Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 20
Введение 20
Факторы риска рака предстательной железы 21
Профилактика рака предстательной железы 27
Классификация рака предстательной железы 31
Диагностика рака предстательной железы 33
Лечение ранних форм рака предстательной железы 76
Наблюдение за больными после радикального лечения 93
Заключение 96
Глава 2. Материалы и методы исследования 98
Определение концентрации пса в сыворотке крови 99
Пальцевое ректальное исследование 99
Трансректальное ультразвуковое исследование 99
Магнитно-резонансная томография с эндоректалыюй катушкой 100
Трансректальная полифокальная биопсия под ультразвуковым контролем 104
Патоморфологическая обработка и интерпретация биопсииных материалов 105
База данных 108
Статистическая обработка данных 110
Глава 3. Тактика ведения больных с отрицательными результатами биопсии 112
Глава 4. Стадирование рака предстательной железы и определение групп риска 169
Пальцевое ректальное исследование 177
Трансректальное ультразвуковое исследование 182
Эходопплерография 185
Магнитно-резонансная томография органов малого таза 187
Поражение семенных пузырьков 202
Определение стадий n+ и м+ 204
Заключение 204
Глава 5. Выбор метода лечения локализованного и местнораспространённого рака предстательной железы 206
Определение факторов неблагоприятного прогноза 206
Лечение локализованного и местнораспространенного рпж 211
Радикальная простатэктомия 217
Неоадъювантная гормонотерапия (комбинированная терапия — радикальная простатэктомия + гормонотерапия) 220
Hifu-терапия 228
Лучевая терапия 230
Гормональная терапия 231
Двусторонняя орхидэктомия 233
Подходы к выбору оптимального метода лечения 23 5
Заключение 238
- Профилактика рака предстательной железы
- Лечение ранних форм рака предстательной железы
- Магнитно-резонансная томография с эндоректалыюй катушкой
- Магнитно-резонансная томография органов малого таза
Введение к работе
Актуальность темы 6
Цель исследования 13
Задачи исследования 13
Научная новизна 13
Практическая значимость работы 15
Основные положения, выносимые на защиту 17
Апробация работы 17
Внедрение в практику 17
Публикации 19
Объем и структура работы 19
Профилактика рака предстательной железы
В настоящее время специфическая первичная профилактика РПЖ не разработана. В некоторых исследованиях показана профилактическая роль финастерида (ингибитор 5-альфа-редуктазы) [338], соевых продуктов [206], ликопина [161], селена [371], витамина Е [187] и др.
Селен
В нескольких исследованиях продемонстрировано протективное действие этого микроэлемента с антиоксидантными свойствами в отношении РПЖ. Clark L.C. и соавт. (1998) выявили снижение заболеваемости РПЖ на 63% при ежедневном потреблении 200 мкг селена в течение 4,5 лет (срок наблюдения составил 6,5 лет) [113]. Van den Brandt Р.А. и соавт. (2003) в рандомизированном контролируемом исследовании показали обратную связь между содержанием селена в ногтях и риском РПЖ [348]. В недавно опубликованной работе Peters U. и соавт. (2007) концентрация селена в сыворотке крови не коррелировала с риском РПЖ, однако более высокий уровень селена был связан со снижением риска РПЖ при более высоком уровне витамина Е, а также у курильщиков [280]. В настоящее время ожидаются результаты исследования SELECT, которые уточнят значение селена в профилактике РПЖ и станут основой для разработки доказательных рекомендаций.
Витамин Е
Витамин Е (включает несколько соединений — токоферолов) — соединение, обладающее антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами. В исследовании АТВС (Alphaocopherol Beta-Carotene cancer prevention study) продемонстрировано снижение риска развития РПЖ на 32%, а смертности — на 41% при потреблении 50 МЕ/сут а-токоферола [66]. В недавно опубликованном поданализе исследования NIH-AARP Diet and Health Study было показано, что приём у-тоферола сопровождается снижением риска РПЖ (относительный риск 0,68), а приём витамина Е (всех компонентов) не снижает риска [367]. В настоящее время также завершаются крупные рандомизированные исследования.
Витамин А и каротиноиды (р-каротин, ликопин и др.)
Данные по влиянию витамина А на заболеваемость РПЖ противоречивы, хотя больше указаний на его способность снижать риск развития этого заболевания. Hsing A.W. и соавт. (1990) [195] выявили обратную связь между уровнем ретинола сыворотки крови и риском развития РПЖ, но подобной связи не было обнаружено в отношении (3-каротина, ликопина и токоферола. Reichman М.Е. и соавт. (1990) [296] также подтвердили обратную корреляцию между риском развития РПЖ и уровнем витамина А в сыворотке крови. С другой стороны, Ambrosini G.L. и соавт. (2007) показали, что потребление витамина А с пищей не снижает риска РПЖ [67]. В другом исследовании итальянских авторов ретинол продемонстрировал протективные эффекты, относительный риск развития РПЖ при повышенном потреблении витамина оказался 0,79 [91].
В последнем исследовании [91] были показаны также благоприятные эффекты р-каротина (предшественник витамина А) — относительный риск 0,72. С другой стороны, в работе Peters U. и соавт. (2007) высокий уровень (3-каротина в сыворотке крови был связан с повышенным риском РПЖ [281].
Результаты последнего исследования также ставят под сомнение протективные эффекты ликопина. Как оказалось, уровень этого каротиноида в сыворотке крови никак не связан с риском РПЖ [281]. Кроме того, в работе Bosetti С. и соавт. (2004) [91] относительный риск развития РПЖ при повышенном потреблении ликопина оказался 0,94 (клинически незначимое воздействие). С другой стороны, эффективность ликопина была продемонстрирована в крупных исследований, в том числе показано, что потребление ликопина при уже развившемся РПЖ позволяет добиться некоторого снижения ПСА [161, 162, 224].
Витамин Д и кальций
Влияние витамина Д на РПЖ связывают с наличием рецепторов к нему как на раковых, так и на гиперплазированных клетках предстательной железы. Исследование Ahonen М.Н. и соавт. (2000) показало, что низкая концентрация витамина Д в сыворотке крови связана с увеличением риска развития и более агрессивным течением РПЖ (в группе с низкой концентрацией риск оказался увеличен в 3,5 раза) [65]. Косвенным подтверждением протективного влияния витамина Д является продемонстрированная в нескольких исследованиях [102, 162, 244] прямая взаимосвязь между риском РПЖ и потреблением кальция. Предполагается, что избыток кальция подавляет активацию витамина Д, что препятствует реализации противораковых эффектов.
Лечение ранних форм рака предстательной железы
Распространённость опухоли и данные биопсии — основные показатели, которые используются для оценки течения РПЖ, предсказания его прогрессирования и ответа на местное лечение. Лечение при далеко зашедших стадиях местного процесса с внекапсульным ростом, инвазией семенных пузырьков и вовлечение лимфатических узлов оказывает значительное влияние на прекращение прогрессирования болезни (отсутствие рецидива увеличения ПСА) и смерть от РПЖ. Пациенты с далеко зашедшими местными формами РПЖ не должны быть исключены из числа получающих потенциально излечивающую терапию.
При лечении ранних форм РПЖ наиболее широко используется три подхода: активное наблюдение; радикальная простатэктомия; лучевая терапия (внешнее облучения, брахитерапия или их сочетание).
В последнее время всё более широкое применение получает также терапия высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком (HIFU-терапия). Антиандрогенная терапия традиционно используется как в режиме монотерапии, так и в различных сочетаниях с другими терапевтическими методами.
Каприн А.Д. и соавт. (2008) подчёркивают наличие разногласий относительно оптимальных методов лечения локализованных и местно-распостраненных форм РПЖ, указывая на необходимость учитывать влияние факторов прогноза на исход заболевания, и в связи с этим, на выбор лечебной тактики [34].
Как известно, «золотым стандартом» в выборе наилучшего метода лечения в настоящее время являются проспективные рандомизированные контролируемые исследования. К сожалению, до настоящего времени при ранних формах РПЖ подобные работы единичные. Так, до сих пор опубликованы результаты лишь одного испытания, в котором проводилось прямое сравнение лучевой терапии и активного наблюдения [192]. Другое американское исследование (исследование PIVOT) в настоящее время продолжается [86]. Предварительные результаты будут подробно обсуждены ниже.
Активное наблюдение
При активном наблюдении терапия откладывается до обнаружения признаков прогрессирования на основании результатов регулярных обследований. Обычно регулярные обследования включают определение сывороточной концентрации ПСА и ПРИ каждые 3 месяца в течение первого года, затем — менее часто; в большинстве случаев выполняются повторные биопсии.
Основанием для начала активного лечения обычно становятся: значительное увеличение уровня ПСА или уменьшение времени удвоения ПСА до 3 и менее лет; изменения, обнаруживаемые при ПРИ; выявление прогрессирования заболевания по данным повторных биопсий (увеличение индекса Глисона до 4 и более, наличие раковых клеток более чем в двух столбиках ткани; более чем 50% раковое поражение столбика ткани).
Исторически активное ожидание считалось возможной альтернативой активному лечению у более пожилых мужчин, при наличии сопутствующих заболеваний. При этом в случае прогрессирования заболевания предполагалось начало паллиативного лечения (обычно — антиандрогенной терапии). Однако в последнее время выжидательная тактика с целью последующего лечения, направленного на выздоровление, становится всё более оправданным подходом для мужчин с повышенным уровнем ПСА, выявленным при скрининге, а также при высокодифференцированном раке предположительно небольшого объёма [97, 359]. Однако, учитывая то, что у большинства пациентов РПЖ является низкодифференцированным, и с течением времени опухоль прогрессирует, хотя и медленно, разработка тактики ведения таких больных вызывает многочисленные обсуждения во всём мире.
У большинства мужчин активное наблюдение, начатое с целью активной терапии при прогрессировании заболевания, приводит к реализации этого плана в течение 2—3 лет. Чаще всего причиной начала лечения становится повышение уровня ПСА [97, 240, 368]. Вероятность последующего лечения выше у более молодых мужчин, при более высоком исходном уровне ПСА или стадии опухоли, отличной от ТІ [97, 368]. Соответствующие результаты были наглядно продемонстрированы в исследовании 8390 мужчин, выполненным в клиниках Министерства обороны США [368]. У 1158 мужчин в качестве тактики ведения было выбрано активное наблюдение. Среднее время наблюдения составило 2,8 года, при этом активное лечение было начато у 39% наблюдаемых. Независимыми факторами, предсказывающими последующее вторичное лечение, по данным многофакторного анализа оказались: возраст менее 65 лет, исходный уровень ПСА не менее 10 нг/дл, клиническая стадия болезни Т2 и более.
Аргументация в пользу активного наблюдения основывается на том, что не все РПЖ имеют клиническое значение, а у многих пациентов с медленным течением заболевания радикальная терапия является избыточной. Часто скорость роста РПЖ низкая и не изменяется с течением времени. Так, в одном из исследований 43 нелеченых пациентов с локализованной формой болезни среднее время удвоения ПСА оказалось равным 4 годам, при этом в случае более высокого гистологического индекса и клинической стадии время удвоения сокращалось [309].
Магнитно-резонансная томография с эндоректалыюй катушкой
Сканирование проводилось без задержки дыхания. При проведении томографии в аксиальной плоскости использовалось поперечное направление фазового кодирования (слева-направо) в целях уменьшения выраженности артефактов от пульсации сосудов и движения передней брюшной стенки. Также использовалась пресатурация области передней брюшной стенки. Обработка полученных изображений включала программу коррекции интенсивности сигнала поверхностной катушки (SCIC), что обеспечивало однородный сигнал от всей области малого таза, а не только от предстательной железы.
Зональная анатомия предстательной железы оценивается на Т2 взвешенных изображениях: периферическая зона является гиперинтенсивной, центральная зона — изо- или гипоинтенсивной по сравнению с мышечной тканью. Псевдокапсула предстательной железы визуализируется в виде тонкой гипоинтесивной границы, по передней поверхности предстательной железы сливающейся с фибромускулярной стромой. На ТІ-взвешенных изображениях зональная анатомия предстательной железы не дифференцируется. Измерение размеров предстательной железы и объёма проводилось стандартно, объём определялся по формуле: V (мм или мл) = х х у х z х 0,5. Ректопростатические углы должны быть свободны, не облитерированы. Фасция Денонвилье между предстательной железой и прямой кишкой обычно чётко прослеживается на аксиальных томограммах. По заднее-латеральной поверхности предстательной железы с обеих сторон должны определяться сосудисто-нервные пучки. По передней поверхности железы определяется дорзальный венозный комплекс, обычно гиперинтенсивный на Т2-взвешенных изображениях за счёт медленного кровотока. Семенные пузырьки визуализируются как жидкостные полости (гиперинтенсивные на Т2-взвешенных изображениях) с тонкими стенками. При исследовании с динамическим контрастированием содержимое пузырьков не накапливает препарат. Мембранозный отдел уретры визуализируется на сагиттальных или фронтальных Т2-взвешенных томограммах.
Нормальные лимфатические узлы лучше всего визуализируются на Т1-взвешенных изображениях на фоне жировой клетчатки. Как и при КТ, размер узлов является основным критерием метастатического поражения. Нормальная костная ткань представляется гиперинтенсивной на ТІ- и Т2-взвешенных изображениях за счёт высокого содержания жировой клетчатки в костном мозге. Наличие гипоинтенсивных очагов (в костях таза, позвоночнике, бедренных костях) чаще всего свидетельствует о метастатическом остеобластическом поражении. Трансректальная полифокальная биопсия под ультразвуковым контролем
Трансректальная полифокальная биопсия под ультразвуковым контролем выполнялась у всех пациентов. За 5-7 дней до процедуры отменялись антикоагулянты, ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты. Для профилактики гнойно-септических осложнений проводился курс антибактериальной терапии: за 1 день или в день оперативного вмешательства назначался антибиотик широкого спектра действия (чаще всего ципрофлоксацин по 500 мг 2 раза в сутки), в случае отсутствия осложнений спустя 3 дня после исследования антибиотик отменялся (общая продолжительность курса — 4—5 дней). За 1 час до биопсии выполнялась очистительная клизма (до чистой воды). Непосредственно перед введением поверхность ректального датчика обрабатывалась антисептическим раствором, на защитный чехол наносился слой асептического геля (при повторных исследованиях — дополнительная анестезия лидокаином).
Исследование проводилось в положении больного на левом боку. Использовалась анестезия «Катеджель»-гелем. Сначала выполнялось ПРИ для выявления возможных внутренних геморроидальных узлов и определения их месторасположения. Затем в прямую кишку вводился ректальный датчик и выполнялось контрольное ТРУЗИ предстательной железы. Помимо собственно предстательной железы исследовались семенные пузырьки, парапростатическая клетчатка, передняя стенка прямой кишки, простатический отдел мочеиспускательного канала и шейка мочевого пузыря. Отмечались зоны, предварительно выявленные при ПРИ, и гипоэхогенные участки, подозрительные на РПЖ.
Магнитно-резонансная томография органов малого таза
Начиная с 2000 г. в нашей клинике в стадировании активно используется МРТ. В работе сотрудника нашей клиники Григорьева Н.А. (2003) отражены диагностические возможности МРТ при разных заболеваниях предстательной железы [27]. С 2004 г. в клинике применяется методика МРТ как с поверхностной, так и с эндоректальной катушкой. Поскольку по данным литературы эндоректальная МРТ имеет более перспективное значение, то нами оценивались возможности именно этого метода.
МРТ является весьма дорогостоящим методом исследования, поэтому , целесообразно уточнение показаний к его использованию. Нами изучены диагностические возможности метода в зависимости от некоторых критериев, которые в дальнейшем использовались в формировании групп онкологического риска (уровень ПСА, шкала Глисона).
Показания к выполнению МРТ при наличии томографов с различными техническими характеристиками должны учитывать оптимальный протокол исследования, начиная от напряженности магнитного поля, выбора диагностической катушки, и заканчивая последовательностью режимов и необходимостью контрастирования. Полученные результаты трактуются не только MP-специалистами, но урологами, которые сами должны представлять объём и качество информации, полученной при том или ином обследовании. Именно уролог должен определять объём дополнительного обследования после верификации диагноза с целью выбора оптимального метода лечения.
В таблице 4-7 представлены обобщенные данные для всех групп больных локализованным и местнораспространенным РПЖ.
В нашем исследовании МРТ (оценка экстракапсулярного роста) имеет умеренную чувствительность (72%, экстракапсулярный рост при МРТ был выявлен у 18 из 25 пациентов по сравнению с радикальной простатэктомией) и высокую специфичность (92,5%), у 3 пациентов [по одному в группах низкого, умеренного и высокого риска] из 40 результаты МРТ оказались ложноположительными, то есть положительных экстракапсулярный рост по данным МРТ не был подтверждён при радикальной простатэктомии), что означает для клинической практики следующее: при обнаружении на МРТ признаков местнораспространённого рака, наличие данного заболевания весьма вероятно. Отрицательный результат не позволяет исключить отсутствия более распространённых форм. Таким образом, МРТ полезна для практикующего врача как своим положительным, так и отрицательным результатом.
Мы считаем, что МРТ нецелесообразно проводить при низком риске; в случае же умеренного или высокого риска МРТ с высокой чувствительностью позволяет диагностировать опухоль. Это обусловлено тем, что в группе низкого риска частота экстракапсулярного роста невысока (ни у одного из 15 пациентов по нашим данным), а чувствительность МРТ при этом недостаточна (хотя нам её оценить не удалось, так как случаев экстракапсулярной экстензии РПЖ в группе низкого риска не было), в то время как в группах умеренного и высокого риска этот визуализационный метод позволяет выявить большинство случаев экстракапсулярного прорастания (чувствительность — 66,6% и 80%, соответственно). Конечно же, при анализе большего наблюдений пациентов из группы низкого риска чувствительность станет больше 0, однако, скорее всего, целесообразность широкого применения МРТ в данной группе пациентов нам представляется сомнительной. Специфичность метода оказалось весьма высокой во всех группах риска, однако даже относительно высокая специфичность в группе низкого риска в связи с редкостью экстракапсулярного роста в данной полуляции пациентов приводит к тому, что большая часть случаев экстракапсулярного роста по данным МРТ в дальнейшем не будет подтверждена (ложноположительные результаты, при этом дальнейшее обследование и лечение данных больных будет избыточным (ориентированным на завышенную стадию).
Высокая специфичность определяет необходимость использования МРТ у пациентов среднего и высокого риска для дифференциации стадий локальной распространённости Т2 или ТЗ и, соответственно, определения показаний к методу лечения. Результаты анализа принятия решений убедительно доказывают необходимость назначения МРТ пациентам, имеющим ПСА 10 нг/мл, степень дифференцировки опухоли по Глисону 6 или стадию ТЗ по данным ПРИ.
Результаты нашего исследования подтверждаются данными и других авторов, которые также указывают, что наиболее высокая специфичность (до 95-98%) и прогностичность положительного результата МРТ достигается при обследовании пациентов среднего или высокого риска экстракапсулярной инвазии. По данным исследования Clarke и соавт. (2007). модель, включающая данные МРТ, обладала достоверно большей прогностичностью в отношении наличия экстракапсулярной инвазии, чем модель, основанная только на клинических данных. Однако, можно полимезировать с авторами относительно то, что наличие экстракапсулярной инвазии по данным МРТ не только определяет нецелесообразность хирургического лечения, но и является отрицательным прогностическим фактором. Ограниченная экстракапсулярная инвазия не должна являться противопоказанием для радикальной операции.
Похожие диссертации на Выбор метода лечения при локализованном и местнораспространенном раке простаты
