Введение к работе
Актуальность темы
Рак прямой кишки – актуальная проблема современной онкологии. В последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости данной патологией. При этом существенного улучшения отдаленных результатов хирургического метода лечения, долгое время считавшегося единственным радикальным, за последнее десятилетие не наблюдается. Это обосновывает необходимость поиска новых вариантов лечения, в том числе создания многокомпонентных комплексных программ, включающих в себя, помимо стандартного хирургического подхода, использование лучевой терапии и лекарственной терапии.
Если включение неоадьювантной лучевой терапии в программу лечения рака прямой кишки с целью улучшения отдаленных результатов обосновано многочисленными рандомизированными исследованиями, то вопрос использования лекарственного компонента в неоадьювантном режиме операбельных форм рака прямой кишки все еще находится на стадии обсуждения. Наиболее часто химиотерапия в сочетании с лучевой терапией применяется в программе комплексного лечения запущенных форм рака прямой кишки (Т3-Т4). При этом используются высокие суммарные дозы облучения (50-55Гр) в сочетании с различными схемами полихимиотерапии (Braendengen M., 2008г.). В то же время в литературе отсутствуют публикации, свидетельствующие о возможности использования химиотерапии в неоадьювантном режиме при проведении коротких курсов лучевой терапии в лечении больных с первично-операбельными формами рака прямой кишки.
О необходимости включения лекарственной компонента в программу комбинированного лечения рака прямой кишки свидетельствуют данные исследований, направленных на оценку эффективности применения неоадьювантной лучевой терапии в монорежиме, проведенные в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН. Так, наряду со снижением частоты возникновения локорегионарных рецидивов при комбинированном лечении (с 19,8% рецидивов при одном оперативном лечении, до 8,7% при использовании предоперационной лучевой терапии), частота возникновения отдаленных метастазов оставалась неизменной — 15,2% и 12,6% соответственно (Барсуков Ю.А. с соавт., 2010) Полученные данные обосновывают необходимость разработки программ с включением в схемы комбинированного лечения и противоопухолевых препаратов для системного цитотоксического воздействия.
Наиболее часто в лечении колоректального рака применяются препараты фторпиримидинового ряда, основным представителем которых является 5-фторурацил (5-ФУ) (Артамонова Е.В., 2011г.). Эффективность 5-ФУ, как и всех антиметаболитов, зависит от возможности создания длительной терапевтической концентрации активного вещества в ткани-мишени. Вместе с тем, при болюсом внутривенном введении, время его полувыведения из плазмы составляет 8-22 минуты, а через 3 часа препарат в плазме не определяется (Vidal 2009г. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России), что не позволяет достичь высокой терапевтической концентрации активного вещества в опухоли. Поэтому были предложены способы длительных внутривенных инфузий, обеспечивающих пролонгированное поступление препарата в организм, и, таким образом, создание в крови постоянной концентрации. Отрицательным моментом данного способа является необходимость катетеризации центральной вены в стационарных условиях и возможность развития посткатетеризационных осложнений. Как альтернатива данному способу введения фторпиримидиновых соединений был синтезирован препарат капецитабин (Кселода) (Кс) – карбомат фторпиримидина для перорального приема. Он быстро всасывается после приема внутрь и первичная трансформация Кс в 5-фтордезоксицитидин и 5-фтордезоксиуридин происходит в печени. Затем под действием фермента тимидинфосфорилазы (ТФ), концентрация которого в опухоли значительно больше, чем в нормальных тканях, 5-фтордезоксиуридин превращается в 5-ФУ непосредственно в патологическом очаге (Schller, J., 2000г.). В дальнейшем, 5-ФУ преобразуется в активный метаболит фтордезоксиуридинмонофосфат, подавляющий активность тимидилатсинтетазы (ТС), что, в конечном итоге, и нарушает синтез ДНК в опухолевой клетке, тем самым, подавляя рост опухоли (Gunnar Carl Gustav, 2005г.). По эффективности данный препарат, как было показано в клинических исследованиях, не уступает длительному парентеральному введению 5-ФУ (Van Cutsem E, Twelves C, CassidyJ, et al, 2001г.). Кроме того, при проведении лучевой терапии количество фермента ТФ в опухоли, необходимого для преобразования кселоды в 5-ФУ, возрастает, что повышает эффективность данного препарата (Sawada, N., 1999г.).
Наряду с этим, в литературе описано, что некоторые химические соединения, в частности, электронакцепторные, такие как метронидазол (МЗ) и его производные, способны повышать эффективность противоопухолевых препаратов за счет реализации эффекта хемосенсибилизации (Brown J.M., 1984г.). Однако для реализации данного эффекта также возникает необходимость создания и поддержания на высоком терапевтическом уровне концентрации электронакцепторных соединений, что на современном этапе развития при стандартном способе их применения (пероральном) осуществить невозможно, за счет высокой нейротоксичности и быстрой элиминации из организма. Решение поставленной задачи было найдено нами совместно с сотрудниками ООО «НПО Текстильпрогресс», и заключалось в создании аппликационного (внутриректального) способа адресной доставки радиосенсибилизирующих доз МЗ непосредственно к опухоли прямой кишки в составе полимерной композиции (Патент РФ «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях». N 2352359 от 20.04.2009 г.»). В созданной полимерной композиции МЗ представлен в виде новой лечебной формы – гидрогеля на основе биополимера альгината натрия с вязкостью 2,63 Па с добавлением 2%-ного раствора ДМСО (универсальный транспортер). За счет способности альгината натрия к набуханию обеспечивается дозированное и пролонгированное поступление лекарственных препаратов из полимерной композиции к патологическому очагу. Данный способ подведения и поддержания в течение длительного времени радиосенсибилизирующих доз МЗ в сочетании с Кс послужил основой для создания новой программы комплексного лечения, которая стала применяться в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН с 2004 г. Данный вариант комплексного метода лечения заключался в применении Кс в редуцированной дозе (1,5г/м) в течение всего пятидневного курса лучевой терапии (РОД 5Гр, СОД—25Гр) на фоне трехкратной локальной СВЧ-гипертермии и двукратного интраректального введения МЗ («Способ лечения рака прямой кишки» Патент № 2311909 от 10.12.2007г.)
Дальнейшее повышение эффективности комплексного метода лечения больных раком прямой кишки, по нашему мнению, может быть связано с разработкой способов, селективно повышающих концентрацию химиотерапевтических препаратов непосредственно в опухоли, без увеличения общетоксических проявлений. Это может быть реализовано за счет непосредственного подведения их к патологическому очагу. Одними из первых, кто использовал подобный способ при лечении рака прямой кишки, были японские ученые, которые применяли ректальные свечи, содержащие 100мг 5-ФУ, в течение всего курса предоперационной лучевой терапии в сочетании с локальной СВЧ-гипертермией. Авторы использовали небольшие разовые дозы 5-ФУ, скорее всего, с целью радиосенсибилизации, а эффективность данного метода лечения была подтверждена лучшими показателями локального контроля, по сравнению с группой пациентов без подведения ректальных свечей с 5-ФУ (Ichikawa et al., 1996г.).
В контексте реализации данной идеи и располагая возможностью создания полимерной композиции для адресного подведения лекарственного препарата к патологическому очагу, нами было решено использовать данный способ для локального подведения 5-ФУ к опухоли прямой кишки, заменив МЗ в данной композиции на 5-ФУ в лечебной дозе (425 мг/м). Для обеспечения полноценного контакта препарата с опухолью прямой кишки, было решено использовать полимерную композицию объёмом 200 мл.
Таким образом, при создании нового варианта комплексного лечения больных первично-операбельным раком прямой кишки, предполагалось использование дистанционной лучевой терапии (РОД 5Гр, СОД 25Гр) в неоадъювантном режиме, с трехкратной локальной СВЧ-гипертермией, пятидневным интраректальным введением 5-ФУ (425 мг/м) и двукратным введением МЗ (10г/м) в составе полимерной композиции с последующим хирургическим вмешательством. Важнейшей отличительной особенностью данного варианта лечения является повышение эффективности лучевого и лекарственного компонентов за счет совместного применения химических (МЗ, 5-ФУ) и физических (локальной СВЧ-гипертермии) факторов, обеспечивающих реализацию эффектов радио- и хемосенсибилизации. Реализация эффекта радиосенсибилизации осуществляется за счет сочетанного применения электронакцепторного соединения — МЗ в составе полимерной композиции и локальной СВЧ-гипертермии. Их совместное использование обладает выраженным аддитивным эффектом на процессы гибели опухолевых клеток в процессе лучевой терапии. Повышение эффективности лекарственного компонента (5-ФУ) осуществляется за счет реализации эффекта хемосенсибилизации при его совместном внутриректальном применении с электронакцептерным соединением - МЗ и локальной СВЧ-гипертермией.
Поскольку новый вариант комплексного лечения больных раком прямой кишки не имеет аналогов в отечественной и зарубежной онкопроктологии, и в клинической практике был применен впервые, требовалось тщательное изучение его переносимости, оценка профиля токсичности, показателей лечебного патоморфоза, особенностей выполнения хирургических вмешательств, анализ непосредственных результатов лечения и частоты возникновения рецидивов и метастазов рака.
Цель исследования
Улучшить непосредственные и отдаленные результаты комплексного лечения больных раком прямой кишки путем создания нового метода с использованием интраректального подведения 5-фторурацила в составе полимерной композиции в лечении пациентов с прогностически неблагоприятной дистальной локализацией опухолевого процесса и увеличить частоту выполнения сфинктеросохраняющих операций.
Для реализации данной цели были поставлены следующие задачи:
-
Создать новый вариант комплексного лечения больных первично
операбельным раком прямой кишки, основанный на сочетанном применении локальной СВЧ-гипертермии, внутриректального введения метронидазола и пятидневного локального подведения 5-фторурацила в составе полимерной композиции на фоне неоадьювантной лучевой терапии.
-
Изучить его переносимость по сравнению с другими вариантами
комплексного лечения по профилю токсичности, особенностям выполнения хирургических вмешательств и частоте возникновения осложнений, связанных с хирургическим вмешательством.
3. Изучить показатели лечебного патоморфоза при различных вариантах комплексного лечения.
4. Оценить эффективность созданного нового варианта комплексного лечения по показателям частоты возникновения локорегионарных рецидивов и метастазов по сравнению с другими вариантами комплексного лечения.
Научная новизна исследования
Создан новый вариант комплексного лечения больных раком прямой кишки (Патент РФ «Способ лечения рака прямой кишки» № 2424011, от 20 июля 2011г.) с использованием локального (интраректального) пятидневного подведения 5-фторурацила в составе полимерной композиции в процессе неоадьювантной лучевой терапии на фоне локальной СВЧ-гипертермии, интраректального введения электроноакцепторного соединения метронидазола. Проведена оценка его эффективности, переносимости и частоты возникновения локорегионарных рецидивов и метастазов, показателей двухлетней безрецидивной выживаемости по сравнению с другими вариантами комплексного лечения.
Практическая значимость
Новый вариант комплексного лечения больных раком прямой кишки обладает приемлемым профилем токсичности, совместим с любым из видов сфинктеросохраняющих операций, обеспечивает выраженную абластичность оперативных вмешательств, позволяя снизить частоту возникновения локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов.
Внедрение результатов исследования
Основные положения данного исследования внедрены и широко используются в отделении онкопроктологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась 21 декабря 2012 года на совместной конференции проктологического отделения, отдела радиационной онкологии и радиологического отделения, отделения химиотерапии, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированных методов лечения, отделения изучения новых противоопухолевых препаратов, хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, отделения радиохирургии, патологоанатомического отделения НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.
Публикации по теме диссертации
По теме диссертации опубликовано 23 работы, в том числе 6 статей, опубликованных в журналах ВАК РФ, 1 Патент РФ.
Объем и структура работы
![Оптимизация хирургического лечения рака ободочной кишки [Электронный ресурс]](/i/i/4466/193514.png "Оптимизация хирургического лечения рака ободочной кишки [Электронный ресурс] Булатов Ильдар Халяфович")