Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Актуальные вопросы лечения злокачественных глиом головного мозга (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 15
1.1 Эпидемиология, прогноз, общие принципы лечения больных со злокачественными глиомами головного мозга 15
1.2 Влияние объема резекции на общую продолжительность жизни больных со злокачественными глиомами головного мозга 17
1.3 Влияние объема резекции на качество жизни у пациентов со злокачественными глиомами головного мозга 22
1.3.1 Оценка качества жизни у пациентов со злокачественными глиомами головного мозга. 22
1.3.2 Взаимосвязь степени радикальности удаления опухоли и риска развития послеоперационных осложнений 23
1.4 Возможности применения интраоперационной навигации для увеличения степени резекции и снижения риска послеоперационных осложнений 24
1.5 Интраоперационная флуоресцентная диагностика в хирургии злокачественных глиом .28
1.5.1 История развития метода 29
1.5.2 Биохимические основы применения интраоперационной флуоресцентной диагностики 31
1.5.3 Возможности применения интраоперационной флуоресцентной диагностики с использованием 5-аминолевулиновой кислотыв в хирургии злокачественных глиом 34
1.6 Прогностические критерии исходов у пациентов со злокачественными глиомами 40
1.7 Заключение по главе 43
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 44
2.1 Организация работы з
2.2 Общая характеристика оперированных больных с глиомами супратенториальной локализации 47
2.3. Методы исследования 48
2.3.1 Оценка неврологического статуса 48
2.3.2 Методы лучевого обследования больных 48
2.4 Статистическая обработка полученных данных 48
ГЛАВА 3. Прогностическая значимость объема хирургического вмешательства в условиях применения интраоперационной флуоресцентной диагностики у пациентов со злокачественными глиомами головного мозга 52
3.1 Анализ влияния радикальности удаления злокачественных глиом на длительность выживаемости и безрецидивного периода 52
3.2 Сравнительный анализ радикальности удаления злокачественных глиом без применения и с использованием флуоресцентной диагностики 58
3.3 Анализ связи между интенсивностью флуоресценции ткани опухоли и ее гистологическими характеристиками 60
3.4 Анализ шестимесячной выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов со злокачественными глиомами головного мозга при использовании флуоресцентной интраоперационной диагностики 65
ГЛАВА 4. Влияние объема хирургического вмешательства с применением интраоперационной флуоресцентной диагностики на течение послеоперационного периода у пациентов со злокачественными глиомами головного мозга 67
4.1 Влияние радикальности удаления злокачественных глиом на частоту послеоперацонных осложнений 67
4.2 Влияние радикальности удаления злокачественных глиом на частоту послеоперационных неврологических осложнений 69
4.3. Сравнительный анализ частоты послеоперационных осложнений после
удаления злокачественных глиом с использованием флуоресцентной интраоперационной диагностики .72
4.4. Динамика качества жизни пациентов со злокачественными глиомами головного мозга в условиях применения флуоресцентной диагностики 75
ГЛАВА 5 Диагностические алгоритмы прогноза выживаемости пациентов со злокачественными глиомами головного мозга 79
5.1. Предикторы выживаемости пациентов со злокачественными глиомми головного мозга. 79
5.2. Диагностические алгоритмы прогноза выживаемости пациентов со злокачественными глиомами головного мозга 90
5.3. Критерии дифференциальной диагностики анапластических астроцитом и глиобластом головного мозга 94
Обсуждение результатов 97
Заключение 106
Выводы 107
Практические рекомендации 108
Список сокращений 109
Список литературы
- Влияние объема резекции на качество жизни у пациентов со злокачественными глиомами головного мозга
- Общая характеристика оперированных больных с глиомами супратенториальной локализации
- Сравнительный анализ радикальности удаления злокачественных глиом без применения и с использованием флуоресцентной диагностики
- Влияние радикальности удаления злокачественных глиом на частоту послеоперационных неврологических осложнений
Влияние объема резекции на качество жизни у пациентов со злокачественными глиомами головного мозга
В основную группу вошли 53 пациента с подозрением на злокачественные глиомы головного мозга (16 – с анапластическими астроцитомами, 35 – с глиобластомами, у двух пациентов гистологический материал соответствовал картине лечебного патоморфоза). Было выполнено микрохирургическое удаление опухоли с применением расширенного комплекса интраоперационной диагностики. Последний включал одновременное использование ультразвукового исследования и флуоресцентной диагностикой с приемом препарата «Аласенс» (ГНЦ «НИОПИК») внутрь за 3 часа до этапа удаления опухоли из расчета 20 мг/кг массы тела. Для проведения флуоресцентной диагностики использовали портативный аппаратный комплекс, совмещенный с ординарным операционным микроскопом, позволяющим осуществлять иллюминацию операционного поля «синим» светом с длинной волны 417 и 435 нм. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Военно-медицинской академии. Основная и контрольная группы не различались по возрасту, тяжести состояния, гистологическому диагнозу, объему и локализации опухоли, объему операции.
Все пациенты были обследованы по стандартной схеме, которая включала общеклинический и неврологический осмотры, офтальмологическое и рентгенологическое обследование. Всем пациентам выполнялась предоперационная МРТ с введением парамагнитного контрастного вещества. Объём новообразования рассчитывали по Macdonald D.R. et al., (1990). При этом объём резекции опухоли оценивали как расширенную биопсию при удалении 50%, частичное удаление – резекция 50 – 74% опухоли, субтотальное удаление – резекция 75 – 94% и тотальное – резекция 95% и более объёма опухоли. В течение первых 24 – 72 ч после вмешательства выполняли контрольную МРТ (у большинства больных исследование было выполнено в первые 24 ч) с введением парамагнитного контрастного вещества.
В дальнейшем лечение проводили в соответствии с рекомендательным протоколом Ассоциации нейрохирургов России [Олюшин В.Е. , 2005]. Статистическая обработка результатов выполнена на персональном компьютере при помощи пакета программ для статистической обработки данных «Statistica V. 6.0», «Snedecor V. 4.0».
Основные положения, выносимые на защиту
1. Удаление более 96% объёма новообразования достоверно связано с безопасным и значимым увеличением длительности безрецидивного периода и общей продолжительности жизни у больных со злокачественными глиомами.
2. Флуоресцентная навигация является достаточно безопасным и эффективным методом увеличения степени радикальности хирургической циторедукции у пациентов со злокачественными глиомами головного мозга без ухудшения качества жизни.
3. Различная интенсивность наблюдаемой интраоперационной флуоресценции достоверно связана со степенью злокачественности удаляемой ткани.
4. Разработанные диагностические таблицы позволяют оценивать прогноз выживаемости пациентов со злокачественными глиомами на основе предоперационных данных.
Достоверность и апробация результатов исследования О достоверности результатов диссертационного исследования свидетельствует достаточное количество наблюдений, современные методы исследования и данные статистической обработки полученных материалов. Сформулированные в результате работы научные положения, выводы и рекомендации подкреплены достоверными фактическими данными, представленными в приведенных таблицах и на рисунках. Подготовка, статистический анализ и интерпретация полученных данных проведены с использованием современных методов обработки информации и статистического анализа.
Основные положения диссертации доложены на: 638 заседании Санкт Петербургской Ассоциации Нейрохирургов им. проф. И.С.Бабчина, межкафедральных совещаниях кафедры нейрохирургии ВМедА, Сибирском международном нейрохирургическом форуме 2012.
Внедрение в практику Результаты работы внедрены и используются в учебной и клинической деятельности кафедры и клиники нейрохирургии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова. Личный вклад автора
Автором сформулированы гипотеза, цель и задачи работы, разработан дизайн исследования. Лично проведено клиническое обследование всех больных основной группы.
Диссертантом предложен дифференцированный подход к резекции злокачественных глиом, основываясь на различной интенсивности наблюдаемой интраоперационно флуоресценции, самостоятельно осуществлено более 80% интраоперационной флуоресцентной диагностики при хирургических вмешательствах больным злокачественными глиомами, оценены непосредственные результаты применения метода интраоперационной флуоресцентной диагностики при хирургическом лечении пациетов со злокачественными глиомами головного мозга. Автором лично проведена статистическая обработка данных с применением различных методов анализа и описание полученных результатов. Соискателем лично разработаны и внедрены в клиническую практику диагностические таблицы прогноза выживаемости пациентов со злокачественными глиомами.
Общая характеристика оперированных больных с глиомами супратенториальной локализации
Одним из первых применение эффекта флуоресценции для идентификации опухолей подробно описал в 1921 году A. Policard [Policard A., 1924]. В своей работе он наблюдал флуоресценцию саркомы у крыс. Уже тогда он отмечал различия интенсивности флуоресценции фрагментов одной опухоли, так, центральная часть опухоли имела ярко-красный цвет, а периферическая темно-фиолетовый.
В первых сообщениях о различиях флуоресценции злокачественных опухолей и нормальных тканей была описана собственная флуоресценция, обусловленная порфиринами. F. Ronchese и соавт. в 1954 году описали красную флуоресценцию в случаях некротизирующейся аденокарциномы молочной железы и фибросаркомы лица. При этом была отмечена еще одна важная особенность: флуоресценция исчезала при некрозе опухоли [Ronchese F. et al., 1954]. Среди ранних работ, посвященных возможностям применения флуоресцентного метода для индикации опухолей, можно выделить также значимые труды отечественных ученых. Среди них работы К. Плотникова, изучавшего экспериментальный рак мышей. Его исследования подтвердили отличия свечения опухоли и окружающих тканей.
Большой интерес представляет работа А. Гладкова, который в 1958 году опубликовал результаты изучения особенностей флуоресценции различных видов опухолей, при возбуждении свечения в ультрафиолетовом спектре 365 нм. Им были описаны определенные различия свечения доброкачественных и злокачественных опухолей. Он отметил, что для доброкачественных опухолей характерна сильная и средняя по интенсивности флуоресценция голубого и желтого цвета. Для злокачественных – слабая флуоресценция преимущественно фиолетового цвета. Также им была описана разница свечения в зависимости от интенсивности кровоснабжения опухоли. Так, например, доброкачественная гемангиома имела очень слабую флуоресценцию. Была также отмечена перспективность использования различий в собственной флуоресценции злокачественных опухолей и окружающих здоровых тканей для ранней диагностики опухолей, и для интраоперационного уточнения границ и полноты удаления опухоли [Гладков А.А., 1958].
Перспективность применения методов флуоресценции для индикации опухолей центральной нервной системы описана еще в 1948 году G. Moor [Moor G. et al., 1948]. Автор отмечал различия флуоресценции опухолей в зависимости от степени злокачественности: злокачественные опухоли флуоресцировали наиболее интенсивно. При этом наблюдения показывали, что собственной флуоресценции опухоли злокачественных опухолей недостаточно для дифференцировки границ со здоровыми тканями. Оказалось что, ряд веществ обладают способностью накапливаться в патологически измененных тканях, вызывая их вторичную флуоресценцию.
Исследования фотосенсибилизаторов берут свое начало еще в середине XIX века, когда H. Scherer выделил из крови гематопорфирин [Scherer H., 1841]. В последствие, A.Policard опытным путем показал, что гематопорфирин флуоресцирует при воздействии ультрафиолета, и накапливается в тканях опухоли [Policard A., 1924]. Первым активно используемым фотосенсибилизатором была натриевая соль флуоресцина. А. Wasserman и соавт. еще в 1911 году описывали избирательное накопление флуоресцина в клетках опухоли, но тогда метод визуализации опухолей флуоресцентными методами не был развит. В нейрохирургии первым флуоресцин использовал G. Moor для визуализации опухоли на операционном столе Moor [Moor G. et al., 1948].
KJ. Murray в 1982 году описал опыт успешного применения флуоресцина натрия для индикации опухолевой ткани головного мозга [Murray KJ., 1982]. Z. Malik и соавт. (1979) впервые использовал препарат 5-аминолевулиновой кислоты для флуоресцентной диагностики [Malik Z., Djaldetti M., 1979].
Биохимические основы применения интраоперационной флуоресцентной диагностики В настоящее время основными биохимическими методами, позволяющими осуществить флуоресцентную диагностику для интраоперационной индикации опухолей головного мозга являются: - эндогенная аутофлуоресценция; - использование экзогенных веществ-фотосенсибилизаторов, которые, на сегодняшний день, стали рутинными для данного метода (например, 5 аминолевулиновая кислота, флуоресцеин, индоцианин зеленый); - использование экзогенных веществ-фотосенсибилизаторов на основе наночастиц, возможности применения которых еще изучаются [Pogue BW. et al., 2010]. Хотя возможности применения аутофлуоресценции опухоли для определения границ и хирургической навигации активно изучаются, метод находится на стадии экспериментального исследования [Pogue BW. et al., 2010]. Возбуждение аутофлуоресценции тканей при использовании синего и ультрафиолетового света объясняют присутствием коллагена, никотинамид аденин-динуклеотида Н+ и флавин-аденин-динуклеотида (NADH и FAD) [Georgakoudi I. et al., 2009]. Однако биохимические предпосылки этого эффекта продолжают изучаться [Croce AC. et al., 2003; DaCosta RS. et al., 2003].
Сравнительный анализ радикальности удаления злокачественных глиом без применения и с использованием флуоресцентной диагностики
Достоверной разницы в частоте развития послеоперационных осложнений при более радикальном удалении опухоли выявлено не было, однако ее резекция в пределах неизмененного вещества головного мозга связана с риском появления грубого неврологического дефицита, особенно при локализации в функционально значимых областях [Otani N. et al., 2005, Smith J.S. et al., 2008]. По результатам проведенного анализа, более агрессивная резекция, при применении интраоперационной флуоресцентной диагностики, также может сопровождаться появлением или нарастанием наврологического дефицита, особенно в раннем послеоперационном периоде. При этом оценку рисков развития осложнений и выбор объема хирургического лечения осуществляет хирург. Поэтому очень важно, еще на дооперационном этапе, объективно оценивать прогнозы выживаемости каждого конкретного пациента. В рамках исследования было проанализировано влияние ряда факторов предоперационного статуса на выживаемость пациентов со злокачественными глиомами. В исследование были включены 92 пациента с анапластичесими астроцитомами и 91 пациент с глиобластомами, с завершенными случаями по выживаемости. Медиана продолжительности жизни составила 409,5 дней при АА и 329 дней у пациентов с ГБ.
Учитывая, что гистологическая структура опухоли является фактором, принципиально определяющим течение и исходы заболевания [Buckner J.C., 2003], анализ предикторов выживаемости проводился раздельно для анапластических астроцитом и глиобластом. Наиболее информативные по результатам многофакторного анализа критерии, связанные с плохим прогнозом выживаемости пациентов со злокачественными глиомами отражены в табл. 17,18. Таблица 17. Прогностические факторы малой продолжительности жизни у пациентов с анапластическими астроцитомами
По результатам анализа в предоперационном статусе пациентов были определены наиболее значимые предикторы малой выживаемости при анапластических астроцитомах, такие как: возраст, общий статус пациента, ряд неврологических симптомов и рентгенологических признаков, локализация опухоли в доминантном полушарии. Так, при статусе пациента менее 70 баллов по шкале Карновского (PTMF 0.001, P2 0.001, DK=6.9), вероятность, что продолжительность жизни больного окажется ниже медианы возрастает в 8.8 раз (RR= 8.8), при возрасте 44 (PTMF 0.001, P2 0.001, DK=4.2) в 8.2 раза (RR= 8.2), при наличии парезов 3 баллов (PTMF 0.001, P2 0.001, DK=13.0) в 29,5 раз (RR= 29,5), при нарушениях речи в неврологическом статусе (PTMF 0.001, P2 0.001, DK=5.2) вероятность плохого прогноза выживаемости увеличивается в 4.5 раза (RR=4.5). При этом все вышеперечисленные прогностические критерии обладают высокой специфичностью (SP). Локализация опухоли в доминантном полушарии, хоть и достоверный (PTMF 0.01, P2 0.05), но менее информативный (DK=1.9, RR=3.2) и менее специфичный (SP=52.5) фактор (таблица 17).
Интересно, что отсутствие судорог в предоперационном периоде (PTMF 0.001, P2 0.001, DK=5.8), максимальный диаметр опухли менее 44 мм (PTMF 0.05, P2 0.05, DK=3.1), и объем менее 22150 мм 3 (PTMF 0.05, P2 0.05, DK=3.5) также являются достоверными прогностическими критериями, связанными с длительностью выживаемости ниже медианы. Причины отрицательной связи этих критериев с продолжительностью жизни у больных анапластическими астроцитомами не изучались (таблица 17). Таблица 18. Особо следует отметить влияние длительности безрецидивного периода на выживаемость при злокачественных глиомах.
На основе квантильного разбиения вариационного ряда длительности безрецидивного течения выделялись качественно отличающиеся между собою диапазоны, типичные для больных со злокачественными глиомами головного мозга. Установлено, что медиана длительности безрецидивного течения для анапластических астроцитом составила 235 сут., для глиобластом 205 сут. Так, пациентов с анапластическими астроцитомами с длительностью безрецидивного периода менее 235 дней включали в группу с «коротким» безрецидивным периодом, более 235 дней в группу с «длительным» безрецидивным периодом.
Влияние радикальности удаления злокачественных глиом на частоту послеоперационных неврологических осложнений
Таким образом, в основной группе частота шестимесячного выживания без прогрессирования заболевания составила 80,4%, а в контрольной лишь – 62%. При этом, в основной группе прогноз был хуже, в связи с бльшим числом пациентов с рецидивом, что связано с более высоким риском развития осложнений и меньшей длительностью безрецидивного периода. W. Stummer и соавторы (2006, 2011) отсутствие признаков продолженного роста, по данным контрольных МРТ исследований в течении 6 месяцев был выше у пациентов с использованием флуоресцентной диагностикой.
Учитывая неблагоприятный прогноз и, в целом, неудовлетворительные исходы лечения пациентов с глиомами высокой степени злокачественности, качество жизни, по мнению многих авторов, является приоритетным критерием для выбора оптимальных методов и объема лечения, а также оценки результатов и новых методов лечения [Osoba D. et al., 2000; Taphoorn M.J. et al., 2005; Bottomley М. et al., 2005; Cheng J.X. et al., 2009]. Несмотря на это, до настоящего времени остается неясным и спорным вопрос зависимости послеоперационной летальности и рисков развития послеоперационных осложнений от степени радикальности удаления опухоли. Так, несмотря на современные технические возможности, сохраняется риск появления грубого неврологического дефицита при резекции опухоли в пределах неизмененного вещества головного мозга, особенно при локализации опухолей в функционально значимых областях мозга [Otani N. et al., 2005]. По этой причине хирурги часто опасаются тотальной резекции злокачественных глиом, пытаясь избежать ухудшения качества жизни у данной группы пациентов.
По нашим данным, у больных анапластическими астроцитомами с частичным удалением опухоли послеоперационное ухудшение неврологического статуса было отмечено в 33,3%, а в случаях суб- и тотального удаления – в 20,6% и 29,4%, соответственно. При глиобластомах послеоперационные 102 неврологические осложнения наблюдались в 28,6%, 26,2%, 26,3% наблюдений при частичной, субтотальной и тотальной резекции, соответственно. По результатам проведенного исследования, достоверной разницы в частоте развития послеоперационных осложнений при более радикальном вмешательстве по сравнению с частичным удалением опухоли не отмечено, что не противоречит данным, опубликованным ранее в ряде отечественных и зарубежных исследований [Свистов Д.В. и соавт.,2011; McGirt M.J. et al., 2009; Klein M. et al., 2010; Sanai N. et al., 2011 г].
Применение интраоперационной флуоресцентной диагностики у пациентов со злокачественными глиомами также не приводит к статистически достоверному повышению частоты послеоперационных осложнений. Однако, отмечается некоторое увеличение частоты неврологических осложнений в раннем послеоперационном периоде (33,3% при использовании ФД и 28,0% без использования ФД), выраженность которых значительно сократилась к моменту выписки из стационара. Схожие результаты применения флуоресцентной навигации были получены в исследовании W. Stummer et al., 2011 г.
С учетом отсутствия достоверного негативного влияния на частоту осложнений и качество жизни больных злокачественными глиомами флуоресцентная навигация, является достаточно эффективным и относительно безопасным методом увеличения степени радикальности хирургической циторедукции. Риски неврологических осложнений могут быть нивелированы применением ассистирующих методов, в частности 3D-нейронавигации, периоперационной трактографии, нейрофизиологического мониторинга. Так, T. Kombos et al., (2009), S. Richard et al., (2005 г.), H. Duffau, (2008 г.) продемонстрировали, что при использовании комплексной интраоперационной навигации опухоли расположенные вблизи функциональных зон коры могут быть максимально резецированы с хорошим функциональным результатом.
Улучшение или сохранение качества жизни после операции у больных с глиомами головного мозга является одной из приоритетных целей хирургического вмешательства. Зачастую этот постулат лежит в основе позиции некоторых авторов, которые придерживаются минимального по объёму вмешательства, так как, по их мнению, это позволяет избежать нарастания дефицита или развития послеоперационных осложнений [J.S. Smith et al., 2008], тем более, что развитие послеоперационных неврологических осложнений приводит к ухудшению прогноза выживаемости [McGirt M.J. et al, 2009; Gulatiet S. et al., 2011].
В нашем исследовании, в большинстве наблюдений качество жизни пациентов со злокачественными глиомами после хирургического вмешательства с применением ФД улучшилось или сохранилось на прежнем уровне.
Таким образом, применение флуоресцентной диагностики для интраоперационной визуализации границ злокачественных глиом позволяет эффективно повысить степень радикальности удаления опухоли. Однако применение метода связано с относительным увеличением риска развития неврологических осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных с тотальным удалением опухоли.
