Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Методы диагностики. лечения и прогнозирования исходов радикального лечения локализованных форм рака предстательной железы (обзор литературы) 20
1.1. .Роль лростатоспецифического антигена в диагностике и определении стадии рака предстательной железы 21
1.2. Трансректальное ультразвуковое исследование и мультифокаль ная биопсия в диагностике рака предстательной железы 23
1.3. Роль магнитно-резонансного исследования, компьютерной томографии Я сцинтиграфии в диагностике и определении клинической стадии рака предстательной железы 27
1.4. Методы лечения локализованного рака предстательной железы .29
1.4.1. Выжидательная тактика - динамическое наблюдение 30
1.4.2. Наружная лучевая терапия как метод лечения рака предстательной железы 32
1.4.3. Брахитерапия как самостоятельный метод радикального лечения рака предстательной железы 34
1.4.4. Криохирургия рака предстательной железы 36
1.4.5. Позадилонная радикальная простатэктомия
1.4.5.1. Нерво сохраняющая техника радикальной простатэктомии 39
1.4.5.2. Лапароскопическая радикальная простатэктомия .40
1.4.5.3. Промежностная радикальная простатэктомия 41
1.4.6. Роль хирургического лечения рака предстательной железы на стадии Tj з
1.4.7. Различия в хирургической технике, влияющие иа рецидивирование и выживаемость больных после радикальной простатэктомии 45
1.4.8. Осложнения позадилонной радикальной простатэктомии 47
(.4.8.1. Риск возникновения эректильной дисфункции после радикальной простатэктомии 47
1.4.8.2. Недержание мочи как возможное осложнение радикальной простатэктомии 48
1.4.9- Лечебная тактика при биохимическом рецидиве после радикальной простатэктомии 50
1.4.10. Неоадъювантная терапия рака предстательной железы..51
1.5. Про гностические факторы и их влияние на исходы хирургического лечения рака предстательной железы 53
1.6. Прогнозирование метастазирования в лимфатические узлы у пациентов с клинически локализованным раком предстательной железы и целесообразность лимфаденэктомии 65
Глава 2. Материал и методы исследования 69
2.1. Характеристика больных 69
2.2. Методы исследования больных 74
2.3. Пато морфологическое исследование и интерпретация биопсийного материала 79
2.4. Анализ патоморфологического материала после радикальной простатэктомии 82
2.5. Статистический 8ВДЛИЭ [результатов исследования 83
Глава 3. Диагностическая и прогностическая ценность современных методов распознавания рака предстательной железы
3.1. Диагностическая и прогностическая значимость определения содержания простатоспецифичеекого антигена в плазме крови у больных раком предстательной железы 86
3.1.1. Роль простатоспецифического антигена в диагностике и определении стадии рака предстательной железы .86
3.1.2. Диагностическая и прогностическая ценность предоперационной динамики уровня простато специфичеикосо an ішсна м плазме крови у больных раком предстательной железы 90
3.2. Диагностическая и прогностическая ценность пальцевого ректального исследования .96
3.3. Диагностическая и прогностическая ценность трансректального ультразвукового исследования 100
3.4. Роль мульти фокальной биопсии в прогнозировании исходов радикальной простатэктомии 103
3.5. Клиническая значимость определения степени дифферен-цировки опухоли при мудьтифокалыюй биопсии простаты... 106
3.6. Дооперационные клинические факторы риска прорастания опухолью капсулы простаты И семенных пузырьков 109
Глава 4. Влияние радикальной простатэктомии на функциональное состояние почек у больных раком предстательной железы 113
4.1. Нарушения функции почек по данным радиоизотоп ной редаграфии в раннем послеоперационном периоде 113
4.2. Нарушения азото-. водо- и электро лито выделительной функции почек 113
Глава 5. Значение клинико-морфологических факторов в предсказании исходов радикальной простатэктомии 120
5.1. Прогностическое значение стадии рака предстательной железы для исхода радикальной простатэктомии 121
5,2- Влияние степени злокачественности рака предстательной железы на прогноз после радикальной простатэктомии 123
5.3. Роль позитивного хирургического край после радикальной простатэктомии в прогнозировании рецидива рака предстательной железы 130
5.4. Прогностическое значение прорастания опухолью семенных пузырьков у больных раком предстательной железы 135
5.5. Прогностическое значение метастазирования опухоли В регионарные лимфатические узлы у больных раком предстательной железы 138
5.6. Значение одно- или двухстороннего поражения опухолью предстательной железы для исходов радикальной простатэктомии 150
5.7. Влияние возраста больных на прогноз после радикальной простатэктомии 152
5.8. Значение выполненной в прошлом трансуретральной резекции простаты у больных раком предстательной
Глава 6. Прогнозирование исходов радикальной простатэктомии у больных раком предстательной железы 159
6.1. Значимость мутаций гена BRG1 при рецидивировании рака предстательной железы после радикальной простатэктомии 161
6.2. Прогноз у больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии 163
6.2.1. Роль ПСА в наблюдении за пациентами после радикальной простатэктомии 163
6.2.2. Факторы риска возникновения биохимического рецидива 165
6.2.3, Прогнозирование времени наступления биохимического рецидива 171
6.3. Прогнозирование местного рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии 172
6.3.1. Факторы риска местного рецидива рака предстательной железы 180
6.3.1.1. Прогнозирование местного рецидива с учетом дооперационных факторов риска 183
6.3.1.2. Прогнозирование местного рецидива с учетом морфологических факторов риска 186
6.3.1.3. Прогнозирование местного рецидива с учетом послеоперационных факторов риска 191
6-4. Характеристика и прогнозирование отдаленного Мвхшзтаяфав&ш8 рака предстательной железы 194
6.4.1. Прогностическое значение отдаленного метастазирования в кости таза 196
6.4.2. Прогностическое значение отдаленного метастазирования в позвоночник 199
6.4.3. Прогностическое значение отдаленного метастазирования в легкие 200
6.4.4. Прогностическое значение отдаленного метастазирования в печень 204
6.4.5. Прогнозирование отдаленного метастазирования рака предстательной железы после радикальной простатэктомии. 206
6.5. Прогнозирование пятилетней выживаемости больных раком предстательной железы после радикальной
простатэктомии 211
ГЛАВА 7. Отдаленные результаты радикальной простатэктомии и адъювантной гормонотерапии 215
7.1. Анализ летальности после радикальной простатэктомии 215
7.2. Анализ выживаемости больных после радикальной простатэктомии 219
7.3. Адъювантная гормонотерапия после радикальной простатэктомии и ее прогностическое значение 222
7.4. Качество жизни больных после радикальной простатэктомии 227
Заключение 233
Выводы 241
Практические рекомендации 243
Список литературы 2
- Роль магнитно-резонансного исследования, компьютерной томографии Я сцинтиграфии в диагностике и определении клинической стадии рака предстательной железы
- Пато морфологическое исследование и интерпретация биопсийного материала
- Диагностическая и прогностическая ценность предоперационной динамики уровня простато специфичеикосо an ішсна м плазме крови у больных раком предстательной железы
- Прогностическое значение прорастания опухолью семенных пузырьков у больных раком предстательной железы
Введение к работе
Актуальность проблемы
По данным мировой литературы заболеваемость и смертность при ра
ке предстательной железы (РПЖ) занимают видное место среди других
онкологических заболеваний, составляя около трети от всех случаев зло
качественных новообразований у мужчин (Маринбах Е.Б., 1980; Люлько
А.В., 1984; Портной А.С., Гроздовская Ф.Л., 1984; Аль-Шукри С.Х.,
Ткачук В.Н., 2000; Данилова Т.В., 2002; Лопаткин Н.А., Мартов А.Г.,
2002; Александров В.П., Карелин М.И., 2004; Ravery V. et al., 2000;
James A. et al., 2002). К настоящему времени усилиями многих отечест
венных и зарубежных онкоурологов разработана достаточно надежная
тактика в постановке диагноза, техника хирургического лечения и после
операционного ведения больных РПЖ (Велиев Е.И., Петров СБ., 2001;
Велиев Е.И., 2003; Steele Р.А. et al., 1998; Walsh Р.С., 1998; Catalona V.W.
et al., 1999). Определенные успехи достигнуты и в прогнозировании как
непосредственных, так и отдаленных результатов радикальной простатэк-
томии (РПЭ) (Ozkan F., 2001; Freedland S.J. et al., 2003; Grossfeld G.D.
et al., 2003; Horiguchi A. et al., 2003), в частности, благодаря широкому
внедрению методов определения ПСА (Крохотина Л.В., Тарасов В.Н.,
1996; Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., 1996; Мазо Е.Б. и соавт. 2002;
Walsh Р.С., 1999; Doherty А.Р. et al., 2000), мультифокальной биопсии ПЖ
(Пушкарь Д.С., 2002; Walsh Р.С., 1997; Steele Р.А. et al., 1998), интра- и
послеоперационного патоморфологического анализа как самой ПЖ (Пуш
карь Д.Ю., 2002; Велиев Е.И., Петров СБ., Лоран О.Б., 2005; Van
den Ouden D. et al, 2000) так и регионарных лимфатических узлов, а
также наиболее информативным методикам лучевой визуализации
биообъектов (Дыкан И.Н., 1985; Даренков А.Ф., Игнашин Н.С., Науменко
А.А., 1991; Безруцкий Н.Т. и соавт., 1999; Шпиленя Е.С., Петров СБ.,
Протощак В.В. и соавт., 2005). Следует, однако, отметить, что высокая
смертность после РПЭ, особенно среди контингента трудоспособных
больных, указывает на возможность определенных стратегических про
счетов. Создается впечатление, что таковые могут иметь место не столько
из-за несовершенства техники операции и качества отдельных диагности
ческих приемов, сколько в обосновании тех этапов в течении РПЖ у каждо
го конкретного пациента, когда имеющиеся диагностические методы, порознь
или в совокупности, не окажутся оптимальными для предсказания конечного
исхода РПЭ и/или своевременного назначения адьювантной терапии. Скажем,
к неоправданным потерям может привести запоздалое опреде-
ление уровня ПСА в послеоперационном периоде или отсутствие гистоло
гической оценки т. наз. «хирургического края» удаленной ткани (Ве-
лиев Е.И., Петров СБ., Лоран О.Б., 2005; Van den Ouden D. et al, 2000),
«экстрапростатической экстензии» (Stamey T.A. et al., 1998), степени
малигнизации не только по общепринятым критериям, но и по шкале Гли-
сона (Partin A.W. et al., 1993; Partin A.W., Walsh P.C., 1994; Chan T.Y. et al.,
2000), генетических маркеров предрасположенности к РПЖ (Valdman A. et
al, 2003). Наконец, при всей высокой значимости каждой из указанных
методик, до сих пор не проводилась их комплексная оценка при исследо
вании в динамике репрезентативной выборки больных РПЖ в течение
значительного промежутка времени. Указанные обстоятельства послужи
ли стимулом к выполнению настоящего исследования, позволив конкрети
зировать как его общую цель, так и конкретные задачи.
Цель исследования:
на основе комплексного использования передовых диагностических методик повысить эффективность прогнозирования ближайших и отдаленных последствий радикальной простатэктомии по поводу рака предстательной железы.
Задачи исследования:
проанализировать современные методы диагностики РПЖ;
определить информативность «хирургического края», «экстрапростатической экстензии» и других методических инноваций для прогнозирования исходов РПЭ;
определить вероятность исходов РПЭ путем подбора методов, оптимальных для раздельного использования в предоперационном и послеоперационном периодах;
на основе совокупности диагностических признаков в предоперационном и послеоперационном периодах разработать математические модели прогнозирования ключевых исходов РПЭ (биохимический и местный рецидив, отдаленное метастазирование, пятилетняя выживаемость);
на статистически значимом клиническом материале и на основе комплексного прогнозирования исходов РПЭ разработать систему показаний к адъювантной терапии РПЖ с оценкой ее эффективности;
оценить частоту, нозологический спектр и степень осложнений как следствие хирургического вмешательства при РПЖ.
Научная новизна исследования.
В работе впервые в отечественной литературе проанализирована эффективность РПЭ с точки зрения отдаленных результатов хирургического лечения (местное и отдаленное метастазирование, 5-летняя выживаемость) у большого числа больных локализованными формами РПЖ на основе комплексной оценки клинико-лабораторных, морфологических и генетических факторов. С помощью современных методов проанализированы результаты предоперационных клинических и морфологических исследований пациентов локализованными формами РПЖ и их роль в предсказании стадии заболевания. Изучены генетические факторы риска опухолевой прогрессии (активность BRG1 гена) при раке предстательной железы после РПЭ. Сопоставлены клинические предоперационные и пато-морфологические послеоперационные результаты, позволяющие определять радикальность выполненного вмешательства и дальнейшую тактику лечения в зависимости от прогнозируемых исходов. Выявлены факторы риска местного рецидивирования опухолевого процесса, представлены модели прогнозирования данного осложнения и оценки факторов риска отдаленного метастазирования; создана прогностическая модель предсказания последнего. Изучено непосредственное влияние РПЭ на функциональную активность почек в раннем послеоперационном периоде, что позволяет прогнозировать специфические нарушения парциальных функций почек, обусловленные данным хирургическим вмешательством.
Практическая значимость работы.
Сформулированы научные положения, обосновывающие необходимость комплексного подхода к диагностике и отбору больных РПЖ для РПЭ. Получены данные, отражающие эффективность современных предоперационных морфологических и клинических методов в диагностике локализованных форм РПЖ. Подтверждена необходимость использования информативных клинических предоперационных и патоморфологических послеоперационных результатов, позволяющих прогнозировать радикальность выполненного вмешательства, длительность безрецидивного течения болезни, что помогает определять дальнейшую тактику лечения в зависимости от прогнозируемых исходов. Созданы прогностические модели, позволяющие более точно предсказывать время предполагаемого наступления биохимической прогрессии РПЖ, местного и отдаленного метастазирования, а также 5-летней выживаемости больных после радикальной простатэктомии. Установлено, что достоверность прогнозирования вероятности возникновения местного рецидива рака
простаты с учетом пооперационных, морфологических и послеоперационных факторов достаточно высока и достигает соответственно 91,3%, 84,6% и 80,3%. Создана модель отдаленного метастазирования, позволяющая прогнозировать возникновение данного осложнения у 96,6% больных. В целом комплексная оценка клинико-морфологических факторов позволяет довести точность предсказания пятилетней выживаемости больных после РПЭ до 91,7%.
Основные положения, выносимые на защиту.
Локализованные формы РПЖ характеризуются совокупностью устойчивых признаков, обусловленных закономерностями течения патологического процесса.
Комплексная оценка предоперационных клинических и морфологических признаков позволяет прогнозировать наличие локализованных форм РПЖ, а также степень распространенности процесса, выделять группы риска пациентов с вероятным экстрапростатическим распространением заболевания и определять целесообразность выполнения радикального хирургического лечения у этих больных.
Использование комбинации предоперационных и послеоперационных патоморфологических признаков позволяет прогнозировать время наступления биохимического рецидива.
Предсказание вероятности местного рецидивирования после радикальной простатэктомии возможно на дооперационном этапе с учетом комплексного анализа клинико-лабораторных и генетических факторов, что позволяет выделять пациентов с различной вероятностью возникновения данного осложнения.
Прогнозирование местного рецидивирования после радикальной простаэктомии возможно с учетом оценки совокупности морфологических факторов.
Комплексная оценка морфологических факторов риска позволяет предсказывать вероятность возникновения отдаленных метастазов и прогнозировать пятилетнюю выживаемость больных после радикальной простатэктомии.
Апробация диссертации.
Результаты исследования доложены и обсуждены на симпозиуме Европейской ассоциации датских урологов (Дания, 2002), VI научно-практической конференции с международным участием "Санкт-Петербургские научные чтения" (СПб, 2004), 865-ом и 892-ом заседаниях Санкт-Петербургского научного общества урологов им. С.П.Федорова (СПб, 2005, 2007), заседаниях Научного совета ГОУ ВПО «СПбГМУ
им. акад. И.П. Павлова» (СПб, 2002,2005), заседаниях проблемной комиссии по нефрологии и урологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (СПб, 2003, 2004, 2005), на Международном франко-российском симпозиуме по онкоурологии (СПб, 2005г.), на международной научно-практической конференции "Урология" и Школе Европейской ассоциации урологов в г. Зальцбург (Австрия, 2006).
Внедрение результатов работы.
Результаты работы внедрены в практическую деятельность урологи
ческой клиники ГОУ ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» (СПб,
ул. Л. Толстого, 6/8), урологического отделения Мариинской больницы
гор. Санкт-Петербурга (СПб, Литейный пр. 56), урологического отделения
Санкт-Петербургской областной клинической больницы (СПб, пр.Луначарского, д. 45), урологического отделения Мурманской областной больницы (г. Мурманск, ул. Клиническая, 6).
Практические рекомендации, разработанные в диссертации, использо
ваны при подготовке лекции на тему "Рак предстательной железы" на ка
федре урологии ГОУ ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» для врачей-
урологов, клинических ординаторов, интернов и аспирантов (СПб, ул. Л.
Толстого 6/8). Материалы диссертации нашли отражение в учебном посо
бии "Урология", подготовленном сотрудниками кафедры урологии ГОУ
ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» под редакцией проф. С.Х.Аль-Шукри и проф. В.Н. Ткачука (М., 2005).
Публикации.
По материалам диссертации опубликована 21 работа, в том числе 8 - в центральных периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 4 патента на изобретения в 2006г. (№ 2274416, № 2275861, № 2275841, № 2284758).
Связь с планом научных исследований.
Диссертация выполнена по плану НИР ГОУ ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» (государственный регистрационный номер 01200212891).
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 280 страницах машинописного текста, иллюстрирована 44 таблицами и 16 рисунками, состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 305 источников: 90 — на русском языке и 215 - на иностранных языках.
Роль магнитно-резонансного исследования, компьютерной томографии Я сцинтиграфии в диагностике и определении клинической стадии рака предстательной железы
Проведение ПСА-скрининга позволяет повысить выявляемость клинически локализованных опухолей предстательной железы (Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н., 1999; Селиванов СП., Ковалева Е.В., Исаева С.Н., 2002). По данным Б.П. Матвеева и соавт. (2003), при профилактических осмотрах, проводимых в течение пяти лет, РПЖ был выявлен у 5,7% "здоровых" мужчин, а ранние стадии РПЖ - в 77,7 % случаев. В группе скрининга радикальное лечение получили 48,4% больных РПЖ, а в группе обратившихся в поликлинику - лишь 25%.
Клинические симптомы РПЖ часто отсутствуют, а возможности для ранней диагностики этого заболевания бывают ограничены. Невозможно также определить степень агрессивности опухоли и риск опухолевой прогрессии в послеоперационном периоде. Все это создает объективные трудности для своевременного и целесообразного выполнения РПЭ у больных с клинически локализованными формами РПЖ (Матвеев Б.П. и соавт., 1998; Gilliland F.D. и соавт., 1999).
В настоящее время ПСА является лучшим биохимическим маркером РПЖ, используемым в урологической практике (Nash A.F. и соавт., 2000). До широкого внедрения определения уровня ПСА большинство пациентов, обратившихся для выполнения хирургического лечения РПЖ, уже имели местнораспространенный опухолевый процесс. Однако с того времени, когда стали широко использовать определение уровня ПСА, число выявленных локализованных форм РПЖ резко возросло. Поскольку в настоящее время увеличилось число пациентов РПЖ с клинически локализованными формами болезни, то в последующие 5-Ю лет следует ожидать возрастания числа больных с более чем 10-летним безрецидивным течением после РПЭ до 90% (Нал М. и соавт., 2001).
Низкая диагностическая чувствительность пальцевого ректального исследования (ПРИ) простаты даже в сочетании с ее транс ректальным ультразвуковым исследованием (ТРУЗИ) не всегда позволяет выявлять РПЖ на его ранних стадиях (Каприн А.Д. и соавт., 1999). Более того, две трети всех пальпируемых новообразований не являются локализованными, т.е. уже имеет место стадия опухолевого процесса Тз, когда излечить больных посредством РПЭ или наружной лучевой терапии (НЛТ) не представляется возможным. Однако общепринятым является положение о том, что при подозрении на РПЖ, возникшем при выполнении пальцевого ректального исследования, следует прибегать к биопсии ПЖ, даже если уровень ПСА менее 4 нг/мл (Ментешов И.В., 2001, Altwein J.E. и соавт., 2000).
Повышение уровня ПСА возможно не только при раке простаты. Оно также может возникать у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), ее воспалением, особенно у лиц пожилого возраста (Гориловский Л.М., 1999). Определение уровня ПСА в некоторых случаях позволяет проводить дифференциальную диагностику между РПЖ и ДГПЖ (Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А., 1999; Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Степанов В.Н., Крохотина Л.В., 2000). Существует мнение о том, что повышение ПСА больше чем на 0,75 нг/мл за год является более характерным диагностическим признаком для РПЖ, а не для ДГПЖ (Пушкарь Д.Ю., 2002). С целью дифференциальной диагностики необходимо проводить определение свободного и общего ПСА (Крохотина Л.В., Тарасов В.Н., 1996, Любимова Н.В., Кушлинский Н.Е., 1998; Мазо Е.Б и соавт., 1999). Однако отличить рак простаты от других болезней этого органа бывает сложно, а сделать это только на основании данных об уровне ПСА - невозможно (Сергеева Н.С., 2000; Lujan М. и соавт, 1999).
Для оценки распространенности РПЖ на дооперационном этапе определение уровня ПСА в плазме крови является одним из наиболее информативных признаков, сопоставимых по уровню значимости с данными, полученными при мультифокальной биопсии предстательной железы (с определением количества пораженных опухолью биопсийных столбиков и степени злокачественности по Глисону) (Петров СБ., Харченко П.В., 2005). На изменение уровня ПСА оказывают влияние и другие факторы, такие как погрешность измерений, различная чувствительность диагностических лабораторных наборов и др.
Использование трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) простаты при диагностике н определении стадии РПЖ имеет недостаточную чувствительность и специфичность. Чувствительность метода по обнаружению экстрапростатической экстензии (ЭЭ) составляет только 66%, а его специфичность в диагностике РПЖ - лишь 46% (Rifkin M-D. и соавт, 1990). По данным N. Hayashi и соавт. (1996), использование эндоректального магнитно-резонансного исследования (МРИ) позволяет более точно, чем ТРУЗИ, выявлять инвазию новообразования в семенные пузырьки (СП), однако чувствительность этих методов для выявления ЭЭ недостаточна, и составляет 79% для МРИ и 71% - для ТРУЗИ. Этим объясняется появление новых и более совершенных методов диагностики. При сравнении диагностической ценности энергетической допплеровской сонографии и ТРУЗИ в диагностике РПЖ J.L. Sauvain и соавт. (2000) установили, что чувствительность энергетического допплеровского исследования была 94,7%, а специфичность - 77,1% (против 93% и 42,8% при использовании только ультразвукового исследования). Кроме того, была выявлена корреляция между величиной кровотока в опухоли и степенью злокачественности опухоли предстательной железы по шкале Глисона.
Методы исследования, позволяющие получить изображение ПЖ, такие как ТРУЗИ или эндоректальное МРИ, играют вторичную роль в раннем выявлении карциномы (Даренков А.Ф., Игнашин НС, Науменко А.А., 1991). На более поздних стадиях РПЖ диагностическая ценность ультразвукового исследования повышается. Чувствительность его у больных со стадией Tj РПЖ составляет 82%, Т3 - 77%, Т« - 78%, а специфичность при стадии Т2 - 93%, тогда как при стадии Т она достигает 90% (Рудаков ИГ. и соавт., 2002).
Метод ТРУЗИ используется также для выполнения биопсии простаты под ультразвуковым контролем с последующим определением дифференцировки (степени злокачественности) опухоли простаты при ее обнаружении. Изучение диагностической информативности пункционной биопсии ПЖ показало, что правильный диагноз удается установить у 90,1 % больных, однако точность диагностики зависит от морфологического варианта опухоли (Воробьев А.В., Линдеберг Т.Я., 1996). Результаты морфологического исследования биопсийного материала имеют диагностическое и прогностическое значение (Урбанский А.И. и соавт., 2002). Биопсия предстательной железы и последующее патоморф о логическое исследование является ведущим методом диагностики при ее опухолевом поражении. Она также выполняется для оценки эффективности методов лечения: при подозрении на местный рецидив после РПЭ, для определения содержания рецепторов к
Пато морфологическое исследование и интерпретация биопсийного материала
Несмотря на то, что степень злокачественности по шкале Глисона не может использоваться как самостоятельный прогностический фактор в отношении риска позитивного ХК, она коррелирует с объемом опухоли и ЭЭ: при повышении степени злокачественности опухоли простаты увеличивается и частота возникновения позитивного ХК (Epstein J.I. и соавт., 1998).
Больные, у которых степень злокачественности опухоли ПЖ по шкале Глисона составляет 8-Ю баллов, имеют неблагоприятный прогноз после РПЖ в связи с высоким риском опухолевой прогрессии (Hoedemaeker R.F. и соавт., 2000). Однако если степень злокачественности составляет 7 баллов и менее, вероятность точного предсказания исходов РПЭ только на основании данного прогностического признака затруднена. У одних больных со степенью злокачественности менее 7 баллов по шкале Глисона после РПЭ отмечается быстрое наступление опухолевой прогрессии, тогда как у других - благоприятное безрецидивное течение РПЖ (Spitz M.R. и соавт-, 2000).
Пери неврал ьная инвазия (ПНИ) является прогностически значимым патоморфологическим фактором, влияющим на прогноз после РПЭ у больных РПЖ. Она обнаруживается в 38% биопсийных образцов тканей ПЖ (Ozkan F., 2001). A. Ville и соавт. (1989) обнаружили, что ЭЭ чаще встречается в зонах пенетрации нервов сквозь капсулу ПЖ, на основании чего предположили, что ПНИ может быть одним из вариантов экстрапростатического распространения опухоли. Это указывает на возможность микроскопических отсевов опухоли за пределы ПЖ вдоль прохождения нервных волокон на 3-9 мм от ПЖ. Присутствие ПНИ в бнопсийных образцах является важным фактором в определении стадии РПЖ на дооперационном этапе и имеет важное прогностическое значение, ПНИ нередко сочетается с апикальным позитивным ХК. В 89% случаев с апикальной ЭЭ по пернневральным пространствам, выявляется позитивный ХК Иссечение СНП в случаях с ПНИ уменьшает вероятность ХК на 17,5% (Epstein J.I., 1998). Несмотря на то, что ПНИ свидетельствует о вероятности экстра простатического распространения РПЖ, по мнению A. de la Taille и соавт. (2000), она не является независимым прогностическим фактором опухолевого рецидива после РПЭ, к числу которых указанные авторы относят стадию РПЖ, состояние ХК и прорастание опухоли в СП.
ПНИ имеет прогностическое значение в предсказании ЭЭ и позитивного ХК. У 302 пациентов с клинической стадией Т2 ПНИ была выявлена у 20% больных, из которых у 58% определялась ЭЭ (Bastacky S.I., 1993).
Железы простаты частично вдаются в слои фиброзной ткани, главным образом в за дне латеральной ее части. Это образование носит название капсулы ПЖ. Капсула ПЖ отсутствует в апикальной и передней ее частях (Ayala A.G. и соавт., 1989). После РПЭ наружная поверхность удаленного хирургического образца окрашивается. Это позволяет пато морфологу установить характер опухолевого процесса — органлокализованный или экстрапростатический. При локализованном процессе поверхность ПЖ гладкая, округлой формы. Если опухоль проникает сквозь капсулу, контур ПЖ становится неровным. При оценке края резекции важно установить, пенетрировала ли опухоль в капсулу ПЖ, то есть имеется ли ЭЭ, которая расценивается как выявление опухоли за пределами окрашенного края ткани ПЖ, удаленной во время РПЭ. Морфологическая оценка ХК бывает затруднена. Это касается заключения о состоянии ХК в апикальной зоне и по передней поверхности ПЖ, где отсутствует капсула. Кроме того, капсула простаты очень тонкая и может быть разрушена в процессе послеоперационных манипуляций, затрудняя определение стадии РПЖ. При поперечном срезе через всю ПЖ сложно обеспечить сохранение окрашенного слоя по всей окружности препарата, что также затрудняет определение ХК (Epstein П., 1994). Таким образом, позитивный ХК определяется как присутствие раковых клеток на окрашенном крае резекции в образце ткани после РПЭ.
Существуют два типа позитивного ХК: I) ХК при наличии ЭЭ, опухоль распространена за пределы удаленного образца и ее полного удаления не достигнуто; 2) ХК при отсутствии ЭЭ, который возникает вследствие повреждения простатической капсулы в процессе хирургического вмешательства, что может быть обусловлено техническими трудностями, особенно при выделении верхушки простаты (Epstein J.L., 1994).
Наличие позитивного ХК после РПЭ свидетельствует о неполном удалении опухоли, что является неблагоприятным прогностическим фактором (Epstein J.I- и соавт., 1993). Понятие "хирургический" позитивный край следует отличать от позитивного края вследствие разрастания опухоли, которая выходит за пределы органа (Epstein J.I. и соавт., 1993). Опухоль ПЖ могут быть ограничена удаленным препаратом (негативный ХК) или не ограничена удаленным патоморфологическим образцом ткани ПЖ (позитивный ХК). Учитывая особенность строения капсулы ПЖ, связанную с ее отсутствием в апикальной части, некоторое количество ХК, оцененных морфологом в качестве позитивных, в действительности не являются таковыми. В дополнение, следует отметить и возможность появления позитивного ХК В результате обработки гистологического препарата или ошибок патоморфолога, связанных с трудностями интерпретации в дистальных участках резекции (Epstein J.L. исоавт., 1993).
Согласно наблюдениям, частота позитивного ХК составляет от 10 до 69% (Stamey J.L. и соавт., 1990; Ackerman D.A. и соавт., 1993, Epstein J.L, 1996). По данным J.P. Fendler (1994), присутствие позитивного ХК после РПЭ было отмечено у 54 (24%) из 226 больных. Наличие позитивного ХК ассоциируется с более высокой частотой местного рецидивирования и метастазирования (Paulson D.F., 1994). J.I. Epstein и соавт. (1993) разделили пациентов по признаку присутствия ЭЭ, а затем оценили вероятность опухолевой прогрессии, риск возникновения которой оказался одинаковым при фокальной ЭЭ вне зависимости от наличия или отсутствия позитивного ХК. Это может объясняться гипердиагностикой позитивного ХК, который на самом деле был негативным, а также меньшей агрессивностью опухоли и относительно медленным потенциалом роста при наличии только фокальной ЭЭ (Vis A.N. и соавт., 2001).
Частота встречаемости позитивного ХК коррелирует с клинической стадией болезни (возрастает мри ее увеличении). Почти у 50% больных с клинической стадией Ті встречается позитивный ХК после РПЭ. Примерно у 26% пациентов при клинической стадии Ть у 33% - Т;„ и у 68% - ТІВ в послеоперационном периоде диагностируется патологическая стадия Тя (Zietman A.L и соавт., 1993).
Одно из исследований подтверждает возможность прогнозирования позитивного ХК на основании пальцевого ректального исследования ПЖ. При местном распространении опухоли часто определяется измененный латеральный край простаты и могут пальпироваться вовлеченные в опухолевый процесс СП (Watson R.B. и соавт., 1996). Однако другие авторы полагают, что данное исследование предстательной железы малоинформативно в отношении выявляемое опухоли простаты при ее небольших размерах (Каприн АД. и соавт., 1999).
Диагностическая и прогностическая ценность предоперационной динамики уровня простато специфичеикосо an ішсна м плазме крови у больных раком предстательной железы
Результаты проведенной морфологической верификации диагноза позволили нам оценить совокупность обстоятельств (факторов), при наличии которых высока вероятность прорастания капсулы предстательной железы и семенных пузырьков, что имеет важное значение для определения клинической стадии РПЖ и прогнозирования исходов радикальной простатэктомии.
У больных РПЖ с прорастанием капсулы простаты при морфологическом исследовании чаще была выявлена более высокая степень злокачественности (большая сумма баллов по шкале Глисонз): у 23%, 40%, 40%, 50% и 33,3% больных с суммой баллов 5, 6, 7, 8 и 9 соответственно (rs=0,29; р 0,005).
При наличии прорастания капсулы простаты, определенного по результатам морфологического исследования, опухоль чаще обнаруживалась в одной доле предстательной железы, чем в двух долях. Прорастание по опухолью капсулы ПЖ имело место у 42 из 125 (33,6%) больных с поражением одной доли и не встречалась ни у одного больного с поражением опухолью обеих долей предстательной железы (х = 10,06; р=0,002; rs=0,28; р=0,0007). Из 42 больных с прорастанием капсулы предстательной железы ни у одного не встречалось поражения опухолью семенных пузырьков (%г=8,46; р=0,004; г,=0,2б; р=О,0002).
При морфологическом исследовании сравнивали также 2 группы больных: с прорастанием капсулы предстательной железы и при наличии локализованного рака простаты (без прорастания капсулы). У них оказались различными следующие показатели: 1) объем опухоли - 3,57±0,69 см3 И 1,70±0,28 см3 (t=2,94; р=0,009); 2) степень дифференіщровки опухоли по шкале Глисона (по данным мультифокальной биопсии простаты) 6,0±0,21 и 5,01±0,19 (t=3,37; Р=0,001); 3) степень дифференцировки опухоли по шкале Глисона (при морфологическом исследовании): 6,32±0,19 и 5,21± 0,16 (t=4,37; р 0,0001); 4) частота позитивных бйопсийных столбиков при мультифокальной биопсии простаты; 45,1±3,3б% и 31,8±2,02% (t=3,48; р=0,001) соответственно.
Следовательно, прорастание капсулы предстательной железы по результатам морфологического исследования чаще встречалось при большем объеме опухоли, большем числе баллов по шкале Глисона при мультифокальной биопсии простаты, а также при большей частоте пораженных биопсийных столбиков.
При сравнении 2 групп больных - без прорастания семенных пузырьков по данным ТРУЗИ и при наличии такового - различия отразились в величине следующих показателей: \) уровень ПСА до операции: 17,74±1,70 нг/мл и 29,55±4,02 нг/мл (Р=3,01; р=0,002); 2) степень злокачественности по шкале Глисона: 5,32±1,]4 баллов и б,15±0,33 балла (t=2,69; р=0,008). Из этого следует, что прорастание семенных пузырьков чаще было ди а тестирован о при ТРУЗИ у больных с более высоким дооперационным уровнем ПСА в плазме крови и большим числом баллов по шкале Глисона.
Результаты проведенного морфологического исследования позволили также провести сравнение 2 групп больных - с прорастанием семенных пузырьков и без него. Оказались различными следующие значения: 1) возраст больных: 62,04±0,39 года и 58,7±1,3 года (t=3,65; р 0,0001); 2) степень дифференцировки опухоли по шкале Глисона: 5,21±0,16 балла и 6,33±0,36 балла (1=3,22; р=0,002); 3) время наступления повышения уровня ПСА после РПЭ: ІЗ,17±І,6 мес. и 5,42±1,21 мес. (t=3,33; р=0,002); 4) время наступления смерти после РПЭ: 31,57±2,79 мес. К 20,47±2,13 мес. (1=3,19; р=0,004). Таким образом, прорастание семенных пузырьков чаще имело место у больных РПЖ более молодого возраста, с более высокой степенью злокачественности по шкале Глисона. Вовлечение в опухолевый процесс семенных пузырьков является независимым фактором риска летальности в послеоперационном периоде (U=42,0, р=0,00б), поскольку продолжительность жизни была меньше у пациентов при наличии прорастания опухоли в семенные пузырьки в сравнении с теми, у кого семенные пузырьки при морфологическом исследовании не были вовлечены в опухолевый процесс.
Прогностическое значение прорастания опухолью семенных пузырьков у больных раком предстательной железы
К числу наиболее значимых морфологических факторов по результатам линейного дискриминантного анализа, были отнесены позитивный хирургический край (F=54,20). прорастание опухолью семенных пузырьков (F=31.56) и поражение опухолью регионарных лимфоузлов (F=2J,!4). Среди факторов послеоперационного периода наиболее значимыми являются: рецидив ПСА (Р ЗКбЗ), уровень ПСА через 6 месяцев после операции (F=30,04). уровень ПСА через год после операции (F=50,60). Анализ суммарной информативности признаков в каждой их этих ірупп положен в основу создания 3 математических моделей, каждая из которых позволяет с высокой вероятностью прогнозировать локальный рецидив опухоли предстательной железы.
Алгоритм диагностик» локального рецидива опухоли приводится в разделах 6.3.1.1., 6.3.1.2. и 6.3.1.3. в виде математических формул. Первая математическая модель дает возможность прогнозирования локального рецидива опухоли еше на этапе дооперационного клинического обследования (Я.=0.7: р 0,0001). Вторая математическая модель позволяет прогнозировать появление локального рецидива на основании данных морфологического исследования ( =0.67; рО.0001). Третья математическая модель позволяет прогнозировать возникновение локального рецидива опухоли на основании клинико-лабораторных признаков послеоперационного периода (?=0.4; р=0,001). Благодаря указанным диагностическим алгоритмам становится возможным с высокой вероятностью прогнозировать появление локального рецидива опухоли предстательной железы как на доо пер aim он ном этапе, так и основываясь на данных морфологического исследования и клини ко-лабораторных признаках послеоперационного периода. Рассмотрим далее суть указанных моделей более детально. R - наличие у больного бнижайшВХ родственников, страдающих раком иной, нежели простата, локализации (0 - отсутствуют; 1 При значении D 0 прогноз благоприятный (низкий риск локального рецидивирования). При значении D 0 прогноз неблагоприятный (высокий риск локального рецидивирования) Чувствительность метода равна 61,5%; специфичность метода - 94.2%; предсказательная ценность положительного результата - 51.0%; предсказательная ценность отрицательного результата - 96.3%. Суммарная точность предсказания равна 91.3% (Х=0.7; р 0,00001). При использовании данной формулы с высокой точностью предсказания становится возможным прогнозировать риск возникновения рецидива опухоли еще до выполнения радикальной простатэктомии.
Больной Н. (история болезни № 1321). 51 года, поступил в клинику в плановом порядке с диагнозом: Рак предстательной железы. После проведенного обследования диагноз был подтвержден при морфологическом исследовании биопсийного материала после выполнения мультифокальной биопсии простаты; установлена клиническая стадия Т2 РПЖ. При пальцевом исследовании per rectum опухоль пальпировалась в левой доле Предстательной железы При ТР ультразвуковом исследовании опухоль располагалась в центральной зоне простаты и прорастала ее капсулу. У ближайших родственников (отец пациента) имелся рак прямой кишки,
После проведенных вычислений по предложенной нами формуле значение дискрнминантной функции равнялось 2,59 (было выше 0), что свидетельствовало о высоком риске возникновения рецидива опухоли.
Через \,5 года после РПЭ у пациента было отмечено возникновение локального рецидива опухоли предстательной железы.
С целью создания прогностической модели локального рецидивирования РПЖ после РПЭ, с использованием дискриминантного анализа, далее были выявлены морфологичеехке факторы, влияющие на частоту возникновения данного осложнения Эти факторы с указанием F-критерия приведены в табл. 33 (см. с. 186). Как видно из этой таблицы, наиболее значимыми морфологическими факторами риска локального рецидива (наибольшее значение F-критерия Фишера) оказались: позитивный хирургический край (F=54,20), прорастание опухолью семенных пузырьков (F=3l,56) и поражение опухолью регионарных лимфатических узлов (F=2 К14).
Анализ суммарной информативности морфологических факторов риска локального рецидива опухоли предстательной железы был положен в основу создания математической модели (формулы 4), которая позволяет прогнозировать его появление (?ь=0.б7; рО,000001).
Степень злокачественности опухоли по шкале Глисона (по данным мультнфокальной биопсии простаты) 16.02 0,001 Степень зло качествен поста опухоли ПЖ по шкале Глисона (по результатам морфологического и с ел едования) 8,79 0,005 Стадия РПЖ (рТ) 8,35 O.Q05 Формула прогнозирования вероятности возникновения местного рецидива с учетом морфологических факторов имеет следующий вид: LR = (0,27xKGL) - (0.15хРТ) + (4 4 cMARG) + (l,15xMORFl) (2,27 MORF2) (4) 187 где: LR - локальный рецидив опухоли предстательной железы; KLGL - степень дифференцировки опухоли предстательной железы по шкале Глисона (по результатам мул ьт и фокальной биопсии простаты), (1-10 баллов): РТ-стадия опухоли предстательной железы рТ (1—3); MARG - позитивный хирургический край (0 - отсутствует; 1 — имеется); MORF1 - прорастание семенных пузырьков опухолью (0 отсутствует; 1 -имеется); MORF2 - поражение регионарных лимфатических узлов (0 отсутствует; 1 -имеется). При значения LR i,30 прогноз хороший (низкий риск локального реиидивирования). При значении LR 1.30 прогноз плохой (высокий риск локального реиидивирования). Чувствительность метода равна 61,5%; специфичность метода - 86,8%; предсказательная ценность положительного результата - 30,8%, предсказательная ценность отрицательного результата - 95,9%. Суммарная точность предсказания составляет 84,6%. Таким образом, при использовании формулы (4) с высокой точностью предсказания, равной 84,6%, становится возможным прогнозировать риск наступления локального рецидива новообразования после выполнения больному радикальной простатэктомии.
Прогностические возможности предлагаемой нами методики мы проиллюстрируем на трех клинических примерах №№ 2 - 4. В первых двух из них у больных было предопределено появление локального рецидива опухоли на основании данных морфологического исследования, в третьем - у пациента с низким риском локального рецидивирования опухоли рецидива не было констатировано в течение пяти лет динамического наблюдения.
Клинический пример № 2. Больной В. (история болезни № 1321), 67 лет, поступил в клинику в плановом порядке с диагнозом: Рак предстательной железы. После проведенного обследования диагноз был подтвержден данными мультифокальной биопсии предстательной железы, после которой была
Похожие диссертации на Радикальная простатэктомия: анализ непосредственных результатов и прогнозирование исходов операции при локализованных формах рака предстательной железы
