темодалом в двух режимах (Tmz-200 и Tmz-75) и ХЛТ ломустином у больных злокачественными глиомами головного мозга (АА и МГБ) была более эффективна, чем одна лучевая терапия в контрольной группе больных (р 0.05).
Особенно эффективным режимом химиолучевого лечения в отношении МГБ является ХЛТ с Темодалом в режиме 75 мг/м 7сут, при котором одногодичная выживаемость до прогрессирования составила 40±15,4%, а медиана выживаемости до прогрессирования - 8±2,1 месяца.
Химиолучевая терапия с CCNU в отношении больных с МГБ была не менее эффективна (одногодичная выживаемость до прогрессирования 22,8±9,8; медиана выживаемости до прогрессирования 6±1,2 мес), чем ХЛТ с Темодалом в двух режимах, однако статистически значимых различий по сравнению с группой больных получавших одну лучевую терапию получено не было (р=0.06).
Общая выживаемость больных злокачественными глиомами головного мозга после комплексного лечения с Темодалом в режиме 200 мг/м2/сут. Показатели общей выживаемости больных АА, после комплексного лечения с Темодалом в режиме 200мг/м /сут., представлены на рис. 42.
