Введение к работе
Актуальность проблемы.
Пигментная абиотрофия сетчатки (ПАС) является тяжёлым наследственным прогрессирующим заболеванием органа зрения с первичным поражением фоторецепторного слоя и пигментного эпителия. По данным различных авторов (Matsunaga N., 1977; Jay М., 1982; Bunker С.Н., !984; Cocbuin D.M., 1985; Berson E.L., 1987; Pagon R.A., 1988, Boughman J., 1980; Venn P., 1986) этим заболеванием страдает 1-25 человек на 5000 населения. ПАС не имеет возрастных границ, поражает в основном людей молодого возраста, что приводит к инвалидизации ещё трудоспособного населения. Известно, что лечение больных с наследственными дегенерациями представляет трудную задачу, но если частота многих заболеваний сетчатки постоянно уменьшается благодаря развитию методов профилактики, раннего распознавания и наличию средств специфического лечения, то борьба со слепотой от пигментной абиотрофии всё ещё остаётся чрезвычайно актуальной проблемой. Требование к повышению эффективности лечения больных ПАС диктует необходимость поиска новых патогенетически обоснованных методов лечения данного заболевания.
Эяектроретинография приобретает в настоящее время всё более важное значение для глубокого изучения механизмов патогенеза и функциональных признаков развития ПАС. При обследовании пациентов с пигментным ретинитом электроретинографические методы исследования стали широко применяться для изучения феногипических особенностей форм заболевания, связанных с различными генетическими дефектами (Berson E.L., 1987; Heckenlively J.R., 1988). Кроме того, именно электрофизиологические работы последних лет (Heckenlively J.R. et al., 1988; Berson E.L., 1987; Niemeyer G., 1998; Bird A.C., 1998) позволили установить объективное существование двух видов дегенерации при ПАС с преимущественным поражением соответственно палочковой или колбочковой систем. Существенно, что диффе-
ренциальная диагностика специфики функционально-структурных альтераций в сетчатке может быть выполнена только с помощью анализа характера изменений формы и амплитудно-временных параметров ЭРГ, записанной в скотопических и фотопических условиях стимуляции.
Классическими методами электррретинографии установлено, что среди больных ПАС у подавляющего большинства скотопическая ЭРГ изменяется-более серьёзно, чем фотогшческая. В литературе их относят к группе с условным названием «палочко-колбочковая дегенерация» (Krill А.Е., 1977). К сожаленшо, чаще всего невозможно определить вид дегенерации, так как у большинства пациентов заболевание обнаруживается уже на развитых стадиях, когда все показатели ЭФИ резко изменены.
Развитие технических возможностей электроретинографии привело к появлению новых функциональных критериев, позволяющих выполнять более тонкий анализ изменений фотопической и скотопической систем сетчатки. Однако, до настоящего времени они не использовались в отечественных и зарубежных исследованиях ни для уточнения электроретинографической характеристики ПАС, ни для контроля за течением патологического процесса и эффективностью лечения. Учитывая это, мы сочли необходимым максимально широко использовать в своей работе современные электроретино-графические разработки для объективной оценки ретинальных изменений и механизмов воздействия на сетчатку нового препарата.
Анализ данных литературы похазывает насколько разнообразны и разнонаправлены средства и методы, применяемые для лечения пигментной абиотрофии сетчатки. Большинство из них (сосудорасширяющие препараты, тканевая терапия, физиотерапевтические методы, оперативные вмешательства) при тщательном контроле за непосредственными и отдалёнными результатами не приводили к стойкому положительному эффекту и стабилизации процесса. Долгое время единственным патогенетически направленным и эффективным для лечения ПАС являлся препарат рибонуклеиновой кислоты -
Актуальность проблемы.
Пигментная абиотрофия сетчатки (ПАС) является тяжёлым наследственным прогрессирующим заболеванием органа зрения с первичным поражением фоторецепторного слоя и пигментного эпителия. По данным различг ных авторов (Matsimaga N., 1977; Jay М., 1982; Bunker С.Н., !984; Cocburn D.M., 1985; Berson E.L., 1987; Pagon R.A., 1988, Boughman J., 1980; Venn P., 1986) этим заболеванием страдает 1 - 25 человек на 5000 населения. ПАС не имеет возрастных границ, поражает в основном людей молодого возраста, что приводит к инвалидизации ещё трудоспособного населения. Известно, что лечение больных с наследственными дегенерациями представляет трудную задачу, но если частота многих заболеваний сетчатки постоянно уменьшается благодаря развитию методов профилактики, раннего распознавания и наличию средств специфического лечения, то борьба со слепотой от пигментной абиотрофии всё ещё остаётся чрезвычайно актуальной проблемой. Требование к повышению эффективности лечения больных ПАС диктует необходимость поиска новых патогенетически обоснованных методов лечения данного заболевания.
Электроретинография приобретает в настоящее время всё более важное значение для глубокого изучения механизмов патогенеза и функциональных признаков развития ПАС. При обследовании пациентов с пигментным ретинитом электрореганографические методы исследования стали широко применяться для изучения фенотипических особенностей форм заболевания, связанных с различными генетическими дефектами (Berson E.L., 1987; Heckenlively J.R., 1988). Кроме того, именно электрофизиологические работы последних лет (Heckenlively J.R. et al., 1988; Berson E.L., 1987; Niemeyer G., 1998; Bird A.C., 1998) позволили установить объективное существование двух видов дегенерации при ПАС с преимущественным поражением соответственно палочковой или колбочковой систем. Существенно, что диффе-
ренциальная диагностика специфики функционально-структурных альтераций в сетчатке может быть вьшолнена только с помощью анализа характера изменений формы и амплитудно-временных параметров ЭРГ, записанной в скотопических и фотопических условиях стимуляции.
Классическими методами электроретинографии установлено, что среди больных ПАС у подавляющего большинства скотопическая ЭРГ изменяется более серьёзно, чем фотопическая.В литературе их относят к группе с условным названием «палочко-колбочковая дегенерация» (Krill А.Е., 1977). К.сожалению, чаще всего невозможно определить вид дегенерадші, так как у большинства пациентов заболевание обнаруживается уже на развитых стадиях, когда все показатели ЭФИ резко изменены.
Развитие технических возможностей электроретинографии привело к появлению новых функциональных критериев, позволяющих выполнять более тонкий анализ изменений фотопической и скотопической систем сетчатки. Однако, до настоящего времени они не использовались в отечественных и зарубежных исследованиях ни для уточнения электроретинографической характеристики ПАС, ни для контроля за течением патологического процесса и эффективностью лечения. Учитывая это, мы сочли необходимым максимально широко использовать в своей работе современные электроретино-графические разработки для объективной оценки ретинальных изменений и механизмов воздействия на сетчатку нового препарата.
Анализ данных литературы показывает насколько разнообразны и разнонаправлены средства и методы, применяемые для лечения пигментной абиотрофии сетчатки. Большинство из них (сосудорасширяющие препараты, тканевая терапия, физиотерапевтические методы, оперативные вмешательства) при тщательном контроле за непосредственными и отдалёнными результатами не приводили к стойкому положительному эффекту и стабилизации процесса. Долгое время единственным патогенетически направленным и эффективным для лечения ПАС являлся препарат рибонуклеиновой кислоты -
энкад (Фукс Б. Б., 1969; Кацнельсон Л. А., 1988). Однако, наличие ряда противопоказаний для применения этого препарата, перебои с его поступлением в аптечную сеть из Украины, где производят энкад, заставили продолжить поиск новых лекарственных средств для лечения ПАС. В этой связи мы начали исследования отечественного препарата дезоксирибонуклеиновой кислоты - дезоксината, который был разработан и выпускается научно-производственым центром «Фармзащита». Возможное действие данного препарата на основное звено патогенеза ПАС -метаболические нарушения в сетчатке, и послужило предметом наших экспериментальных и клинических исследований.
Цель работы: Изучить эффективность применения препарата дезоксинат с использованием современных методов электроретинографии при лечении больных с различными стадиями пигментной абиотрофии сетчатки и дать сравнительную с препаратом энкад оценку его использования.
Задачи: 1. Изучить электрогенез сетчатки у больных с различными стадиями ПАС с помощью современных методов электроретинографических исследований.
-
Изучить эффективность действия препарата дезоксинат на зрительные функции и электрогенез сетчатки при лечении больных с различными стадиями ПАС.
-
Провести сравнительную оценку эффективности применения препаратов дезоксинат и энкад при лечении больных с различными стадиями ПАС.
5. Разработать практические рекомендации и показания по применению препарата дезоксинат при лечении больных ПАС.
Научная новизна. 1. Впервые дана комплексная клинико-функциональная. характеристика различных стадий пигментной абиотрофии сетчатки с применением' но-
вых современных методов электроретинографии.
-
Сравнительная оценка динамики изменений Ь-волны ЭРГ и низкочастотной РЭРГ позволила оценить степень вовлечения в патологический процесс нейронов и глиальных клеток Мюллера. Показано, что у пациентов с ПАС угнетение низкочастотной РЭРГ и Ь-волны ЭРГ от стадии к стадии нарастали практически параллельно при некотором преобладании изменений общей ЭРГ, то есть, глиальной реакции перед нейрональной. Таким образом, данные ЭФИ указывают на генерализованный характер патологического процесса.
-
Проведена оценка функционального состояния центральных отделов сетчатки по макулярной ЭРГ и высокочастотной РЭРГ, которая выявила субнормальный характер биопотенциалов у большинства обследуемых даже при сохранении еще довольно высокой остроты зрения. Предполагается, что сниженные амплитуды МЭРГ, так же как и супернормальные ее значения, могут рассматриваться в качестве фактора риска вовлечения в патологический процесс макулярной области, поскольку часто предшествуют снижению зрительных функций при прогрессировании заболевания.
-
Апробирован в клинике новый метод регистрации ЭРГ с градуальным изменением межстимульного интервала («качающаяся» ЭРГ), что позволило получить более тонкую характеристику электрогенеза сетчатки при пигментной абиотрофии сетчатки. Выявлены нарушения ретинальной возбудимости, наиболее вероятно связанные с ослаблением тормозных взаимодействий в сетчатке. Установлено выраженное угнетение волн комплексного ритмического ответа на низких частотах стимуляции и более умеренное снижение амплитуд волн на высоких частотах, что свидетельствует о патологических изменениях не только структуры, но и функциональных межней-рональных связей.
-
Впервые разработан и апробирован в клинике новый метод лечения больных пигментной абиотрофией сетчатки отечественным препаратом де-
зоксинат.
6. Доказана более высокая эффективность дезоксината по сравнению с препаратом энкад. При лечении дезоксинатом отмечена более вьфаженная положительная динамика ГФ-ЭРГ и макулярной ЭРГ по сравнению с ритмическими ответами сетчатки, что следует рассматривать как свидетельство большей чувствительности к препарату фоторецепторов и глиальных клеток Мюллера по сравнению с нейронами II порядка во внутреннем ядерном слое сетчатки.
Практическая значимость.
-
Установлено общее достоверное положительное влияние препарата дезоксинат на функциональное состояние сетчатки у 80 - 94% больных пигментной абиотрофией сетчатки, различных стадий. Параллельно с улучшением данных электроретинографии отмечалось повышение остроты зрения у 48 - 63% и расширение поля зрения у 57 - 75% пациентов в зависимости от стадии заболевания.
-
Положительный эффект после курса лечения дезоксинатом выявлен-не только у пациентов с ранними формами (I и II стадии) заболевания, но и при развитых (III и IV) стадиях ПАС.
-
Установлено, что у 89% пациентов через 6-8 месяцев после лечения дезоксинатом амплитуда биопотенциалов сетчатки остается на уровне выше исходных значений, причем в 56% случаев достигнутый положительный эффект сохраняется в течение этого периода наблюдения практически полностью.
-
Показано, что при лечении препаратом энкад достоверная положительная динамика ретинальной функциональной активности наблюдается в 35 - 40% случаев для начальных (I и отчасти II) стадий пигментной абиотро-фии сетчатки. Положительный эффект при воздействии энкадом наиболее выражен для показателей, характеризующих функциональное состояние
центральных отделов сетчатки (МЭРГ и высокочастотная РЭРГ).
5. Сравнительный анализ результатов исследований зрительных функций и биоэлектрической активности сетчатки после проведения курса лечения препаратами дезоксинат и энкад свидетельствует о большей эффективности дезоксината при лечении больных пигментной абиотрофией сетчатки.
Положения, выносимые на защиту.
Новый отечественный препарат дезоксинат, улучшающий зрительные функции и электрогенез сетчатки, для более эффективного лечения больных пигментной абиотрофией сетчатки по сравнению с традиционно применяемыми препаратами.
Высокоинформативный диагностический комплекс электроретинографи-ческих исследований для определения функционального состояния сет-
чагки при различных стадиях пигментной абиотрофии, позволяющий говорить о генерализованном характере заболевания и раннем вовлечении в патологический процесс наряду со скотопической и фотопической системы сетчатки, с прогностическим значением регистрации макулярной ЭРГ у пациентов с периферической формой ПАС.
Новый функциональный критерий электроретинографического обследования пациентов с ПАС - ЭРГ с градуальным изменением межстимуль-ного интервала («качающаяся» ЭРГ), позволяющий в качестве экспресс-метода оценить степень вовлечения в патологический процесс центральных и периферических отделов сетчатки.
Показания и практические рекомендации к применению разработанного метода эффективного лечения больных ПАС новым препаратом дезоксинат.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции, посвященной актуальным вопросам глазного дна (Москва, 1997); V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998); II съезде биофизиков (Москва, 1999), а также на межотделенческой конференции в МНЙИ глазных болезней им. Гельмгольца (1999).
Публикации. По теме.диссертации опубликовано 4- печатные работы, одна из них - в центральном медицинском журнале.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций. Библиография включает 59 отечественных и 127 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 15 рисунками.
