Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Современное состояние вопроса лечения больных злокачественными глиальными опухолями (обзор литературы) 10
ГЛАВА II. Характеристика клинического материала, методов исследования и лечения 46
2.1. Клиническая характеристика групп больных 46
2.2. Характеристика методов исследования 52
2.3. Методика лечения больных 57
ГЛАВА III. Результаты аутоплазмохимиотерапии в лечении больных злокачественными глиальными опухолями 62
3.1. Непосредственные результаты химиотерапии больных злокачественными глиальными опухолями 63
3.2. Динамика общесоматического статуса и показателя Карнов-ского у больных злокачественными глиомами в процессе химиотерапии 68
3.3. Динамика неспецифических адаптационных реакций у больных злокачественными глиомами головного мозга 70
3.4. Осложнения лекарственной терапии у больных злокачественными глиальными опухолями 71
3.5. Ближайшие результаты химиотерапии у больных злокачественными глиальными опухолями 76
3.6. Клинические наблюдения 19
ГЛАВА IV. Динамика иммунного статуса больных злокачественными глиомами под влиянием аутоплаз мохимиотерапии 88
Глава V. Показатели эндогенной интоксикации и свободнорадикального окисления у больных злокачественными глиомами в процессе аутоплазмохи миотерапии 107
Заключение 119
Выводы 130
Практические рекомендации 131
Указатель литературы 132
- Клиническая характеристика групп больных
- Непосредственные результаты химиотерапии больных злокачественными глиальными опухолями
- Динамика общесоматического статуса и показателя Карнов-ского у больных злокачественными глиомами в процессе химиотерапии
- Осложнения лекарственной терапии у больных злокачественными глиальными опухолями
Введение к работе
Актуальность исследования
Проблема лечения злокачественных глиальных опухолей головного мозга является одной из наиболее сложных задач современной онкологии. Больные с глиомами различной степени злокачественности составляют абсолютное большинство (от 45 до 62%) среди больных с первичными опухолями головного мозга. (Голанов А.В., 2003; Berger M.S., Keles G.E., 2005).
В настоящее время стандартной тактикой лечения больных злокачественными глиомами является хирургическое удаление с последующей химиолучевой терапией. Однако, несмотря на комплексный подход, продолжительность жизни таких пациентов остается крайне низкой. В частности, средняя выживаемость больных злокачественными астроцитомами составляет около 24 месяцев, а средняя продолжительность жизни у больных с глиобластомами после удаления опухоли и лучевой терапии не превышает 9-Ю месяцев (Кобяков Г.Л. и соавт., 2004; Demir С. et al., 2005).
Ситуация осложняется тем, что хирургическое лечение проводится далеко не всем пациентам, преимущественно лицам молодого возраста, с удовлетворительным общим состоянием и отсутствием тяжелых соматических заболеваний. При этом радикальное удаление опухоли головного мозга часто невозможно в связи с глубинным расположением опухоли, вовлечением срединных структур мозга, поражением опухолью области центральных извилин и речевых зон мозга, возникновением интраоперацион-ных осложнений (Олюшин В.Е., 2005; Kondziolka Dl et al., 2005).
Указанные факторы не позволяют добиться максимального уменьшения массы опухолевой ткани, оперативное лечение нередко ограничивается декомпрессивной краниотомией с биопсией или частичным удалением опухоли; наиболее высок процент субтотальных удалений. В дальнейшем у таких больных происходит быстрый продолженный рост опу-
холи, которая в большинстве случаев остается резистентной к лучевой и химиотерапии. Средняя продолжительность жизни в этой ситуации не превышает полугода (Kortmann R.D., 2005; Russell S.M. et al., 2005).
В настоящее время эффективность химиотерапии в лечении злокачественных глиом, по различным данным, составляет от 20 до 45%. При этом в подавляющем большинстве случаев эффект цитостатического лечения ограничивается продлением средних сроков выживания после радикального хирургического удаления опухоли, тогда как достигнуть элиминации или стабилизации остающегося в мозге опухолевого субстрата обычно не удается (Кобяков Г.Л., Коновалов А.Н. и соавт., 2004; Kubo О. et al., 2005).
Существует ряд факторов, способствующих низкой чувствительности злокачественных глиом к цитостатической терапии. Известно, что ге-матоэнцефалический барьер является существенным препятствием на пути проникновения адекватной дозы химиопрепарата в ткань опухоли. Кроме того, лекарственная устойчивость обусловлена редукцией внутриклеточного накопления адекватной дозы препарата, инактивацией цитохромов и диафораз, усиливающих химиотерапевтическое воздействие, а также увеличением концентрации ферментов и других белковых субстанций, инак-тивирующих или разрушающих цитостатики. Структурно-биологическая гетерогенность, свойственная злокачественным глиомам, также является одной из причин их лекарственной резистентности (Константинова М.М., Кобяков Г.Л., 2002).
Увеличение дозы вводимых препаратов, используемое для усиления* эффективности химиотерапии, часто приводит к развитию тяжелых токсических реакций (в том числе нейротоксических), которые в свою очередь ограничивают успешное применение цитостатиков в лечении опухолей ЦНС (Bartsch R. et al., 2005).
Использование препаратов нитрозомочевины, в частности, карму-
стина, признается многими авторами наиболее эффективным методом
адъювантной химиотерапии злокачественных глиом у молодых пациентов
при отсутствии признаков продолженного роста опухоли в процессе лучевой терапии. Так, ряд исследователей отмечают, что, несмотря на противоречивые данные о непосредственной эффективности BiCNU, практически все больные с глиобластомами, прожившие более 24 месяцев после радикальной операции, получали этот препарат. В то же время попытки улучшить результаты лечения кармустином путем использования «ударных» доз препарата, внутриартериального и интратуморального введений себя не оправдали и даже усугубляли токсические эффекты (Benouaich-Amiel А. et al., 2005).
В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте для решения проблемы лечения опухолей различных локализаций разработаны и успешно применяются оригинальные аутобиотерапевтические методы воздействия на опухолевую болезнь, основанные на введении хими-опрепаратов на естественных средах организма (аутогемо-, аутоплазмо-, аутолимфохимиотерапия и др.). Высокая противоопухолевая эффективность и низкая токсичность этих методов подтверждены клинически и экспериментально во многих исследованиях (Сидоренко Ю.С. и соавт., 2002; 2003; 2004; 2005).
Установлено, что инкубация препаратов с аутоплазмой изменяет их фармакокинетику и фармакодинамику, приводя к повышению концентрации и более длительному нахождению в ткани мозга, тем самым, усиливая и удлиняя период специфического действия лекарственных веществ (Шульга А.В., 2001).
Учитывая актуальность проблемы лечения больных злокачественными глиомами, мы сочли необходимым исследовать в клинике эффективность аутоплазмохимиотерапии с использованием кармустина и тенипозида.
Цель исследования
Улучшить результаты комплексного лечения больных с глиальными опухолями головного мозга высокой степени злокачественности с помо-
щью оригинального метода противоопухолевого воздействия - аутоплазмохимиотерапии.
Задачи исследования
Разработать методику аутоплазмохимиотерапии с кармустином и тенипозидом в комплексном лечении больных злокачественными глиаль-ными опухолями.
Изучить и сравнить непосредственные и ближайшие результаты аутоплазмохимиотерапии со стандартной химиотерапией теми же цитостатиками, вводимыми на физиологическом растворе.
Исследовать спектр и выраженность побочных токсических реакций аутоплазмохимиотерапии в сравнении со стандартной химиотерапией.
Оценить влияние различных способов химиотерапии на показатели клеточного и гуморального иммунитета больных в процессе лечения.
Изучить биоадаптивный потенциал аутоплазмохимиотерапии у нейроонкологических больных на основании исследования некоторых биохимических показателей крови и характер неспецифических адаптационных реакций.
Научная новизна работы
Впервые разработан и применен в лечении больных злокачественными глиальными опухолями головного мозга метод аутоплазмохимиотерапии с использованием препаратов кармустина и тенипозида.
Впервые изучены эффективность и токсичность аутоплазмохимиотерапии у больных злокачественными глиомами.
Впервые оценено воздействие аутоплазмохимиотерапии и стандартной полихимиотерапии на показатели иммунного статуса больных злокачественными глиомами.
Изучены изменения биохимических показателей крови и динамика неспецифических адаптационных реакций в процессе проведения аутоплазмохимиотерапии у нейроонкологических больных.
Практическая значимость
Использование аутоплазмохимиотерапии значительно улучшает непосредственные и ближайшие результаты лечения больных злокачественными глиомами, способствует регрессу неврологической симптоматики и улучшению качества жизни.
Методика АПХТ технически проста и легко воспроизводима в специализированных отделениях.
Основное положение, выносимое на защиту
Применение аутоплазмохимиотерапии в комплексном лечении больных злокачественными глиальными опухолями позволяет значительно улучшить непосредственные и ближайшие результаты терапии при снижении побочных токсичных проявлений.
Клиническая характеристика групп больных
В данной работе представлены результаты обследования и комплексного лечения 76 больных первичными злокачественными опухолями головного мозга. Набор больных проводился в отделении нейрохирургии Ростовского научно-исследовательского онкологического института в 2004—2006 гг.
Критерии включения больных в исследование были следующими: 1. Возраст - старше 18 лет; 2. Состояние после субтотального или частичного удаления супра-тенториальной опухоли головного мозга или после выполнения биопсии опухоли; 3. В исследование включены больные с морфологически верифицированными глиальными опухолями высокой степени злокачественности (III-IV степени по ВОЗ); 4. Всем больным в процессе лечения проведен курс дистанционной гамма-терапии в суммарной очаговой дозе 40-60 Гр; 5. Катамнестические данные прослежены не менее 2 лет от начала лечения; 6. Отсутствие в анамнезе и объективном статусе больных других тяжелых соматических заболеваний, которые могли повлиять на течение заболевания и его прогноз.
В основную группу настоящего исследования вошли данные о 42 пациентах, которым проводилась полихимиотерапия на собственной плазме крови больных - аутоплазмохимиотерапия (АПХТ).
Контрольная группа представлена 34 больными, получавшими стандартную полихимиотерапию на физиологическом растворе (СПХТ). і
Отбор больных в группы производился методом случайного «слепого» отбора, а именно методом простой рандомизации по таблице случайных чисел (Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985), цель рандомизации -нивелировать индивидуальные различия для достижения однородности изучаемых групп больных (Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985; Чиссов В.И. и соавт., 2000; Sibbald В. et al., 1998).
Сравнительная характеристика групп пациентов проводилась по возрасту, полу, локализации и морфологии опухоли, степени ее распространения, клинической симптоматике и общему состоянию, иммунологическим и биохимическим показателям. Исследовали исходный уровень качества жизни путем оценки по шкале Карновского и общесоматический статус по ECOG-ВОЗ. Морфологическая верификация опухоли осуществлялась путем светооптического или гистохимического исследования препаратов удаленной опухоли головного мозга.
Анализ распределения больных выявил преобладание в основной группе больных в возрасте 41-50 лет (35,7%) и 51-60 лет (23,8%), а также 31-40 лет (21,4%). Распределение больных в контрольной группе не имело существенных отличий от основной. Суммарно в возрастной группе от 31 до 60 лет заболело 80,3% больных. Эти данные свидетельствуют, что наиболее злокачественные формы нейроонкологической патологии поражают население в самом трудоспособном возрасте. Распределение больных по полу (табл. 2.2) выявило преобладание женщин в основной (59,5%) и контрольной (55,9%) группах. Мужчин среди всех больных было 32 (42,1%), женщин - 44 (57,9%). Анализ данных показывает, что представленные группы не имели существенных различий по возрасту и полу.
Распределение пациентов по морфологической структуре опухоли представлено в таблице 2.3". В исследование включены больные с тремя наиболее частыми гистологическими типами глиальных ОГМ высокой степени злокачественности. У 27 больных (35,5%) был установлен морфологический диагноз глиобластомы, у 28 (36,9%) - анапластической астро-цитомы, у 21 пациента (27,6%) - анапластической олигодендроглиомы.
До начала лечения производилась оценка объема удаленной во время оперативного вмешательства опухоли путем измерения размеров опухоли головного мозга по данным компьютерной или магнитно-резонансной томографии, выполненной перед операцией и в ближайшем послеоперационном периоде. Субтотальным считалось удаление 75-95% ткани опухоли, частичным - удаление менее 75% опухоли. Распределение больных в изучаемых группах по объему оперативного вмешательства представлено в таблице 2.4.
Непосредственные результаты химиотерапии больных злокачественными глиальными опухолями
В настоящее время, несмотря на существенные достижения в развитии нейроонкологии, радикальное удаление злокачественных глиальных опухолей, которые характеризуются инфильтративным ростом, у подавляющего большинства больных остается недостижимым. При обследовании таких пациентов в условиях нейроонкологического стационара в зоне удаления опухоли сразу после операции или спустя 1-2 месяца определяется наличие остаточной опухоли или продолженного роста. Также большому количеству пациентов в связи с расположением первичной опухоли в особо функционально значимых зонах головного мозга удаление опухоли не осуществляется вовсе. Проведение таким больным лучевой терапии и/или традиционной системной химиотерапии, по мнению большинства исследователей, не позволяет остановить или существенно замедлить опухолевый процесс. Средняя продолжительность жизни таких пациентов, по различным данным, составляет от 6 до 12 месяцев. В связи с неудовлетворительными результатами хирургического лечения этого контингента больных большой научный и клинический интерес представляет изучение возможности повышения эффективности комплексного лечения с применением аутобиотерапевтических методов воздействия на опухоль, основанных на введении химиопрепаратов на естественных средах организма.
Основные преимущества введения химиопрепаратов на аутоплазме заключаются в специфическом изменении фармакокинетики и фармакоди-намики вводимых цитостатиков таким образом, что усиливается их тумо-ротропность, увеличивается концентрация и длительность действия в ткани мозга. Использование для аутоплазмохимиотерапии препаратов, обладающих высоким сродством к белкам плазмы крови и хорошим проникно вением через гематоэнцефалический барьер, должно способствовать более высокой эффективности проводимого лечения.
Для оценки эффективности АПХТ больных злокачественными гли-альными опухолями были изучены непосредственные и ближайшие результаты лечения, динамика объективных и субъективных клинических данных, а также наличие и степень выраженности токсических эффектов.
В процессе лечения проводилась объективная и субъективная оценка состояния пациентов исследуемых групп. В таблице 3.1 представлены данные о динамике объективных клинических проявлений (общемозговой синдром, двигательные и чувствительные нарушения, судорожный синдром, речевые и психические расстройства) после 1-го и 4-го курсов химиотерапии.
После 1-го курса химиотерапии среднее значение по прямой и обратной рейтинговой шкале ВОЗ в основной группе составляет +0,57, а в контрольной —0,79. При этом положительные оценки объективной клинической динамики в 1-й группе встречаются в 24 случаях, во 2-й — только в 5, а отрицательные - соответственно в 8 и 20 случаях. Таким образом, объективная клиническая динамика у больных после 1-го курса аутоплаз-мохимиотерапии достоверно лучше (рО 001), чем у больных после 1-го курса стандартной полихимиотерапии.
Аналогичная ситуация наблюдается после 4-х курсов лекарственного лечения. Среднее значение в основной группе составляет +1,15, тогда как в контрольной - только -0,41. Положительная динамика клинической картины зафиксирована у 32 больных основной! группы и у 8 - в контрольной, отрицательная - соответственно у 4 иЛ7 пациентов. Следовательно, после 4-х курсов химиотерапии происходит дальнейшее увеличение разрыва в объективной клинической динамике между основной и контрольной группами (р 0,001) (табл. 3.2);
Динамика общесоматического статуса и показателя Карнов-ского у больных злокачественными глиомами в процессе химиотерапии
Сравнительная динамика неспецифических адаптационных реакций организма была исследована в зависимости от типа применяемой химиотерапии у больных основной и контрольной групп с помощью мониторинга ведущего интегрального показателя, отражающего тип реакции - уровня лимфоцитов крови (Гаркави Л.Х. и соавт., 2003).
Как следует из рисунка 3.5, при первичном поступлении у больных обеих групп преобладала реакция тренировки (уровень лимфоцитов в пределах 20-27%). Однако уже после 1-го курса химиотерапии в контрольной группе отмечалось снижение уровня лимфоцитов до 20,2%, в основной отмечался противоположный процесс - содержание лимфоцитов повысилось до 27,5% (достоверное различие между группами, р 0,001). После 2-го курса отмечалось дальнейшее развитие отмеченной тенденции, в результате чего после 3-го курса лечения в контрольной группе превалировала реакция стресса (уровень лимфоцитов менее 20%), тогда как в основной группе было отмечено развитие реакции спокойной активации (уровень лимфоцитов 28-33%). Выявленные достоверные отличия между группами по интегральному показателю неспецифических адаптационных реакций сохранялись и после 4-го курса лечения, причем повышение уровня лим-фоцитов в основной (р=0,034) и снижение аналогичного показателя в контрольной (р=0,057) группах по сравнению с исходными показателями являются статистически достоверными.
Таким образом, полученные результаты исследования динамики неспецифических адаптационных реакций в процессе проведения системной полихимиотерапии у больных злокачественными глиомами показывают, что метод лечения, основанный на введении цитостатиков на аутоплазме, является не только функционально щадящим, но и несет биоадаптивный потенциал, тем самым, оказывая благоприятное воздействие на организм нейроонкологического больного.
Лечение опухолевых заболеваний с использованием цитостатиков сопровождается развитием побочных реакций. Часто развитие осложнений является непреодолимым препятствием для проведения полного курса полихимиотерапии в запланированных дозах, в связи с чем сравнительное изучение токсических эффектов изучаемых методик лечения имеет большое практическое значение.
Осложнения химиотерапии могут быть обусловлены как техническими аспектами выполнения инфузий, так и непосредственным воздействием химиопрепаратов (в нашем исследовании - кармустин и тенипозид). В процессе выполнения манипуляций по забору аутокрови, ее разделения, инкубации аутоплазмы с цитостатиками и последующей ее реинфузии не было отмечено каких-либо осложнений. При проведении лечения не зафиксировано флебитов и гемотрансфузионных осложнений.
Пациентам основной группы суммарно было проведено 168 курсов аутоплазмохимиотерапии с использованием препаратов кармустина и те-нипозида. В контрольной группе проведено 136 курсов полихимиотерапии на физиологическом растворе с теми же цитостатиками. Следует отметить, что всем больным удалось провести полное запланированное количество курсов лечения.
В процессе лечения изучались как токсические эффекты, связанные с поражением центральной и периферической нервной системы (так называемые нейротоксические осложнения), так и проявления, вызванные поражением других органов и систем. Полученные результаты представлены соответственно в таблицах 3.6-3.7.
При анализе нейротоксических осложнений следует отметить, что наиболее часто в изучаемых группах встречались головокружение, головная боль, нарушения зрения, периферическая нейропатия, нейроретинит. В частности, головокружение в основной группе встречалось в 28,6% случаев, в контрольной - в 50% случаев; головная боль зафиксирована после 14,9% курсов АПХТ и 25% курсов СПХТ; нарушения зрения отмечались в 13,7% случаев в основной и в 27,2% - в контрольной группах; периферическая нейропатия - соответственно в 10,1% и 24,2% случаев. В контрольной группе чаще встречались тяжело протекающие осложнения (2-й и 3-й степени тяжести).
Осложнения лекарственной терапии у больных злокачественными глиальными опухолями
В качестве иллюстрации эффективности применения аутоплазмохи-миотерапии у больных злокачественными глиальными опухолями приводим следующие клинические примеры. Наблюдение №1. Больная Щ., 1955 г.р., ист. болезни № 14165/ф. Диагноз: Злокачественная олигодендроглиома левой лобно-височной области головного мозга.
Из анамнеза: 12.01.2005 г. выполнена костно-пластическая краниотомия с субтотальным удалением опухоли левой лобной доли головного мозга, получен гистоанализ №3549-75: злокачественная олигодендроглиома. В течение 7 месяцев больная не лечилась, впервые обратилась в отделение нейрохирургии РНИОИ 1.08.2005 г.
При поступлении предъявляла жалобы на выраженные головные боли, тошноту, рвоту, слабость в правых конечностях. При первичном осмотре: состояние средней тяжести, оглушение I, правосторонний центральный гемипарез (4 балла), координаторные нарушения. Индекс по Карновскому составил 50%, общесоматический статус - 3 балла.
При РКТ-исследовании головного мозга выявлен гетерогенный очаг в левой лобно-височной области размерами 93x68x90 мм, сдавление левого бокового желудочка со смещением срединных структур головного мозга на 7 мм вправо (рис. 3.9).
Ситуация расценена как продолженный рост злокачественной олиго-дендроглиомы левой лобной доли головного мозга. Консилиум отделения нейрохирургии вынес решение о проведении курса аутоплазмохимиотерапии.
3.08.2005 г. начат первый курс лечения, суммарно больной введено 400 мг кармустина, 150 мг тенипозида. Через 1 месяц после начала лечения отмечена положительная динамика: уменьшение жалоб, сознание ясное, индекс по Карновскому составил 70%, общесоматический статус - 2 балла. При РКТ головного мозга отмечено уменьшение очага на 30%.
В дальнейшем больной проведено еще три курса аутоплазмохимио-терапии, дозы вводимых цитостатиков были прежними. Отмечена стойкая положительная динамика: регресс очаговой неврологической симптоматики, индекс по Карновскому составил 90%, общесоматический статус - 1 балл. Рис. 3.9. Больная Щ. РКТ головного мозга до начала химиотерапии При РКТ головного мозга спустя 6 месяцев после начала лечения отмечено отсутствие данных за наличие опухоли, левый боковой желудочек расправился, срединные структуры не смещены (рис. ЗЛО).
В настоящее время пациентка находится в стадии полной ремиссии, вернулась к работе, срок наблюдения составляет 2 года. Наблюдение №2. Больной С, 1950 г.р., ист. болезни № 19269/х. Диагноз: Злокачественная олигодендроглиома правой височно-заты-лочной области головного мозга. 4.09.2005 г. выполнена костно-пластическая краниотомия с частичным удалением опухоли головного мозга, гистоанализ №67903-11: злокачественная олигодендроглиома. Рис. 3.12. Больной С. МРТ головного мозга после частичного удаления опухоли
20.10.2005 г. больной поступил в отделение нейрохирургии РНИОИ. При осмотре: состояние средней тяжести, общемозговой синдром, сенсорная афазия, дискоординация, аграфия, алексия, акалькулия. Индекс по шкале Карновского составил при поступлении 40%, общесоматический статус по ECOG-ВОЗ - 3 балла. МРТ головного мозга выявила в зоне оперативного вмешательства аналогичный ранее описанному очаг размерами 38x34x33 мм, кпереди от которого определяется опухолевая псевдокиста 33x38x30 мм, правый боковой желудочек сдавлен, его задний рог не визуализируется, срединные структуры смещены влево на 5 мм (рис. 3.12).
