Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 8
1.1. Эпидемиология увеальной меланомы 8
1.2. Клиническая картина увеальной меланомы : 9
1.3. Гистологические особенности увеальной меланомы 18
1.4. Прогнозирование течения увеальной меланомы 20
1.5. Инструментальные методы исследования в диагностике увеальной меланомы 21
Резюме 27
Глава 2. Материал и методы исследования 28
2.1. Методы клинического и инструментального исследования 28
2.2. Методы эпидемиологического исследования 33
2.3. Статистическая обработка результатов исследования 35
Глава 3. Результаты собственного исследования 38
3.1. Особенности клинического течения распространенных стадий увеальной меланомы 38
3.1.1. Клинико-эпидемиологические особенности распространенных стадий увеальной меланомы 38
3.1.2. Клинические примеры 49
3.1.3. Особенности лимфо- и гематогенной диссеминации увеальной меланомы
3.2. Патоморфологические особенности течения увеальной меланомы у пациентов с распространенными стадиями 66
3.3. Регрессионный анализ факторов риска метастазирования у пациентов с распространенными стадиями увеальной меланомы 71
3.4. Диагностика распространенных стадий увеальной меланомы
3.4.1. Ультразвуковое исследование с цветным допплеровским картированием 73
3.4.2. Компьютерная томография орбит 83
3.4.3. Тонкоигольная аспирационная биопсия 86
3.4.4. Инструментальная диагностика метастатической диссеминации опухоли у пациентов с распространенными стадиями увеальнои меланомы 89
Заключение 96
Выводы 109
Практические рекомендации 111
Список использованной литературы
- Клиническая картина увеальной меланомы
- Инструментальные методы исследования в диагностике увеальной меланомы
- Методы эпидемиологического исследования
- Регрессионный анализ факторов риска метастазирования у пациентов с распространенными стадиями увеальной меланомы
Клиническая картина увеальной меланомы
Несмотря на многочисленные публикации, посвященные изучению проблемы увеальной меланомы, в доступной литературе отсутствуют сведения об особенностях клинического течения распространенных стадий меланомы сосудистой оболочки глаза, однако широко представлены данные о типичном клиническом течении всего процесса.
Наиболее частой локализацией ВГМ является сосудистая оболочка (85%), реже ВГМ встречается в цилиарном теле (9%) и радужной оболочке (5-8%) [10, 26,27,63, 138, 146].
УМ характеризуется преимущественно монолатеральным поражением, редко бывает билатеральной (до 0,2%), однако число больных с двусторонней меланомой может быть больше; существует возможность генетической пред 10 расположенности [66, 67, 88, 89, 112, 154,]. Увеальная меланома встречается одинаково часто на правом и левом глазу [145]. Меланома раду леки. Типичные жалобы, характерные для данной локализации опухоли - появление растущего пигментного пятна на радужке, снижение зрения, обусловленное закрытием зрачка опухолью или взвесью форменных элементов крови при рецидивирующих кровоизлияниях, появление болей и покраснения глаза, вызванные развитием вторичной глаукомы [26, 96, 97].
Чаще всего меланома радужки развивается в нижнем или нижневисочном отделах - прикорневой зоне, именно локализация предопределяет клинические проявления заболевания [10, 26, 117, 118].
Клинически выделяют узловую, диффузную и смешанную формы роста. Узловая форма имеет вид нечетко отграниченного узла, проминирующего в переднюю камеру.
Диффузная (анулярная, плоскостная) меланома радужки встречается крайне редко. Опухоль скрыта лимбом и склерой, рост ее также скрыт. Типичное проявление анулярной меланомы - прогрессирующая гетерохромия с изменением окраски радужки из голубого в ржаво-коричневую, из коричневой - в аспидно-серую и пятнистую. Рельеф и рисунок радужки сглаживается, строма, лишенная крипт становится атрофичной. Быстро развивается вторичная болящая глаукома, поскольку опухоль, врастая в структуры угла передней камеры и распространяясь на цилиарное тело, приводит к нарушению оттока внутриглазной жидкости и гипертензии [26, 47].
При смешанной форме вокруг зоны плоскостного роста наблюдается распыление пигмента. Рельеф неровный, передняя камера неравномерная. В результате врастания опухоли в дилятатор зрачка меняется его форма. В углу передней камеры определяются застойные сосуды радужки.
Цвет варьирует от черного до темно-коричневого. Опухоль, врастающая в строму радужки, может имитировать ее кисту. В радужке беспигментрая мела 11 нома встречается редко [10, 42, 145]. Г.Г. Зиангирова (2003г.) говорит о том, что 10% меланом радужки клинически амеланотичны; усиление и/или ослабление пигментации и васкуляризации — часто единственная клиническая манифестация роста. Один из характерных клинических симптомов - рецидивирующие гифемы [26].
Опухоль, прорастая ткань радужки, заполняет заднюю камеру, вызывая компрессию, помутнение, дислокацию хрусталика. Радужка приобретает пестрый вид вследствие распространения сателлитов. Скопление пигментных клеток можно видеть на задней поверхности роговицы. Прорастание меланомы в угол передней камеры приводит к некомпенсируемому повышению внутриглазного давления [10, 42, 145].
А.Ф. Бровкина с соавт. (2002г.), описывает меланому тапиока - опухоль имеет внешнее сходство с лягушачьей икрой, давшей название данной патологии [10].
В целом, к наиболее достоверным признакам меланом радужки J. Shields относит: локализацию опухоли в строме, диаметр образования не менее 3 мм и толщину не менее 1 мм, выраженную васкуляризацию образования, эктропион радужки, вторичную глаукому, документальное (фотографическое) подтверждение роста [26].
Меланома цилиарного тела.
В подавляющем большинстве меланомы цилиарного тела имеют смешанную локализацию: иридоцилиарную или цилиохориоидальную [10, 73, 118, 145].
Меланома цилиарного тела может иметь различные проявления. Поскольку опухоль скрыта радужкой, она длительно протекает бессимптомно и диагностируется только по достижении больших размеров и появления нарушения зрительных функций [26].
С ростом опухоли происходит нарастание клинической симптоматики [145]. В ряде случаев меланома цилиарного тела сопровождается неоваскуляри 12
зацией радужки и повышением ВГД. Этот симптом может преобладать над остальными [56, 145, 162]. В редких случаях первым проявлением может стать выраженная болезненность, связанная с появлением вторичной глаукомы [145].
Шепкалова В.М. с соавт. описали триаду симптомов меланомы цилиарно-го тела: компрессия эмиссария переднего цилиарного сосуда в секторе залегания опухоли, результатом чего является расширение и извитость сосудов, локальное помутнение хрусталика в зоне опухоли, неправильная форма зрачка и складчатость радужки [26].
По характеру роста меланома может быть узловой или диффузной. Если опухоль произрастает из коронарной части цилиарного тела, то она растет в сторону задней камеры, формируя там узел. В хориоидею меланома цилиарного тела врастает в последнюю очередь, поскольку ее сдерживает цилиарная мышца [26].
Инструментальные методы исследования в диагностике увеальной меланомы
КТ орбит и головного мозга проведена 27 больным с увеальной меланомой. Исследование выполнялось на компьютерном томографе Tomoscan - SR 5000 фирмы Philips со сканированием в автоматическом режиме по специальной программе, заложенной в компьютерном обеспечении томографа. Программа позволяет реконструировать изображение в различных плоскостях, в частности, в сагиттальной, фронтальной или под нужным углом. Первоначально обследование проводилось в аксиальной проекции (в положении больного на спине) с углом наклона рентгеновской трубки, соответствующей линии крыши орбиты. Разметка зоны обследования проводилась от верхнего края гайморовой до верхнего края лобной пазух, в пределах указанной зоны делали срезы толщиной в 3 мм с шагом томографа 3 мм, оценивая локализацию, размеры, форму опухоли, её структуру. Контрастное усиление выполнялось с помощью внутривенного введения контраста омнипак - 360 мг / мл или ультравист - 300 из расчёта 1,0 мл / кг веса больного, далее проводилось сканирование с шагом томографа 1,5 мм и толщиной среза 1,5 мм. Контрастное усиление позволяло более чётко визуализировать границы опухоли, её связь с окружающими тканями, внутреннюю структуру и степень кровоснабжения по скорости и интенсивности накопления контраста в опухоли.
Исследование проведено на 27 глазах. Вмешательство in vivo осуществляли под внутривенным или эндотрахеальным наркозом, при стабильном ВГД. Обязательными условиями являлись тщательно проведённое УЗИ глаза и наличие микрохирургической техники в операционной. Разрез конъюнктивы проводили в квадранте, соответствующем расположению опухоли. Предварительно осуществляли транспупиллярную либо транссклеральную диафаноскопию, маркировку границ опухоли. После наложения провизорного эписклерального шва лезвием производили точечный надрез склеры, через который вводили иглу и конец её погружали на глубину 1-3 мм в зависимости от высоты опухоли. Оттягивая поршень шприца, проводили аспирацию ткани новообразования, затем осторожно удаляли иглу, завязывали провизорный шов, рана ушивалась послойно. Полученный материал отправляли в цитологическую лабораторию на исследование. У 20 больных аспирационная биопсия выполнена с использованием трековых мембран (10 - in vivo, 10 - на энуклеированных глазных яблоках). В качестве фильтрующей мембраны использовалась трековая прозрачная пленка с размером пор 3-4 мкм, диаметром диска 22 мм.
После аспирации материала в шприц добавлялось 2 мл физиологического раствора, затем его содержимое пропускалось через контейнер, с трековой мембраной в центре, которая впоследствии переносилась на покровное стекло.
Полученный высушенный препарат фиксировали 3 минуты в метиловом спирте и переносили на 30 минут в красящую жидкость, состоящую из 5 мл стандартного раствора Гимзы и 20 мл дистиллированной воды (рН 6,8 - 7,2). После этого ополаскивали дистиллированной водой и сушили на воздухе. 2.2.4. Методика проведения общеклинического обследования.
Всем больным проводился общий осмотр, рентгенография органов грудной клетки, ультразвуковое сканирование органов брюшной полости, по показаниям - компьютерная либо магнитно-резонансная томография головного мозга, сцинтиграфия костей. Для исключения лимфогенного метастазирования выполнялась термография, УЗИ шейных лимфоузлов, сцинтиграфия. Лабораторные исследования включали проведение общего развёрнутого анализа крови, мочи, биохимического исследования крови.
Изучение патоморфологических особенностей увеальной меланомы проведено нами у 55 больных с распространенными стадиями по результатам исследования энуклеированных глаз.
Удалённый препарат фиксировали в 10% формалине в течение 24 - 48 часов, затем проводили через обезвоживающую батарею и помещали в параформалин, производили на микротоме 200 срезов, помещали на предметное стекло. Каждый десятый срез окрашивали гематоксилин — эозином по Ван - Гизону, после чего исследовали под микроскопом.
Для окрашивания срезов гематоксилин - эозином использовали профильтрованный квасцовый гематоксилин с экспозицией 0,5-1-3-5 минут. Затем препарат промывали в воде в течение 3-5-10 минут, ожидая изменения окраски среза в синий цвет. Хорошо промытый срез вновь помещали на предметное стекло и наносили несколько капель раствора эозина на 0,25 - 1 - 2 - 3 мин. Повторно промывали срез в водопроводной воде и помещали на предметное стекло, обрабатывали 96 спиртом от 0,5 до 3 - 5 мин.
Затем обрабатывали просветляющим средством, промывали ксилолом, удаляли далее ксилол, добавляли каплю бальзама и покрывали покровным стеклом.
Методы эпидемиологического исследования
Из перенесённых заболеваний - острые респираторные вирусные инфекции. Наблюдается по поводу гипертонической болезни II ст., 2 ст. Офтальмологический статус. Vis OD= 0,4 sph + 1,75=1,0 Tn OD=18 мм. Видимых патологических изменений не определяется. Vis OS= - 0,02 н/к. Tn OS = 28 мм. Смешанная инъекция глазного яблока. Легкий отек роговицы. В радужке на 11, 2 и 6 часах новообразованные сосуды. Глазное дно: ДЗН бледный, с чёткими границами, артерии сужены, частично склерозированы, вены умеренно расширены. Макулярная зона без патологии. В экваториально - периферической зоне в верхнє - наружном сегменте узловой формы образование, темно-серого цвета, с гладкой поверхностью размерами около 8 pd. В наружном сегменте - отслойка сетчатки.
УЗИ с ЦДК: в латеральном сегменте визуализируется экзофитное образование с шириной основания 15,1 мм, проминенцией 7,3 мм. В нижнем сегменте - отслойка сетчатки, высотой до 3,5 мм. При ЦДК определяется собственный кровоток, умеренный, среднескоростной, среднерезистентный.
При обследовании по органам и системам признаков метастатического поражения не выявлено.
Установлен диагноз: меланома хориоидеи Тз No М0, вторичная глаукома, вторичная отслойка сетчатки левого глаза. Проведено лечение: 11.07.03 энуклеация левого глаза. Гистологическое исследование № 7232: веретеноклеточная меланома с ростом опухоли в пределах склеры, по линии резекции зрительного нерва роста нет. После проведённого лечения заживление послеоперационной раны первичным натяжением, на 3 сутки произведено стандартное протезирование конъюнктивальной полости, и в течение 1 года наблюдения данных за продолженный рост или рецидив опухоли нет. T4N0Mo диагностирована у 6 (83,3% - первичных) больных УМ. Средний возраст пациентов составил 59,5±6,6 лет, среди них мужчин - 5 (83,3%), женщин - 1 (16,7%). Поражение правого и левого глаз встречались одинаково часто (по 50%).
Основными жалобами являлись: отсутствие предметного зрения (42,8%), выстояние глазного яблока (28,5%), боли в глазу (28,7%). У одного больного (с ростом опухоли в культе после расширенной энуклеации) имелись жалобы на наличие образования в толще верхнего века.
У больных с экзофтальмом отмечался отек кожи век, ограничение движений глазного яблока вследствие прорастания опухоли в глазодвигательные мышцы, у 1 пациента пальпировалось узловое образование в культе после энуклеации.
У 5 (83,33%) из 6 пациентов имелось осложненное течение увеальной мела-номы, "маскировавшее" течение основного процесса, при этом больные наблюдались и лечились у окулиста по месту жительства от 2 до 15 лет.
При обращении к врачу предметное зрение отсутствовало, и лишь у 1 пациента острота зрения соответствовала 0,1.
При биомикроскопическом исследовании обращали внимание хемоз конъюнктивы, наличие застойной инъекции глазного яблока и отек роговицы у всех больных. Прорастание опухоли за пределы глазного яблока в переднем отделе характеризовалось появлением под конъюнктивой соответственно локализации опухоли на глазном дне темного бугристого образования d=l,5 см (1 больной).
При наличии такого осложнения как катаракта у больных в T4N0M0 стадии увеальной меланомы (3 - 50%) отмечалось выраженное гомогенное помутнение хрусталика во всех слоях, при этом в большинстве случаев опухоль занимала практически все глазное яблоко.
Повышение внутриглазного давления выявлено нами у 2 (33,3%) больных. При биомикроскопическом исследовании у них определялись: хемоз конъюнктивы, застойная инъекция глазного яблока, выраженный отек роговицы, тотальный рубеоз радужки.
Течение T4N0M0 стадии, осложненное увеитом, наблюдалось у одного больного: при биомикроскопии имелась смешанная инъекция глазного яблока, под конъюнктивой соответственно локализации УМ на глазном дне определялся участок гиперпигментированной склеры d=l см, в переднем отрезке - перфорация роговицы, тампонированная гетерохромной радужкой, гипопион высотой 2мм.
Сочетание осложнений глаукома и катаракта, катаракта и увеит, имело место у 4 больных.
Глазное дно не офтальмоскопировалось у 4 больных по причине непрозрачности оптических сред глаза, оценить состояние опухоли в таких случаях представлялось возможным только по данным УЗИ и КТ.
Центральное происхождение опухоли наблюдалось у двух пациентов, еще в двух случаях опухоль развивалась из верхнє - и нижненаружных квадрантов сосудистой оболочки. У остальных больных первоначальную локализацию опухолевого процесса определить не удалось, так как глазное яблоко было практически разрушено. Наиболее выраженный рост опухоли в орбиту отмечался под мышцами и в области решетчатой пластинки. Далее опухоль распространялась в толщу века (1), гайморову (1) и лобную (1) пазухи.
Узловая форма роста выявлена у 80% (4) больных; реже отмечалась диффузная форма роста - 20% (1), при которой границы образования чётко не выявлялись. Средние размеры образования составили 16,8±2,44 х 12,16±4,47 мм. Цвет опухоли определялся при офтальмоскопии у двух больных, при этом определялись сильнопигментированный и беспигментный варианты.
Регрессионный анализ факторов риска метастазирования у пациентов с распространенными стадиями увеальной меланомы
Ультразвуковое исследование позволяет не только визуализировать образование, изучить его структуру и особенности кровоснабжения, но и в ряде случаев заподозрить распространение опухоли за пределы хориоидеи.
Анализ ультрасонографической картины распространения опухолевого процесса за пределы сосудистой оболочки проведен нами у 57 пациентов с органоуносящими методами лечения, при этом ультразвуковые признаки наличия склеральной инвазии и эпибульбарного роста мы сопоставляли с результатами патоморфологического исследования энуклеированных глаз.
По данным УЗИ орбит, рост опухоли за пределы сосудистой оболочки был выявлен у 8 больных, из них у 6 пациентов отмечался массивный экстраокулярный рост в орбиту, имевший следующую ультрасонографическую картину: снаружи от глазного яблока визуализировалась зона пониженной эхо-генности, с нечеткими границами и общей с опухолью сосудистой сетью; у одного пациента образование высокой эхогенности занимало всю орбиту.
Случаи распространения увеальной меланомы за пределы глаза с формированием эпибульбарного узла не представляли диагностической сложности (рис. 14), более трудным являлось выявление склеральной инвазии опухоли.
В таблице 14 представлены данные частоты истинно - и ложноположи-тельных, а также истинно - и ложноотрицательных результатов распространения УМ за пределы хориоидеи на основании сопоставления результатов ультрасонографического исследования орбит и патоморфологического исследования, выполненного после органоуносящих операций. Таблица
Частота выявления экстрахориоидального роста УМ по данным УЗИ орбит, сопоставленного с патоморфологическим исследованием энуклеированных глаз Результаты (количество больных, у которых производилась оценка показателя) положительный результат отрицательный результат истинно- ложно- истинно- ложно Абс число %±ш Абс число %±т Абс число %±т Абс число %±т Наличие эпибульбарного узла (п=57) 6 100 51 100 Инвазия склеры (п=51) 2 33,33± 19,25 4 66,67± 19,25 16 35,5б± 7,14 29 64,44± 7,14 С учетом данных, приведенных в таблице 14, у пациентов с распространенными стадиями увеальной меланомы рассчитаны показатели информативности (чувствительность, специфичность и точность) комплексного ультрасонографического исследования, при наличии массивного экстраокулярного роста составившие 100%. Однако, при росте опухоли в пределах склеры данные показатели были значительно ниже и соответствовали 34%, 34,7%, 35%; что объясняется микроскопическим уровнем инвазии.
Полученные данные свидетельствуют о низкой значимости ультрасоно-графии при выявлении микроскопической инвазии склеры по данным пато-морфологического исследования энуклеированных глаз, что диктует необходимость использования других методов диагностики. 3.4.2. Компьютерная томография орбит. Компьютерная томография орбит является высокоинформативным современным методом инструментальной диагностики, наиболее часто использующимся у пациентов с увеальнои меланомои при росте опухоли за пределы глазного яблока [10].
Компьютерная томография орбит выполнена 27 больным с распространенными стадиями увеальнои меланомы. Анализ томографической картины показал, что увеальная меланома у всех пациентов с распространенными стадиями визуализировалась как гиперденсивное образование с нечетким, бугристым контуром.
У всех больных выполнялась компьютерная томография орбит с контрастированием. Начальная плотность образования при нативном исследовании была неоднородной и составляла от 57,62±9,75 до 71,88±11,85 единиц. Изучение плотности образования после контрастного усиления показало ее увеличение у 18 пациентов (66,6%), накопление контраста происходило неравномерно, что, вероятнее всего, обусловлено хорошим кровоснабжением и неоднородным строением опухолевой ткани.
Рост увеальнои меланомы в орбиту наблюдался по зрительному нерву у 4 больных, в орбиту в зоне проекции опухоли — у 12 пациентов. У 6 больных опухоль далее распространялась на прилежащие пазухи (4 - в гайморову, 2 -в лобную); у 3 пациентов наблюдался рост опухоли в толщу кожи век.
У 7 пациентов микроскопический рост увеальнои меланомы подтвержден данными патоморфологического исследования энуклеированных глаз. В таблице 15 представлены результаты сопоставления данных о распространении УМ за пределы хориоидеи на основании томографического исследования орбит и патоморфологического исследования, выполненного после органоуно-сящих операций.
