Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Концептуальные и методические основания исследований личности в психогенетике
1.1. Историческое развитие психогенетических исследований личности 11
1.2. Базовые представления об иерархической структуре личности и их применение в психогенетике 33
1.3. Современные психогенетические исследования личностных черт «Большой пятерки» 46
1.4. Современные молекулярно-генетические исследования личностных черт «Большой пятерки» 65
Выводы по главе 1 71
Глава 2. Организация и методы исследования
2.1. Кросс-культурное близнецовое исследование 75
2.2. Описание итоговой эмпирической выборки кросс-культурного близнецового исследования 90
2.3. Организация молекулярно-генетического исследования 93
Выводы по главе 2 96
Глава 3. Структурно-генетический и молекулярно-генетический анализ природы индивидуальных различий личностных черт
3.1. Результаты подбора моделей 97
3.2. Обсуждение результатов подбора моделей 119
3.3. Результаты молекулярно-генетического анализа и их обсуждение 132
Выводы по главе 3 139
Заключение 143
Список литературы 147
Приложения
1. Шкалы и субшкалы «Большой пятерки» личностных факторов 169
2. Материалы статистического анализа данных 170
- Базовые представления об иерархической структуре личности и их применение в психогенетике
- Современные молекулярно-генетические исследования личностных черт «Большой пятерки»
- Результаты подбора моделей
- Результаты молекулярно-генетического анализа и их обсуждение
Введение к работе
Актуальность исследования. Исследование индивидуальных различий личности остается одной из наиболее актуальных тем в психологии на протяжении полутора веков. С момента своего зарождения эта область привлекает большое внимание исследователей самых разных специальностей (психологов, физиологов, генетиков и т.д.). Более 30 лет назад развернулись первые широкомасштабные проекты по изучению природы индивидуальных особенностей личности (Loehlin & Nichols, 1976), получившие активное развитие в последние десятилетия (Riemann et al., 1997; Borkenau et al., 2001; Rushton et al, 2009; Kandler et al, 2010).
В настоящее время основные исследования роли генетических и средо-вых факторов в индивидуальных различиях личностных черт базируются на концепции «Большой пятерки», включающей факторы Нейротизм, Экстраверсию, Открытость опыту, Сотрудничество и Добросовестность (P.T.Costa, R.McCrae, J.M. Digman, L.R. Goldberg, W.T. Norman и др.). Такие исследования активно проводятся во многих странах (A. Angleitner, P. Borkenau, T.J. Bouchard, K.L. Jang, O.P. John, J.C. Loehlin, R. Plomin, P.A. Vernon и др.). Накоплен большой массив эмпирических данных, которые позволяют сделать ряд обобщений. Во-первых, в целом ряде исследований отмечается интересный феномен - отсутствие влияния общей среды (e.g., Jang et al., 1996; Vernon et al, 2008; Moore et al, 2010). Во-вторых, все основные измерения личностных черт «Большой пятерки» имеют значительную генетическую составляющую - оценки наследуемости колеблются от 40% до 60% (в среднем 50%) (e.g., Bouchard & Loehlin, 2001; Jang et al, 2006; Loehlin et al, 1998; Plomin et al, 2008; Distel et al., 2009).
Результаты этих и многих других психогенетических исследований позволили поставить вопрос об идентификации конкретных генов, участвующих в формировании индивидуальных особенностей личности. Разработка современных методов молекулярно-генетических анализа открыла перспективы локализации этих генов. Первые результаты, полученные с помощью таких методов, свидетельствуют о перспективности их использования. В настоящее время, по образному выражению Т. Kanli (2008), формируется «молекулярная
психология» личности, направленная на идентификацию связей между специфическими генными полиморфизмами и чертами личности. Так, установлено, что существует связь между геном рецептора дофамина D4 (DRD4) и экстраверсией (Benjamin et al, 1996), а также между геном транспортера се-ротонина (5-НТТ) и нейротизмом (Lesch et al., 1996). Данная область активно развивается, однако результаты многочисленных исследований носят противоречивый характер (Benjamin et al., 2008; Rietveld et al, 2013).
Поскольку показатели наследуемости варьируют - иногда весьма значительно - в зависимости от генетических и средовых условий, сложившихся для той или иной изучаемой популяции, особую актуальность приобретают кросс-культурные исследования природы личностных черт. Большинство масштабных проектов такого рода выполнены сегодня в странах Европы, США, Канаде и Австралии. В России до настоящего времени психогенетические исследования «Большой пятерки» личностных черт проводились лишь на небольших выборках, охватывающих узкие регионы (Корниенко, 2010). Однако известно, что население каждой страны (в многонациональной России это верно также для отдельных регионов) представляет собой относительно независимую популяцию как с биологической (по частоте встречаемости различных генетических вариантов), так и со средовой точки зрения, которая развивалась в особом историческом, социально-экономическом и культурном контексте.
Таким образом, актуальность нашего исследования обусловлена противоречивостью данных о генетической и средовой обусловленности базовых личностных факторов «Большой Пятерки», а также теоретической и практической значимостью понимания роли генотипа и среды в формировании индивидуальных различий личностных черт.
Цель исследования - выявление и оценка вкладов генетических и средовых факторов в межиндивидуальную изменчивость личностных черт «Большой пятерки».
Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:
-
Провести анализ концептуальных и методических оснований исследований личности в психогенетике, а также результатов психогенетических исследований личностных черт «Большой пятерки».
-
Организовать кросс-культурное близнецовое исследование личностных черт «Большой пятерки» на российской и киргизской популяциях.
-
Провести кросс-культурный анализ структуры фенотипической дисперсии личностных черт «Большой пятерки».
-
Организовать молекулярно-генетическое исследование личностных черт «Большой пятерки» на российской выборке.
-
Провести молекулярно-генетический анализ генетических вариантов, связанных с формированием личностных черт «Большой пятерки».
Объект исследования - базовые и частные личностные черты «Большой пятерки» в российской и киргизской популяциях.
Предметом исследования является соотношение генетических и средо-вых факторов в межиндивидуальной изменчивости личностных черт «Большой пятерки».
Гипотезы исследования:
-
Существуют устойчивые кросс-культурные различия по факторам «Большой пятерки».
-
Имеются межпопуляционные различия в структуре фенотипической изменчивости «Большой пятерки».
-
Специфические сочетания однонуклеотидных полиморфизмов генома человека составляют молекулярно-генетическую основу личностных черт «Большой пятерки».
Организация и методы исследования. Исследование состояло из двух этапов. На первом этапе (близнецовое исследование) было проведено кросс-культурное исследование личностных черт «Большой пятерки» у близнецов в Российской Федерации (58 пар МЗ и 92 пары ДЗ) и Киргизской Республике (45 пар МЗ и 66 пар ДЗ). Всего выборка исследования составила 261 пару близнецов (103 пары МЗ и 158 пар ДЗ), то есть 522 человека. Из них юношей - 206, девушек - 316. Средний возраст по выборке составил 16,81 ± 2,66 лет.
На втором этапе (молекулярно-генетическое исследование) проведен анализ ассоциаций ряда однонуклеотидных полиморфизмов с личностными фенотипами «Большой пятерки». В выборку вошли 300 человек (102 юноши, 198 девушек) - студенты российских ВУЗов в возрасте 17-25 лет (средний возраст 22,53 ± 2,24 лет), не состоявшие на учёте у психиатра, нарколога и не имеющие отягощенную наследственность по психическим заболеваниям.
Для решения поставленных задач использовались следующие методы: теоретический анализ литературных источников по проблеме исследования; близнецовый метод; метод моделирования линейными структурными уравнениями; молекулярно-генетические методы: фенольно-хлороформная экстракция ДНК, генотипирование однонуклеотидных замен, анализ генетических ассоциаций; опросный метод определения зиготности (СБ. Малых и др.); методы психодиагностики: анкетирование близнецов и их родителей, личностный опросник NEO-PI-R (R.R. МсСгае, Р.Т. Costa, Jr.) в русскоязычной адаптации (Орёл, Сенин, 2008); пакеты статистического анализа данных: пакет SPSS версии 20.0 для подсчета показателей описательной статистики, корреляционного и дисперсионного анализа; пакет орепМх (М.С. Neale et al.) для структурного моделирования; пакет gPLINK (Purcell et al, 2007) для анализа генетических ассоциаций.
Надежность и достоверность полученных результатов обеспечивается репрезентативными характеристиками выборки исследования, ее объемом; применением адекватных предмету и задачам исследования надежных и валидных методов и методик (психодиагностических, молекулярно-генетических, структурного моделирования), использованием теоретически обоснованного подхода к анализу данных (моделирования с помощью латентных переменных на основе классического близнецового метода), применением современных технологий анализа данных (пакеты SPSS, орепМх, gPLINK).
Теоретико-методологической основой работы являются ключевые положения психогенетики (А.Р. Лурия, И.В. Равич-Щербо, СБ. Малых, М.С. Егорова, Т.А. Мешкова, J.C Loehlin, R. Plornin и др.), дифференциальной психологии (Б.М. Теплов, В.Д. Небылицын, Т.М. Марютина, А. Анастази
и др.), психологии личности (Б.Г. Ананьев, А.Н. Леонтьев, А.В. Петровский, С.Л. Рубинштейн, A.M. Прихожан, Г. Айзенк, Р. Кеттелл, Г. Олпорт В.Е. Орёл, А.Г. Шмелев, R.R. McCrae, Р.Т. Costa, Jr. и др.). Положения, выносимые на защиту:
-
Существуют кросс-культурные и половые различия в профилях личностных черт «Большой пятерки», а также в структуре их фенотипической дисперсии. При этом различия между российской и киргизской выборками обусловлены индивидуальными особенностями личностных черт только у женщин.
-
Структура фенотипической дисперсии различается для каждой из пяти базовых личностных черт. На российской выборке данные по Нейротизму, Экстраверсии, Открытости опыту и Добросовестности наилучшим образом описываются генотип-средовой моделью, тогда как данные по показателям Сотрудничества - простой генетической. На киргизской выборке данным по Экстраверсии, Открытости опыту, Сотрудничеству и Добросовестности соответствует генотип-средовая модель, а по Нейротизму - простая генетическая модель.
-
Соотношения генетических и средовых компонент изменчивости базовых факторов личности и составляющих их фасетных субшкал различаются, причем это верно как на российской, так и на киргизской выборках.
-
Гены гипоталамо-гипофизарно надпочечниковой системы участвуют в формировании личностных черт «Большой пятерки».
Научная новизна результатов исследования:
Впервые проведено кросс-культурное психогенетическое исследование «Большой пятерки» личностных черт на российской и киргизской выборках. Выявлены кросс-культурные различия профилей личностных факторов «Большой пятерки», причем эти различия обусловлены различиями личностных черт только у женщин,. На российской выборке в структуре фенотипической дисперсии по шкалам Нейротизм, Экстраверсия, Открытость опыту и Добросовестность от 18% до 49% дисперсии показателей объясняются влиянием аддитивных генетических факторов, до 20% - влиянием факторов общей среды и от 50% до 62% - факторами индивидуальной среды. Изменчи-
вость показателей по шкале Сотрудничество обусловлена влиянием аддитивных генетических факторов (49%) и факторов индивидуальной среды (51%). На киргизской выборке показатели по шкале Нейротизм обусловлены влияниями только генетических факторов (57%) и индивидуальной среды (43%), тогда как остальные показатели - генетическими факторами (от 21% до 51%), а также факторами общей (до 35%) и индивидуальной среды (от 43% до 53%).
Впервые на российской и киргизской близнецовых выборках получены оценки наследственной и средовой обусловленности базовых и частных личностных черт «Большой пятерки», при этом выявлены кросс-культурные различия в структуре фенотипической дисперсии для субшкалы Общительность (фактора Экстраверсия) и субшкалы Ценности (фактора Открытость опыту).
Выявлены кросс-культурные половые различия в структуре межиндивидуальной изменчивости факторов «Большой пятерки»: у мужчин из России и Киргизии они совпадают, тогда как у женщин - различаются по шкале Нейротизм, субшкале Активность фактора Экстраверсия и субшкалам Доверие и Честность фактора Сотрудничество.
Впервые на российской выборке создана коллекция ДНК психически здоровых индивидов 17-25 лет, прошедших психологическое тестирование с помощью опросников NEO-PI-R, и проведен анализ ассоциаций однонуклео-тидных полиморфизмов и гаплотипов генов TACR1, TACR2, TACR3, NR3C1, NR3C2, ТАС1, CRH, CRHR1 с формированием «Большой пятерки» личностных черт. На российской выборке впервые на уровне тенденций выявлена связь факторов Экстраверсия и Добросовестность с определенными комбинациями однонуклеотидных полиморфизмов.
Теоретическая значимость исследования заключается в следующем:
Результаты исследования, показывающие различия (в том числе, кросс-культурные) типов генотип-средовой детерминации личностных черт «Большой пятерки», расширяют представления психологии личности и психогенетики о природе базовых черт личности, а также о популяционной обусловленности их неоднородности. Выявленные связи личностных черт «Большой пятерки» Экстраверсия и Добросовестность с определенными комбинациями однонуклеотидных полиморфизмов уточняют роль генов гипоталамо-
гипофизарно надпочечниковой системы в формировании личностных черт. Идентификация генов, участвующих в формировании черт личности, имеет важное теоретическое значение для понимания молекулярно-генетических механизмов нормального поведения, а также нарушений поведения, поскольку особенности личности могут выступать в качестве их эндофенотипа.
Практическая значимость исследования заключается в том, что полученные данные о кросс-культурных различиях «Большой пятерки» личностных черт важны для практики, так как учет межкультурных различий в формировании личности имеет большое значение в различных формах межэтнического взаимодействия. Результаты исследования могут быть использованы психологическими службами при работе с мигрантами. Исследование средо-вых факторов позволяет понять причины дезадаптации и потенциальные пути коррекции тех личностных проблем, которые в большей степени детерминированы средовыми факторами. Результаты исследования могут быть реализованы в деятельности школьных психологических служб и психологических центров.
Апробация и внедрение результатов диссертации. Основные положения работы были представлены на различных научных форумах, в числе которых четыре Международных и четыре Всероссийских: II Международный конгресс «Психологическое обеспечение национальных проектов развития общества» (Кострома, 2008); Международный конгресс «Психология XXI столетия» (Кострома, 2009); Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2008» (М., 2009); International Symposium on Cross-Cultural Genetic and Environmental Investigations (M., 2011); II и III Всероссийские научно-практические конференции «Человек и мир» (Ижевск, 2008, 2010); Всероссийская научно-практическая конференция «Экспериментальная психология в России» (М., 2010); V Съезд Российского Психологического общества (М., 2012).
Внедрение результатов в практику. Результаты исследования используются в лекционных курсах, семинарских и практических занятиях со студентами при подготовке психологов, менеджеров и юристов в Тверском фи-
лиале Московского гуманитарно-экономического института и Тверском государственном техническом университете.
Структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, заключения, списка литературы и приложений. Текст иллюстрирован рисунками и таблицами.
Базовые представления об иерархической структуре личности и их применение в психогенетике
При анализе личностной сферы в психогенетике, как правило, используют наиболее обобщенные факторы личности. Это обусловлено тем, что они описывают базовые характеристики личности и для их диагностики разработаны надежные и валидные методы. С другой стороны, несмотря на отмеченное доминирование В5 в современной психогенетике, проблема количества базовых черт личности, необходимых и достаточных для выявления индивидуальных различий, является одной из наиболее дискуссионных уже на протяжении многих лет (см.: [160; 262; 328]). В связи с этим в психогенетике получили применение и иные факторные модели личности, представляющие как расширения, так и сужения количества базовых черт. Рассмотрим основные точки зрения о широких иерархических структурах личности, используемые в психогенетике и включающие представления о наличии от 1 до 7 базовых черт личности, выявляя их общность и отличия в сравнении с В5.
Однофакторная модель личности, несмотря на свою очевидную «грубость», достаточно часто встречается в современных исследованиях личности, в том числе - и в варианте выделения единственного главного, генерального фактора личности (General Factor of Personality - GFP) из факторов B5 (Backstrom et al, 2009; Biderman et al., 2011 и др.) [88; 101]. Данная модель иногда применяется и в генетике поведения (например, Rushton et al., 2009; Veselka et al., 2009) [293; 313]; обзор более ранних исследований GFP представлен, например, в работе J.P. Rushton et al. (2008) [294]. Подобные исследования, безусловно, способствуют развитию представлений о личностной структуре и механизмах ее наследования. Вместе с тем, возможности применения однофакторной модели личности, например, в кросс-культурных исследованиях по очевидным причинам сильно ограничены.
Двухфакторная модель личности. Подобную модель в своих ранних работах отстаивал, например, Г. Айзенк, выделяя два «суперфактора» личности - экстраверсию и нейротизм (см.: [159]). Она была операционализирова на в «Личностном опроснике Айзенка» (Eysenck Personality Inventory - ЕРІ, 1963), в котором третий выявляемый фактор интерпретировался как «шкала лжи» (см.: [11]). К достоинствам данной модели относится ее высокая устойчивость: экстраверсия и нейротизм на протяжении длительного времени выделялись многими авторами с помощью разнообразных моделей личности (в том числе, В5), методов исследований, процедур обработки данных, выборок и т.д. (см.: [4]). Еще одно важное преимущество данной модели, а главное -редкое среди всех известных факторных моделей личности, состоит в том, что выделяемые в ней факторы изначально связаны с теориями личности Фрейда и Юнга (см.: [159]). С учетом этого, подчеркивая ее фундаментальность, J.S.Wiggins (1996) по аналогии с «Большой пятеркой» назвал ее «Большой двойкой» (Big Two) [320]. Вместе с тем, очевидный недостаток данной модели состоит в ограниченных возможностях выявления индивидуальных различий с помощью всего двух факторов. Даже сам Г. Айзенк в последующие годы перешел к трехфакторной модели личности (см.: [160]).
Кроме того, не все авторы согласны с тем, что первыми главными факторами личности являются именно экстраверсия и нейротизм. В одном из современных вариантов двухфакторной модели личности (DeYoung, 2006) Экстраверсия и Открытость опыту из В5 объединяются, формируя более широкий фактор «Пластичность», а Сотрудничество, Добросовестность и отсутствие Нейротизма объединяются в фактор «Стабильность» [144]. Генетическая основа этой модели подтверждается тем, что генетические корреляции факторов В5 выявляются в целом аналогично генетическим факторам данной двухфакторной модели [189]. Вместе с тем, R.R. McCrae et al. (2008), считают, что отсутствие абсолютной независимости факторов В5 (т.е. их определенная коррелированность) еще не является достаточным основанием для «укрупнения» В5, а выделяемые из В5 факторы высшего порядка - артефакты, за которыми не стоит реального психологического содержания [246].
Трехфакторные модели личности. На фенотипическом уровне трех базовых черт личности наиболее известны 3 модели: Г. Айзенка, А. Теллегена и К. Клонингера. Модель Г. Айзенка, помимо Нейротизма и Экстраверсии, включает фактор «Психотизм» [160], который сложно сопоставить с оставшимися факторами В5. Модель была операционализирована с помощью нового (после ЕРІ) «Личностного опросника Айзенка» (Eysenck Personality Questionnaire, EPQ, 1969) [161] и получила широкое применение в психогенетике (см.: [181; 304]). При этом для измерения базовых черт личности, выделенных Айзенком, помимо EPQ иногда используют иные средства: например, D.C. Rettew et al. (2008) в близнецово-родительском исследовании экстраверсии применяли «Амстердамский биографический опросник» (гол-ландск. - Amsterdamse Biografische Vragenlijst, ABV) [281].
В модели А. Теллегена (1982), соответствующей «Многоаспектному личностному опроснику» (Multidimensional Personality Questionnaire - MPQ), представлены факторы «Негативная эмоциональность», «Позитивная эмоциональность» и «Напряженность» (см.: [305]). Вместе с тем, современные исследователи выявляют связи этих факторов с В5: «Негативная эмоциональность» в целом весьма близка к Нейротизму, в то же время имея существенные расхождения в первичных шкалах, входящих в эти домены [190]. «Позитивная эмоциональность» объединяет Экстраверсию и Открытость опыту, т.е., является, по сути, аналогом «Пластичности» из варианта «Большой Двойки» C.G. DeYoung, рассмотренного выше; «Напряженность» объединяет отсутствие Сотрудничества и Добросовестности (см.: [144]).
В модели К. Клонингера (C.R. Cloninger, 1987), операционализирован-ной в опроснике TPQ (Tridimensional Personality Questionnaire), основными измерениями личности считаются «поиск новизны» (novelty seeking), «избегание ущерба» (harm avoidance) и «зависимость от награды» (reward dependence) [131]. Данная модель также получила широкое применение в психогенетических исследованиях личности (см.: [180; 301]).
К достоинствам трехфакторных моделей, по сравнению с В5 (равно как и с моделями с еще большим числом факторов), можно отнести их более высокую кросс-культурную и иную устойчивость. Например, в относительно недавнем широком кросс-культурном исследовании В. De Raad et al. (2010), выполненном, кстати, на основе 6-факторной модели личности с использованием 14-ти таксономии личностных черт в 12-ти различных языках, установлено, что только 3 базовых фактора личности устойчиво воспроизводятся в разных культурах (см.: [141]). Вместе с тем, подобная инвариантность еще не является достаточным основанием для отказа от более сложных моделей личности: личностные различия между людьми имеют, по-видимому, и культурно-инвариантную, и культурно-специфическую части.
Четырехфакторная модель личности в наиболее распространенном варианте состоит из факторов В5 без Открытости опыту и получила наибольшее применение в психогенетических исследованиях личностных патологий [219; 316; 319]. Данный факт косвенно подтверждает недостаточность этой модели для описания нормальной личности. Заметим, что фактор Открытости опыту интерпретируется также как «интеллект» (разум, рассудок) (intellect) [124; 148; 173], «разумность» (ум) (intelligence) [110], «культура» [264], «сила Супер-Эго» [113]. R. Hogan (1986) включает в него образование, а также культурные и творческие интересы под названием «интеллектуальность» (intellectance) (цит. по: [100, р. 161]). R.R. McCrae, Р.Т. Costa, Jr. (1985) описывают область Открытости опыту как активный поиск и оценку опыта, основанные на таких характеристиках, как открытость чувств, новые идеи, гибкость мышления, воображение [242]. С учетом всего этого для всестороннего изучения личности редукция данного фактора нецелесообразна.
Пятифакторная модель личности (FFM), выделяющая 5 генерализованных, максимально обобщенных личностных черт, составляющих основу структуры личности, широко применяется во многих отраслях психологии (см.: [27]). Впервые базовая 5-факторная структура личности была выделена, по-видимому, в работе D. Fiske (1949), выполнившего факторизацию личностных данных 128 участников клинико-психологического тренинга [164]. При повторном анализе этих же данных Е.С. Tiroes, R.E. Christal (1961) выделили те же 5 факторов (цит. по: [77]). В последующие годы та же структура неоднократно воспроизводились в работах многих авторов на разнородных выборках различных стран и с использованием для описания личности различных списков переменных (Norman, 1963; Borgatta, 1964; Digman, Takemoo-Chock, 1981; Goldberg, 1990; Paunonen et al., 1996; Lamb et al., 2002 и др.) [110; 147; 171; 213; 264; 267]. Лексикографическая устойчивость факторов В5 была подтверждена также в специальных исследованиях (см.: [77; 172]). Кроме того, установлена высокая устойчивость факторов В5 по отношению к множеству внешних факторов: культуре, языку используемых опросников, полу, возрасту, образовательному цензу респондентов, методам анализа данных и т.д. [148; 173; 194; 237; 240; 249; 250; 267], например - даже к тому, выделяется ли факторная структура личности из данных, полученных с помощью описания других людей, симпатичных или же антипатичных автору описания (см.: [171]). Помимо этого, выявлены связи В5 со многими иными моделями личности, как факторно-аналитическими, так и критериально-ориентированными: например, для последних — реализуемыми с помощью опросника CPI (см.: [241]) или использующими типологию Майерс-Бригс, связанную с теорией личности К.Г. Юнга (см.: [244].
Современные молекулярно-генетические исследования личностных черт «Большой пятерки»
Как было отмечено выше, согласно результатам психогенетических исследований личностных черт коэффициент наследуемости для черт личности составляет от 40% до 60%. В связи с этим для развития таких исследований на современном этапе особенно важна тенденция дополнительного применения методов молекулярной генетики. Подобные исследования, получающие в настоящее время все более широкое развитие (см.: [145; 170; 190; 252]), позволяют существенно дополнить результаты структурного моделирования анализом непосредственной молекулярно-генетической, субстратной основы механизмов наследуемости [146; 187]).
Наблюдающуюся в последние два десятилетия и постоянно усиливающуюся интеграцию психогенетики и молекулярной генетики подчеркивает, в частности, следующий факт: в связи с ведущейся с 1990 г. работой над «Проектом расшифровки генома человека» (The Human Genome Project - HGP) (см.: [82]) в психогенетике наблюдается определенное смещение акцентов в сторону «геномного» направления, что отражает, например, появление нового термина «поведенческая геномика» (behavioral genomics), который предложили R. Plomin, J. Crabbe (2000) для обозначения психологического уровня анализа работы генов [273]. Данный термин подчеркивает возрастающую роль молекулярно-генетических методов в психогенетических исследованиях в их традиционном понимании (изучения роли наследственности и среды в формировании психических свойств человека). Если традиционная, функциональная геномика пытается установить, как ген работает, к чему приводит его активность, как она в реализуется в фенотипе, т.е. подходит к изучению поведения «снизу вверх», то поведенческая геномика представляет принципиально иное направление исследований, идущее, условно говоря, «сверху вниз» - от уровня поведения к генам, опирающееся в этом плане на «нисходящий» (top-down) принцип анализа, а точнее - акцентирующее внимание не на простой оценке наследуемости тех или иных психологических свойств, а на том, как именно гены «работают» в поведении, как генетические эффекты взаимодействуют и коррелируют с индивидуальным опытом и воздействиями окружающей среды, какой вклад генные влияния оказывают в ходе развития на поведение и различные виды психопатологии, каковы возможности коррекции генетических нарушений с помощью средовых воздействий («средовой инженерии») (см.: [17; 94; 274; 275]).
Таким образом, интенсивно развивающаяся поведенческая геномика дифференцируется с функциональной геномикой, изучающей особенности функционирования генов на молекулярном уровне; но и последняя получает новые методы исследования - например, позволяющие «выключать» определенные гены или, наоборот, включать их в геном (см.: [2]). Значительные достижения в данной области позволяют констатировать наступление «эры молекулярной геномики» (например, Haworth & Plomin, 2010) [179].
Развитие молекулярно-генетических методов, равно как и накопление получаемых с их помощью принципиально новых эмпирических данных происходит в настоящее время очень интенсивно. Хотя проект HGP изучения генома человека формально завершился, но фактически продолжается анализ и уточнение полученных результатов (см.: [82]). Интересно отметить также открытие возможности фактической генетической неидентичности МЗ близнецов, обусловленной генетическими мутациями [120; 284; 323].
Результаты рассмотренных в предыдущем параграфе и других традиционных психогенетических исследований позволили поставить вопрос об идентификации конкретных генов, участвующих в формировании индивидуальных особенностей личности. Разработка современных методов молеку-лярно-генетического анализа открыла перспективы локализации этих генов.
Первые результаты, полученные с помощью таких методов, свидетельствуют о перспективности их использования. Еще в 1987 г. J. Franklin отметил, что молекулярно-генетические исследования психологических свойств человека оказались настолько плодотворными, что их развитие дает повод говорить о появлении новой научной дисциплины «молекулярная психология», основная идея которой заключается в том, что различные умственные процессы и аномалии рассматриваются с точки зрения молекулярного взаимодействия между нейронами [167].
Последующее развитие подобных исследований в сфере личности привело к тому, что в настоящее время, по образному выражению Т. Canli (2008), формируется «молекулярная психология» личности, направленная на идентификацию связей между специфическими генными полиморфизмами и чертами личности [122]. Так, установлено, что существует связь между геном рецептора дофамина D4 (DRD4) и экстраверсией (Benjamin et al., 1996) [98], а также между геном транспортера серотонина {5-НТТ) и нейротизмом (Lesch et al., 1996) [216]. В последние годы данное направление исследований личности интенсивно развивается не только в плане выявления молекулярно-генетической обусловленности личностных черт В5, но в направлении выяснения механизмов их взаимосвязи (см.: [38]). Например, в ряде работ анализируются отношения между факторами Нейротизм и Сотрудничество. Недавние исследования переносчика серотонина, который регулирует количество серотонина в синапсе (см.: [256]), позволяют предположить плейотропичное отношение между этими факторами (см.: [190]). Исследования, проведенные с участием человека и приматов, показывают, что изменения активности серотонинергической системы связано с негативными эмоциональными состояниями, такими как депрессия, тревога и враждебность, а с другой стороны - с социальным поведением, таким как доминирование, агрессия и аффилиация со сверстниками [174 и др.]. В. Knutson et al. (1998) обнаружили, что действие пароксетина (специфического ингибитора обратного захвата серотонина, нацеленного на переносчик серотонина), уменьшает отрицательные эмоции и увеличивает поведенческий индекс социальной принадлежности к группе нормальных людей [209]. Установлено также, что до 10% от общей ковариации между шкалами Нейротизма и Сотрудничества связано с изменениями в гене переносчика серотонина [190].
Большое количество молекулярно-генетических исследований в области психогенетики включает анализ полиморфных локусов генов дофаминер-гической системы. Дофамин - одно из жизненно важных соединений, так называемых нейромедиаторов, участвующих в передаче сигналов в мозге с помощью специальных белковых структур, дофаминовых рецепторов. Рецептор, связываясь с медиатором, обеспечивает проведение сигнала от одного нейрона к следующему в нейронном пути. В настоящее время описано пять типов рецепторов дофамина: Dl, D2, D3, D4, D5. Рецептор D4 присутствует в наибольших концентрациях в лимбической системе мозга (активность которой связана с «центрами удовольствия»), а также в передней коре мозга, отвечающей за функции мышления. Ген DRD4 человека характеризуется высокой степенью полиморфизма, т.е. наличием различных вариантов гена (называемых альтернативными формами или аллелями). Наиболее изучены вариации в экзоне 3 (экзон - это участок гена, в котором закодирована информация для синтеза белка) гена DRD4, представляющие собой различное число повторов длиной 48 пар нуклеотидов каждый. Число повторов в геноме че ловека может варьировать от 2 до 10. При этом наиболее часто встречаются варианты гена с 2, 4 или 7 повторами, тогда как другие варианты встречаются значительно реже. Помимо этого, существуют еще и вариации в последовательности нуклеотидов в каждом таком повторе, в результате чего общее число аллелей данного гена достигает 18 (Wang et al., 2004) [315].
Исследования показали, что ген DRD4 ассоциирован с такой психологической характеристикой, как стремление к новым впечатлениям, причем носители варианта с 7 повторами отличаются более высокими показателями по данному признаку (см. обзор Ebstein, 2006 [156]). Этот же вариант достоверно чаще встречается у детей с синдромом гиперактивности с нарушением внимания (Caylak, 2012) [126]. Однако вопрос о том, как разнообразные варианты белка-рецептора могут влиять на психическую активность человека, пока остается открытым. Функциональные особенности рецептора DRD4 и высокая степень полиморфизма кодирующего его гена делают его весьма перспективным объектом молекулярно-генетического исследования.
Результаты подбора моделей
Сначала был выполнен предварительный статистический анализ данных, включающий разделение на подвыборки и проверку их однородности, проверку нормальности, расчет внутрипарных корреляций и т.д.
Для определения корректности применения методов последующего анализа была выполнена проверка нормальности распределений. Такая проверка, проведенная отдельно по двум подвыборкам, в каждую из которых был включен, соответственно, первый или второй близнец из пары, показала, что для всех шкал NEO-PI-R наблюдаются распределения, статистически не отличающиеся от нормального. Данный факт позволил корректно применять для последующего анализа данных некоторые методы параметрической статистики (корреляционный анализ Пирсона, однофакторный дисперсионный анализ ANOVA, линейную регрессию и др.), равно как и методы структурного моделирования.
Вместе с тем, для многих субшкал В5 проверка на нормальность по тесту Колмогорова-Смирнова дала отрицательный результат. Причина этого - в значительно меньшем диапазоне значений по субшкалам по сравнению с базовыми шкалами. В то же время, анализ гистограмм и показателей дескриптивной статистики (асимметрия, эксцесс) позволил заключить, что распределения данных субшкал не сильно отличаются от нормального (см.: [43]). Это позволяет использовать для последующего анализа данных по субшкалам те же указанные выше методы, что и для базовых шкал.
Важный аспект состоит в определении однородности объединенной российско-киргизской выборки. В табл. 6 приведены показатели дескриптивной статистики по шкалам В5 (среднее и стандартное отклонение), а также результаты проверки значимости кросс-культурных различий между российской и киргизской выборками. Проверка выполнялась с помощью теста Левина (Levene s test) и однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). При ее проведении использовались данные только одного близнеца из пары (чтобы исключить возможное дополнительное влияние общих для каждой близнецовой пары генетических и средовых факторов).
По всем шкалам В5, кроме шкалы Нейротизма, средние значения показателей в российской выборке выше, чем в киргизской (для Нейротизма - наоборот), однако статистически достоверно они различаются только по шкалам Экстраверсия и Открытость опыту.
Таким образом, проверка однородности показала, что по трем базовым шкалам В5 (Нейротизму, Сотрудничеству и Добросовестности) нет статистически значимых различий между российской и киргизской выборками. В силу этого дальнейший анализ для этих шкал (и их субшкал) проводился как на каждой из этих выборок по отдельности, так и на объединенной российско-киргизской выборке. В то же время, для шкал Экстраверсия и Открытость опыту выявлены статистически значимые различия между российской и киргизской выборками. В силу этого дальнейший анализ для этих шкал (и их субшкал) проводился только по отдельности на данных выборках.
Аналогичным образом для российской выборки были выявлены значимые различия между мужской и женской подвыборками по Нейротизму (для мужчин mean=86,35 SD=15,145; для женщин mean=91,77 SD= 18,589), Экстраверсии (для мужчин mean= 112,23 SD=20,483; для женщин mean=120,16 SD=20,237), Открытости опыту (для мужчин mean=102,53 SD=12,045; для женщин mean=l 12,58 SD=14,283) и Сотрудничеству (для мужчин mean=104,77 SD=13,689; для женщин mean=108,25 SD=16,950).
В отличие от этого, для киргизской выборки статистически значимые различия между мужской и женской подвыборками выявлены только по Открытости опыту (для мужчин mean= 100,93 SD= 12,473; для женщин mean=108,17 SD=13,583) и Добросовестности (для мужчин mean=l 12,06 SD=15,658; для женщин mean=l 15,17 SD=19,637).
Интересно, что не выявлено ни одного статистически значимого различия между мужскими подвыборками российской и киргизской выборок.
В отличие от этого, между женскими подвыборками российской и киргизской выборок такие различия выявлены: по Экстраверсии (для российских женщин mean=120,16 SD=20,237; для киргизских женщин mean=l 13,61 SD=18,886) и Открытости опыту (для российских женщин mean=l 12,58 SD=14,283; для киргизских женщин mean=108,17 SD=13,583).
Более подробные показатели дескриптивной статистики по шкалам и субшкалам В5 приведены в Приложении 2: для подвыборок по полу российской выборки близнецов - в табл. 10; для подвыборок по полу киргизской выборки близнецов - в табл. 11; для российской и киргизской выборок в целом, а также для объединенной российско-киргизской выборки - в табл. 12.
В табл. 7 показаны внутриклассовые корреляции для шкал В5 по группам МЗ и ДЗ близнецов. Для большинства шкал В5 отношение МЗ и ДЗ корреляций указывает на влияние генетических факторов. Вместе с тем, встречается и иная ситуация: на киргизской выборке указанное отношение близко к единице для Открытости опыту (0,99) и Экстраверсии (1,05), что, возможно, свидетельствует о преобладающей роли средовых факторов в обусловленности индивидуальных различий данных личностных черт. С другой стороны, встречается и весьма высокое отношение МЗ и ДЗ корреляций: для Сотрудничества на российской выборке (4,43) и для Нейротизма на киргизской выборке (3,99). Подобные факты косвенно подтверждают сильное влияние генетических факторов, а также потенциально могут быть обусловлены наличием неаддитивных генетических эффектов. Однако для проверки сделанных предположений необходим дополнительный анализ данных. Кроме этого, в плане перспектив продолжения исследования желательно дальнейшее расширение эмпирической выборки, а также расширение дизайна исследования: это позволит проверить предположения о наличии неаддитивного генетического влияния.
В Приложении 2 представлены также внутрипарные близнецовые корреляции Пирсона по шкалам и субшкалам В5 (поскольку именно такие корреляции используются при построении средово-генетических моделей): для российской и киргизской выборок в целом, а также для объединенной российско-киргизской выборки - в табл. 13; для женских подвыборок российской и киргизской выборок - в табл. 14 (эти данные приведены, т.к. между женскими подвыборками, в отличие от аналогичных мужских, выявлены значимые различия в оценках параметров средово-генетических моделей).
Следующий этап статистического анализа данных предусматривал структурно-генетическое моделирование для шкал и подшкал В5.
При оценке моделей для шкал В 5 на основе собранных данных использовались следующие факторы влияния: А - аддитивный генетический фактор, С - фактор влияния общей среды, Е - фактор влияния индивидуальной среды, включающий ошибку измерения.
В табл. 8-Ю представлены оценки оптимальных структурных средово-генетических моделей для шкал и подшкал В5, полученных, соответственно, на объединенной российско-киргизской выборке (только для шкал и субшкал Нейротизма, Сотрудничества и Добросовестности), на российской выборке и на киргизской выборке. В качестве примера более детального представления результатов структурного моделирования в табл. 15 Приложения 2 приведены оценки моделей на объединенной российско-киргизской выборке для шкалы Нейротизма и ее субшкал.
При выборе оптимальной модели использовались вероятностный критерий р, оценивающий значимость различий в соответствии с методом максимального правдоподобия, принцип экономичности и информационный критерий Акаике AIC (Akaike s Information Criterion).
Выделим наиболее интересные, на наш взгляд, результаты.
1. На объединенной российско-киргизской выборке выявлен ряд расхождений между оптимальными моделями, соответственно, для базовых факторов В5 и входящих в их состав субшкал (см. табл. 8).
Особенно важно, что из этих расхождений одно является статистически достоверным, а не только формальным (т.е. не только по форме полученной оптимальной средово-генетической модели, но и по доверительным интервалам оценок). Для шкалы Добросовестность оптимальной оказалась модель АЕ, предусматривающая влияние только генотипа и индивидуальной среды, в то время как для ее субшкалы СЗ Послушность долгу оптимальной является модель СЕ, имеющая оценку вклада общей среды 23%, причем данная оценка статистически достоверно ненулевая (С1=[12; 35]).
Рассмотрим выявленные расхождения более подробно.
Для шкалы Нейротизм оптимальной оказалась модель АЕ; эта же модель является оптимальной для субшкал N1 Тревожность и N5 Импульсивность. В то же время, для субшкал N2 Враждебность, N3 Депрессия, N4 Рефлексия и N6 Ранимость оптимальна полная модель АСЕ, причем для субшкал N2, N3 и N4 имеющая ненулевые оценки вклада общей среды (8%, 5%, 16% соответственно). Вместе с тем, доверительные интервалы всех этих оценок захватывают 0 (см. табл. 8).
Результаты молекулярно-генетического анализа и их обсуждение
Молекулярно-генетический анализ в рамках исследования был направлен на идентификацию генов, участвующих в формировании личностных черт. Итоговую выборку для его проведения составили 282 человека (93 мужского пола, 189 женского), на основе биоматериала (образцы крови) которых и был проведен данный анализ.
Вначале были отобраны кандидатные гены для дальнейшего анализа их взаимосвязей с В5 - это те гены, о свойствах и функциях которых есть информация с точки зрения потенциального участия в формировании рассматриваемого нами фенотипа. Были выбраны следующие кандидатные гены, относящиеся к гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе:
ген рецептора 1 тахикинина (TACR1, 2р12)
ген рецептора 2 тахикинина (TACR2, 10q22.1)
ген рецептора 3 тахикинина (TACR3, 4q25)
ген глюкокортикоидного рецептора (NR3C1, 5q31.3)
ген минералокортикоидного рецептора (NR3C2, 4q31.1)
ген препротахикинина (TACJ, 7q21-q22)
ген кортикотропин-рилизинг гормона (CRH, 8ql3)
ген рецептора кортикотропин-рилизинг гормона {CRHR, 117ql2-q22) (после названия гена указано его положение на хромосоме, первая цифра - номер хромосомы).
Как известно, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (НРА-ось) играет важную роль в патогенезе импульсивности, агрессии, суицидального поведения, аффективных расстройств посредством активации кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ) в ответ на стресс в течение нескольких секунд. Поскольку рядом исследователей была выявлена корреляция личностных черт с активностью НРА-оси: уровень кортизола коррелировал с Нейро-тизмом (Tyrka et al., 2008; Zobel et al., 2004) [308; 326], чрезмерным стремлением к работе и исполнением лишних обязанностей (Wirtz et al., 2010) [322] в ответ на введение Дексаметазона\КРГ, то можно предположить вовлеченность генов НРА-оси в вариации черт темперамента и личности.
Далее на основании алгоритма Tagger в программе Haploview v.4.1 были выбраны определенные SNPs для хорошего покрытия гена, и проведено генотипирование. Мы провели валидизацию данных, при этом применяя разные значения критерия объема пропущенных значений у индивидума после генотипирования (MIND=0,05; MIND=0,1; MIND=0,2). Выяснилось, что при MIND=0,05 исключаются 179 человек из 282, при MIND=0,1 - 92 человека, при MIND=0,2 - 29 человек. Применяя эти разные значения критерия MIND, мы получили таблицу наиболее статистически значимых SNPs для каждого случая по возрастанию значений показателей статистической значимости р (табл. 11). Сравнение этих результатов показало, что при разных критериальных значениях наибольшей статистической значимостью обладают одни и те же SNPs. Учитывая относительно небольшой размер выборки в связи с очень высокой стоимостью проведения молекулярно-генетического анализа в настоящее время, а также результаты по наиболее значимым SNPs, было принято решение оставить в качестве критерия MIND=0,2 (т.е. минимально необходимый уровень наличия генетической информации после генотипирова-нии конкретного индивида составляет 80%). В дальнейшем анализе использовались данные 253 человек (87 мужчин, 166 женщин).
Уровень генотипирования для индивидов составил 93,2 % (MIND=0,2). Далее были включены дополнительные критерии валидности результатов:
- критерий пропусков значений для SNPs (GENO=0,1, т.е. для конкретного SNP уровень генотипирования должен составлять не менее 90%), на основе которого было исключено 10 SNPs;
- критерий частоты встречаемости аллеля (MAF=0,01); на основе этого критерия 1 SNP был исключен, т.к. частота его встречаемости менее 1%.
После добавления данных критериев итоговый уровень генотипирования для индивидов составил 99,3%. Применив поправку Бонферрони для оставшихся 58 SNPs, рассчитали необходимое значение критерия равновесия Харди-Вайнберга (PHWE=0,009); был исключен 1 SNP, осталось 57 SNPs. Итоговый уровень генотипирования для индивидов составил 99,1%.
Далее был проведен анализ ассоциаций 69 однонуклеотидных замен (SNPs) для каждого из пяти факторов В5. В качестве примера в табл. 12 представлены наиболее значимые результаты по шкале Экстраверсия. Наиболее значимые результаты по остальным шкалам В5 представлены в Приложении 2 (табл. 19-22). Анализ ассоциаций выявил значимые связи данных SNPs со всеми факторами, кроме Нейротизма: Экстраверсией (локусы rs450000, rs6196, rsl899880, rs7695118, rs7694802, rs4526299, rs340478, rs3733632, rsl73365, rs852977), Открытостью опыту (rs6196, rsl73365, rs 16940674), Сотрудничеством (rs 17209251, rs 10482634, rs6844155) и Добросовестностью (rsl0026360, rs7695118, rsl7010664, rsl0515918, rs6982394).
Мы проверили наиболее статистически значимые SNPs для каждой из шкал по крупным молекулярно-генетическим базам данных (PubMed, Нар-Map). Была найдена информация о тех конкретных генах, в которых находятся данные участки полиморфных локусов, а также о том, какие научные данные имеются об этих генах и SNPs на текущий момент. Так, SNP rs6196, который показал статистически значимые ассоциации для шкал Экстраверсия (см. табл. 12) и Открытость опыту (см. табл. 20 Приложения 2), расположен на 5 хромосоме в гене NR3C1, так же как и SNP rs 17209251, значимый для шкалы Сотрудничество (см. табл.21 Приложения 2). SNP rs450000, с которым предположительно связан фактор Экстраверсия (см. табл. 12), и SNP rs 10026360, значимый для шкалы Добросовестность (см. табл. 22 Приложения 2), расположены на 4 хромосоме около гена TACR3.
Поскольку статистическая обработка включала множественные проверки гипотез, то в качестве проверки на множественность сравнений была проведена процедура FDR (false discovery rate) (Benjamini, Hochberg, 1995) [99]. После учета данной поправки значимых ассоциаций изученных полиморфных локусов с факторами В5 выявлено не было.
Далее был проведен гаплотипический анализ (haplotype test), в рамках которого использовались значения (sliding window) 2, 3 и 4 {гаплотип — это определенная комбинация аллелей полиморфных локусов, находящихся в одной группе сцепления). Соответственно, для 4-х факторов В5 (т.е. всех, кроме Нейротизма) были проверены гаплотипы, состоящие из двух, трех и четырех наиболее значимых SNPs, выделенных при анализе ассоциаций. Эти маркеры находились в неравновесии по сцеплению. Гаплотипы, частота встречаемости которых ниже 5%, были исключены из анализа.
После введения поправки на множественность сравнений с помощью процедуры FDR были получены скорректированные значения P-value (PFDR), показанные в табл. 23-24 Приложения 2. Анализ показал, что у носителей га-плотипа Т С С (локусы rsl0026360, rs340478, rsl899880) гена TACR3 наблюдается тенденция к увеличению показателей по Экстраверсии (PFDR=0,17), тогда как у носителей гаплотипа T G T G (локусы rs3733632, rs7695118, rsl 879829, rs6844155) гена TACR3 - тенденция (Рьтж=0,15) к снижению показателей по Добросовестности (табл. 13).
Увеличение показателей по шкале Экстраверсия у носителей гаплоти-па (Т С С), сконструированного на основании локусов rsl0026360, rs340478, rsl899880, свидетельствует о возможной вовлеченности в формирование индивидуальных различий по данному базовому фактору личности одного гена - гена рецептора 3 тахикинина (TACR3), в котором и находятся изученные локусы. Большое количество исследований свидетельствует об участии тахи-кининов (нейрокининов, в частности, вещества Р) и их рецепторов (TACR1, TACR2, TACR3) в модуляции стресса, тревожности, системы подкрепления, аффективного поведения (Hasenohrl et al., 2000; Herpfer, Lieb, 2005) [178; 182], а также в развитии психических расстройств, например, шизофрении (Meltzer, Prus, 2006) [253]. Действие нейрокинина В опосредовано активацией нейрокининового рецептора 3 (кодируется геном TACR3). В некоторых исследованиях установлено, что активация данного гена связана с высвобождением нейромедиаторов (серотонина, ацетилхолина, дофамина, вазопресси-на), влияющих на изменчивость черт личности (Siuciak et al., 2007) [299].
Известно также, что активация нейрокининового рецептора 3 приводит к повышению высвобождения дофамина в стриатуме и передней коре; таким образом, этот рецептор вовлечен в контроль над психомоторной активностью и может обуславливать антипсихотический эффект посредством модуляции катехоламинов. Исследования, проведенные на животных, показали, что увеличение концентрации нейрокининового рецептора 3 приводило к увеличению высвобождения дофамина в стриатуме и передней коре, в то время как нокауты по гену TACR3 характеризовались улучшением выполнения заданий и обучения (Nordquist et al., 2008) [263].
