Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы. Биологическая и клиническая характеристика диффузной в-крупноклеточной лимфомы 10
Глава II. Характеристика больных и методы исследования 40
Глава III. Роль клинических и лабораторных признаков в прогнозе диффузной в-крупноклеточной лимфомы .48
Глава IV. Клиническое значение показателей гемопоэза в у больных диффузной в-крупноклеточной лимфомой .67
Глава V. Иммунофенотип дифузной в-крупноклеточной лимфомы 87
Глава VI. Обсуждение полученных результатов .167
Выводы 194
Список литературы
- Характеристика больных и методы исследования
- Роль клинических и лабораторных признаков в прогнозе диффузной в-крупноклеточной лимфомы
- Клиническое значение показателей гемопоэза в у больных диффузной в-крупноклеточной лимфомой
- Иммунофенотип дифузной в-крупноклеточной лимфомы
Характеристика больных и методы исследования
Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) является самым частым вариантом лимфом у взрослых. Она составляет 25-30% неходжкинских лимфом в западных странах и встречается с еще большей частотой в восточных странах. Применение современных иммунохимиотерапевтических протоколов позволяет излечивать более половины больных ДВКЛ (Sehn L.H. et al., 2007). Эта нозологическая единица, в действительности, является гетерогенной и может быть подразделена на клинически и биологически различающиеся подгруппы, причем даже в предеах этих подгрупп отмечается выраженная гетерогенность по молекулярным маркерам и течению заболевания (Perry A.M. et al., 2012).
Существует множество В-клеточных лимфом, представленных крупными клетками. К их числу относятся первичная медиастинальная (тимическая) В крупноклеточная лимфома, внутрисосудистая В-крупноклеточная лимфома, ДВКЛ, ассоциированная с хроническим воспалением, лимфоматоидный гранулематоз, ALK-позитивная В-крупноклеточная лимфома, плазмобластная лимфома, ДВКЛ, возникающая при HHV8-ассоциированной мультицентрической болезни Кастльмана, первичная лимфома серозных полостей. Выделяют подтипы ДВКЛ: ДВКЛ, богатая Т-клетками и гистиоцитами, первичная ДВКЛ ЦНС, первичная кожная ДВКЛ нижних конечностей (legype), EBV-позитивная ДВКЛ пожилых. Описаны пограничные случаи неклассифицированной В-клеточной лимфомы с признаками, промежуточными между ДВКЛ и лимфомой Беркитта или ДВКЛ и классической лимфомой Ходжкина.
Несмотря на многообразие вариантов ДВКЛ, преобладающее число случаев не удается соотнести ни с одним из них. Эту группу ДВКЛ чаще упрощенно называют ДВКЛ, иначе не специфицированная (дословный перевод с английского “not otherwise specified”). На наш взгляд, более правильно было бы называть эту группу лимфом «ДВКЛ, не оговоренная ни в одной из рубрик классификации ВОЗ», т.е. ДВКЛ, не подходящая ни под один из разделов, перечисленных нами выше (обозначим сокращенно как нДВКЛ).
Существуют различные подходы к выделению вариантов нДВКЛ. Морфологически нДВКЛ разделяют на центробластную, иммунобластную и анапластическую. На основании молекулярных исследований выделят GCB-тип (сходство с клетками зародышевых центров) и ABC-тип (сходство с активированными В-клетками). Иммуногистохимическими методами также выделяют GCB-тип и субтип, непохожий на клетки зародышевых центров (non-GCB), а также редкий CD5-позитивный подтип ДВКЛ.
Многообразие терминологических обозначений, тем не менее, отчетливо демонстрирует стремление подразделить нДВКЛ на 2 группы - подтип, имеющий сходство с клетками зародышевых центров (GCB), и подтип, не имеющий подобного сходства (non-GCB). Использование наименования «АВС» (активированные В-клетки) на наш взгляд является не совсем точным и нуждается в конкретизации, так как клетки зародышевых центров – это тоже активированные В-клетки вторичных иммунных ответов).
Очевидно одно: ДВКЛ - это очень крупная, весьма гетерогенная по своему клиническому течению и ответу на терапию группа лимфом, и выделение подтипов в пределах нДВКЛ с точки зрения индивидуализации лечения и улучшения его результатов является насущной задачей онкогематологии.
Диагностика, лечение и прогноз ДВКЛ. Диагностика ДВКЛ проводится по биопсийному материалу опухолевой ткани морфологически и иммуногистохимическим методомами. Главным является подтверждение В-клеточной природы опухоли, что необходимо для назначения лечебного препарата Ритуксимаб (моноклональные антитела к антигену CD20). Иммуногистохимическая диагностика диффузной В-крупноклеточной лимфомы в настоящее время хотя и является комплексной, но в то же время чрезвычайно упрощена. Комплексность диагностики включает, в первую очередь, разграничение герминального и АВС-типов. Упрощение состоит в том, что на практике зачастую при морфологический картине диффузной крупноклеточной лимфомы вполне достаточно подтвердить ее В-клеточную природу на основании иммуногистохимического обнаружения антигена CD20. Поскольку подтверждение проводится по парафиновым блокам, то чаще всего используются наиболее надежные антитела L26 (CD20). Это необходимо для выбора правильного лечения, которое при ДБКЛ включает применение Мабтеры или ритуксимаба.
Моноклональные антитела к CD20 (ритуксимаб) взаимодействуют с внеклеточным доменом антигена и вызывают гибель этих клеток различными механизмами. Парадокс состоит в том, что диагностические антитела L26 распознают не внеклеточный домен CD20, а цитоплазматическую углеводную детерминанту антигена. Примеры практически полного отсутствия антигена на мембране, но четкой реакции с антителами L26 на срезах хорошо известны. Наиболее типичный из них - В-ХЛЛ. При ДВКЛ слабая экспрессия CD20 на мембране злокачественных клеток описана. При диагностике таких редких вариантов ДВКЛ очень важно использовать несколько антител к В-клеточным антигенам, так как экспрессия CD20 может быть достаточно слабой или даже отсутствовать (Bertram H.C. et al., 2001; Hoeller S. et al., 2009).
Существуют два варианта отсутствия CD20 антигена на мембране клеток диффузной В-крупноклеточной лимфомы: 1. Отсутствие антигена при диагностике; 2. Отсутствие CD20 антигена, индуцируемое терапией анти-CD20 антителами (Мабтерой).
Второй вариант является наиболее частым и может носить как обратимый характер, когда экспрессия антигена восстанавливается в сроки от 1 до 7 месяцев, так и быть необратимым в течение периода наблюдения (Maeshima A.H. et al., 2013; Dumann B.B. et al., 2012; Hiraga J. et al., 2009; Ferreri A.J. et al., 2007; Iguchi T. et al., 2004; Venugopal P. et al., 1999). В процессе терапии Мабтерой описана утрата CD20, которая явилась результатом делеции гена CD20 (Nakamaki T. et al., 2012).
Первичные (de novo) CD20-негативные ДВКЛ встречаются, главным образом у HIV-позитивных больных, но могут иметь место и при HIV-негативном статусе (Teruya-Feldstein J. et al., 2004). Наибольшая выборка (28 больных, 1,9% от всех изученных ДВКЛ) представлена китайскими исследователями (Li Y.J. et al., 2012). CD20-негативные лимфомы имели ряд особенностей и характеризовались худшим прогнозом в сравнении с обычными CD20-позитивными ДВКЛ. Показано, что важным прогностияческим параметром при ДВКЛ является оценка уровней мембранной экспрессии молекулы CD20 на злокачественных клетках (Suzuki Y. et al., 2012).
Роль клинических и лабораторных признаков в прогнозе диффузной в-крупноклеточной лимфомы
Рисунок 13. 8-летняя выживаемость больных в зависимости от включения ритуксимаба в схемы программного лечения: сплошная кривая (0) – без рутуксимаба; пунктирная кривая (1) – с применением ритуксимаба.
Как видно, получены высокодостоверные результаты – 8-летняя выживаемость больных ДВКЛ, получавших ритуксимаб, значительно выше, чем у больных, не получавших данный препарат, р=0,047 (тест лог-ранк). Следовательно, добавление ритуксимаба в схемы программного лечения ДВКЛ позволяет существенно увеличить частоту полных ремиссий (с 19% до 33%) и достоверно улучшить 8-летнюю выживаемость больных ДВКЛ.
Анализ клинических факторов прогноза убедительно доказывает, что в условиях современной терапии ДВКЛ градация на группы риска в соответствии с международным прогностическим индексом (IPI) сохраняет свое значение и взаимосвязана с прогнозом ДВКЛ. Вместе с тем, такие признаки неблагоприятного прогноза как пожилой возраст больных (60 лет и старше) утратили свое значение. Повышенный уровень ЛДГ также не имел достоверной связи с выживаемостью больных ДВКЛ. Наличие двух и более зон экстранодального опухолевого поражения явилось важным фактором неблагоприятного прогноза, однако, как правило, наблюдалось при поздних стадиях ДВКЛ. По существу, главным фактором неблагоприятного прогноза явились поздние стадии опухоли (и взаимосвязанный с ними ECOG). Очень важным является достижение полной ремиссии при проведении специфического лечения у больных ДВКЛ, именно эта группа пациентов характеризуется наилучшими результатами лечения и большей продолжительностью жизни.
На основании полученных нами данных можно заключить, что главным направлением улучшения прогноза ДВКЛ в современных условиях является совершенствование ранней диагностики болезни. Диагностика ДВКЛ на ранних стадиях позволит существенно улучшить прогноз при этой крайне неблагоприятной, агрессивной форме неходжкинских злокачественных лимфом. Другим важным направлением улучшения результатов лечения ДВКЛ является совершенствование терапии заболевания, достижение максимального числа полных клинико-гематологических ремиссий. Как показали наши исследования, добавление ритуксимаба к схемам лечения ДВКЛ позволяет повысить частоту полных ремиссий на 11,6% и достоверно (р=0,047) улучшает общую 8-летнюю выживаемость больных. На наш взгляд полезную информацию может дать более точная оценка прогноза на этапе диагностики опухоли, дополнение существующих клинических критериев прогноза, отраженных в Международном прогностическом индексе, молекулярными критериями, дающими наиболее полную информацию об особенностях опухолевого роста и возможной резистентности к терапии. Выделение резистентных форм ДВКЛ и разработка методов преодоления резистентности к программному лечению – одна из наиболее актуальных задач совершенствования терапии ДВКЛ. В последующих главах нами демонстрируется возможность реализации данного подхода на основе состояния костномозгового кроветворения у больных, а также особенностей иммунофенотипа и состава клеток опухолевого микроокружения при диффузной В-крупноклеточной лимфоме.
Исследование костного мозга широко используется для оценки степени распространенности опухолевого процесса у больных ДВКЛ. При анализе клинического значения состояния костномозгового кроветворения при ДВКЛ нами были отобраны 118 миелограмм без явного поражения костного мозга. В исследование включены только миелограммы больных, у которых проводилось иммунофенотипирование опухоли по свежим (криостатным) срезам. Это сделано с целью анализа взаимосвязи первичного фенотипа опухоли с особенностями кроветворения у больных ДВКЛ. Процентное содержание основных клеточных элементов в анализируемых миелограммах представлено в таблице 6.
Наряду с отклонениями в сторону снижения или повышения тех или иных показателей миелограммы, наблюдающимися у определенного процента больных, мы обнаружили типичные нарушения гемопоэза, характерные для значительной части больных ДВКЛ и взаимосвязанные с прогнозом заболевания: повышение процента бластных клеток в миелограмме, изменения в гранулоцитарном ряду дифференцировки, ускоренное созревание эритрокариоцитов.
Остановимся подробно на каждом показателе миелограммы. Клеточность костного мозга изучена в 118 случаях ДВКЛ. Среднее количество миелокариоцитов в мкл костного мозга составило 86,0±7,3 х 103 (диапазон от 15 до 462 тыс). Клеточность была снижена у 36 больных (30,5%), находилась в нормальных пределах (41,6 - 195 тыс/мкл) у 73 больных (61,9%), гиперклеточный костный мозг наблюдали лишь в 9 случаях (7,6%).
При оценке роли клеточности костного мозга нами не выявлено связи с прогнозом заболевания (общей выживаемостью) у 59 больных ДВКЛ, р=0,79. Интересные данные получены при анализе процентного содержания бластных клеток в миелограмме. Диапазон содержания бластных клеток в нормальной миелограмме колеблется от 0,2 до 0,6%. В нашей выборке среднее содержание бластов составило 1,5+0,09%, диапазон от 0 до 5,7%. Даже если относить к повышенным уровням таковые с наличием более 1% бластов, то повышение процента бластов отмечается у 69,5% больных.
Увеличение процента бластов в миелограмме выше нормы ( 0,6%) не играло роли в прогнозе ДВКЛ (не получено достоверной связи с общей выживаемостью). Однако использование в качестве порогового уровня =1% бластов оказалось информативным. В этом случае нормальное содержание бластов отмечено у 36 больных (30,5%), повышенное - у 82 (69,5%).
Клиническое значение показателей гемопоэза в у больных диффузной в-крупноклеточной лимфомой
Представленные в таблице данные свидетельствуют о том, что экспрессия CD23 на клетках ДВКЛ в наибольшей степени связана связана с количественным составом T-клеток опухолевого микроокружения. При использовании Т-клеточных маркеров CD7 и CD5 частота выраженной реакции Т-клеток в CD23-позитивной группе в 1,5 раза выше, чем в случаях отсутствия CD23 на опухолевых клетках. При использовании специфического маркера Т-клеток CD3 частота выраженных реакций в 2,5 раза выше в CD23-позитивной группе, и взаимосвязь близеа к достоверной (р=0,051). Разница в данных между CD3, CD5 CD7 может быть обусловлена тем, что CD7 помимо Т-клеток присутствует на NK-клетках, а CD5 – на некоторых В-клетках. Следовательно, экспрессия CD23 на клетках ДВКЛ взаимосвязана с несколько более выраженной зрело-Т-клеточной инфильтрацией.
В данном разделе нами описана группа ДВКЛ с экспрессией на опухолевых клетках рецептора CD23. Частота встречаемости этой группы среди ДВКЛ составляет 12% (39 из 326 больных). Иммунобиологические особенности этих опухолей состоят в том, что экспрессия FcRII на опухолевых клетках высоко достоверно коррелирует с экспрессией другого рецептора опухолевых клеток – рецептора комплемента CR2. Т-клетки микроокружения взаимосвязаны с экспрессией CD23 и нарастают в антигенпозитивной группе. Из числа показателей гемопоэза CD23-позитивный фенотип ассоциирован только с достоверным увеличением процентного содержания сегментоядерных нейтрофилов в миелограмме. Объяснения данному факту пока нет, и, по-видимому, углубленное изучение кроветворения при периферических лимфомах может пролить свет на понимание патогенеза данного явления. С клинических позиций интересно то, что CD23-позитивная группа больных характеризовалась значительно более худшим прогнозом, снижением показателей выживаемости в сравнении с CD23-негативной группой пациентов, причем достоверно преобладали лица молодого возраста.
Нейтральная эндопептидаза (CD10) Следующим изученным маркером, экспрессируемым на клетках ДВКЛ, явилась нейтральная эндопептидаза. В нормальных лимфатических узлах антиген представлен на клетках светлых центров фолликулов. Согласно номенклатуре лейкоцитарных антигенов он носит название CD10.
При исследовании на материале свежезамороженных опухолевых срезов антиген четко выявляется. Наши данные указывают на низкую частоту экспрессии СD10 при ДВКЛ. Исследование проведено на опухолевых срезах 238 больных ДВКЛ. Частота экспрессии составила 6,3% (15 из 238) – в 9 случаях (3,8%) отмечена экспрессия на части клеток, в 6 случаях (2,5%) на всех клетках. Интерес к этому антигену обусловлен тем, что он используется как один из иммуногистохимических маркеров GCB-типа ДВКЛ.
В первую очередь нас интересовало, насколько CD10-позитивные случаи ДВКЛ формируют особую группу с точки зрения прогноза и ответа на терапию. Общая выживаемость была оценена у 96 больных ДВКЛ (92 – CD10-негативных, 4 – CD10-позитивных). Несмотря на крайнюю малочисленность CD10-позитивной группы больных ДВКЛ, все эти пациенты характеризовались крайне неблагоприятным прогнозом и погибли в сроки до 2 лет, что позволило расценить экспрессию CD10 как неблагоприятный признак, имеющий достоверную связь с прогнозом, р=0,035 (лог-ранк тест), рисунок 23. Среднее время дожития в CD10-негативной группе составило 114,5±14,2 мес, (86,7-142,3 мес); медиана – 57 мес. В антиген позитивной группе – 16,8±4,0 мес (8,9-24,6 мес); медиана 14 мес.
Возраст. Средний возраст больных CD10-негативной группы ДВКЛ составил 54,9±1,2 года (n=220), что не отличалось от СD10-позитивной группы (58,1±4,2 года, n=14), p=0,5. В CD10-негативной группе частота больных пожилого возраста была несколько ниже 50,0% (110 из 220), чем в CD10-позитивной группе – 64,3% (9 из 14), р=0,3. CD10-негативная группа: мужчин 113(50,7%), женщин 110 (49,3%); CD10-позитивная группа: мужчин 9 (60%), женщин - 6 (40%), р=0,48. Стадия ДВКЛ. Сопоставление со стадиями проведено у 84 больных, из них с экспрессией CD10 всего трое (1 – III стадия и 2 – IV стадия). Ввиду малочисленности CD10+ больных не оценивали связь с факторами IPI, концентрацией ЛДГ Экстранодальные локализации. Прогностически неблагоприятная группа ДВКЛ с наличием 2 и более экстранодальных локализаций встречалась у 2 из 13 больных CD10-положительной группы (15,4%) и вдвое чаще в CD10-негативной группе (73 из 218, 33,5%), р-0,18.
Взаимосвязь экспрессии CD10 с показателями гемопоэза при ДВКЛ. При сопоставлении средних значений количественных показателей миелограммы в группах с наличием и отсутствием CD10 на опухолевых клетках различия касались только промиелоцитов, таблица 48.
Среднее содержание основных клеточных типов в миелограмме не различалось в зависимости от экспрессии CD10 на клетках ДВКЛ. Различия касались только промиелоцитов – их процент был ниже в CD10+ группе.
Другой вариант анализа, по таблицам сопряженности признаков был проведен для всех клеточных типов, идентифицируемых в миелограмме, для оценки взаимосвязей с CD10-фенотипом. Ни с одним клеточным типом взаимосвязи не установлено.
Иммунофенотипические взаимосвязи с экспрессией антигена СD10. В числе иммунофенотипических маркеров клеток ДВКЛ нами оценены общелейкоцитарный антиген CD45, HLA-DR, CD21, FcRII (CD23), CD38, CD30. Отсутствие корреляции с HLA-DR и CD45, CD38, CD21, CD23 описано в предыдущих разделах. Оценить связь между CD10 и CD30 не удалось, так как все больных, у которых были изучены оба антигена, относились к CD10-негативной группе. Связь экспрессии CD10 с клетками микроокружения.
В числе клеток микроокружения мы оценили макрофаги (D11, CD163), Т-лимфоциты (CD3, CD5, CD7), плазмоциты (CD38), а также фолликулярные дендритные клетки (CD21, CD23), таблица 49.
Иммунофенотип дифузной в-крупноклеточной лимфомы
Диффузная В-крупноклеточная лимфома – это самая частая лимфома высокой степени злокачественности у взрослых, которая составляет до 35% от всех неходжкинских лимфом. Это очень агрессивная лимфома, которая быстро прогрессирует и характеризуется высокой летальностью. Успехи в лечении данного варианта лимфом связаны в основном с внедрением на рубеже 2000-х годов в клиническую практику ритуксимаба (моноклональных антител против антигена CD20).
Современное состояние диагностики и лечения ДВКЛ нельзя назвать удовлетворительным. Несомненный прорыв в понимании биологии данной лимфомы связан с установлением существования в пределах ДВКЛ двух болезней (Alizadeh A.A., 2000). Одна из них ближе по биологическому происхождению к клеткам светлых центров (GCB-тип), другая – к активированным периферическим В-лимфоцитам крови (АВС-тип). Эти типы ДВКЛ принципиально различаются по клиническому течению, ответу на и прогнозу. Их установление знаменовало собой триумф молекулярной биологии в диагностике неходжкинских лимфом, так как потребовало колоссальной работы по оценке профилей генной экспрессии как опухолевых, так и нормальных В-лимфоцитов. Ученые онкогематологи восприняли данное открытие с надеждой на создание подходов к дифференцированному лечению ДВКЛ в зависимости от гистогенеза опухолевых клеток, улучшению показателей выживаемости, снижению смертности. К сожалению, этим надеждам не суждено было осуществиться. Метод оценки профилей генной экспрессии является высокотехнологичным, но в то же время сложным и дорогостоящим, что затруднило его широкое продвижение в клинику. Предложенные в замен «суррогатные» иммуногистохимические методы не обладали той точностью и предиктивной силой как GEP, и не нашли широкого применения в клинике. Множество биологических параметров, непосредственно связанных как с опухолью, так и с организмом, рассматриваются как прогностические факторы при ДВКЛ. Данная область исследований является важным направлением понимания патогенеза заболевания и разработки новых терапевтических подходов. Вместе с тем, использование этих факторов для принятия лечебных решений является исследовательским. GEP (профили генной экспрессии) злокачественных клеток и опухолевого микроокружения являются наиболее интересным подходом к выявлению биологической гетерогенности ДВКЛ. Установлено 2 различных подкласса ДВКЛ – GC (профиль зародышевого центра) и ABC (профиль активированных В-клеток). Эти подклассы имеют различные генетические маркеры, пути активации и клинические исходы (Lenz G. et al., 2008; Alizadeh A.A. et al., 2000; Shipp M.A., 2002; Rosenwald A. et al., 2002). В качестве потенциальных суррогатов предложена иммуногистохимия на CD10, BCL-6 и MUM1. По мнению отдельных авторов использование этих маркеров имеет сходное значение с GEP (Hans C.P. et al., 2004). В рекомендациях ESMO 2011 (Ghelmini M. et al., 2013) оценка профилей генной экспрессии и иммуногистохимическое определение подтипов ДВКЛ расценивается как обещающий инструмент исследования, но не являющийся обязательным и не относящийся к разряду тестов, на основании которых принимаются клинические решения. Согласно рекомендациям
Европейского общества медицинских онкологов (ESMO) на сегодняшний день уровень доказательности метода расценивается как IV, а рекомендованность к клиническому использованию как «С», то есть эти данные не могут на сегодняшний день быть учтены при принятии клинических решений.
В настоящее время требуются дальнейшие исследования прежде, чем GEP или иммуногистохимия будут применены в клинической практике. Вместе с тем, некоторые предварительные данные свидетельствуют о том, что определенные лекарства являются более активными лишь в одной из подгрупп GEP или при рецидивирующей ДВКЛ (Dunleavy K. et al., 2009). Недавнее ретроспективное исследование показало, что терапия леналидомидом ассоциирована с достоверно большей частотой ответов при АВС-ДВКЛ в сравнении с GCB-ДВКЛ (Hernandez-Ilizaliturri F.J. et al., 2011).
По существу единственным и наиболее мощным прогностическим инструментом при ДВКЛ являются клинические прогностические индексы (IPI), в том виде, в каком они были изначально предложены, а не их последующие модификации (R-IPI, E-IPI). Вся прогностическая информация относительно выбора лечения больного по-прежнему базируется на возрасте больного, стадии
ДВКЛ, общем состоянии по шкале ECOG, уровнях ЛДГ и наличии двух и более экстранодальных локализаций опухоли.
Как показали наши исследования, не все эти факторы в современных условиях влияют на прогноз ДВКЛ. Так возраст больных полностью утратил прогностическое значение, роль повышенных уровней ЛДГ близка к достоверной, но все же не достоверна. Информативными, прогностически неблагоприятными остаются III-IV стадии заболевания, тесно связанный с ними показатель ECOG и наличие двух или более экстранодальных локализаций опухолевого поражения. Важно отметить, что наличие двух и более экстранодальных зон поражения в 98% случаев наблюдалось при III-IV стадиях ДВКЛ, лишь один больной относился к I-II стадиям. По этим причинам проанализировать раздельно прогностическую роль стадии и наличия двух экстранодальных локализаций опухоли не представляется возможным. По существу, стадия заболевания является определяющей в прогнозе ДВКЛ. Не описано никаких биологических параметров, которые могли бы способствовать уточнению прогноза и индивидуализации лечения больных ДВКЛ.
В своей работе мы исходили из того, что ДВКЛ является гемопоэтической опухолью с тропностью к гемопоэтической ткани, т.е. к костному мозгу. И второе – это В-клеточная лимфома из периферических В-лимфоцитов, находящихся в состоянии активации.
Поражение костного мозга при ДВКЛ может быть конкордантным или дискордантным. При конкордантном поражении в костном мозге также обнаруживаются клетки ДВКЛ. При дискордантном поражении в костном мозге могут обнаруживаться клональные В-лимфоциты. При исследовании аспиратов костного мозга морфологическим методом явные признаки поражения – наличие лимфоидных, типа бластных клеток отмечено лишь в 2 случаях. У большинства больных было отмечено незначительное (менее 5%) повышение процента бластов в миелограмме и в части случаев – повышение (как правило, небольшое) процента лимфоцитов.
