Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 13
1.1. Эпидемиология рака предстательной железы 13
1.2. МАБ у больных РПЖ с костными метастазами 13
1.3. Современные аспекты диагностики костных метастазов РПЖ 16
1.4. Патогенез костных метастазов РПЖ 18
1.5. Биохимические маркеры костного метаболизма 22
ГЛАВА 2 Характеристика клинических наблюдений и методов исследования 30
2.1 Характеристика клинических наблюдений 30
2.2 Методы обследования 34
2.3 Характеристика методов лечения 44
ГЛАВА 3 Анализ результатов обследования больных рпж и мужчин контрольной группы 47
3.1 Результаты обследования больных РПЖ не имеющих костных метастазов до лечения, а так же после РПЭ,
МАБилиДЛТ 47
3.2 Результаты обследования больных РПЖ с метастазами в кости скелета перенесших РПЭ, МАБ или ДЛТ 58
3.3 Результаты обследования мужчин контрольной группы 61
3.4 Анализ показателей ПСА сыворотки крови с позиции диагностики и прогноза костных метастазов РПЖ 62
ГЛАВА 4 Анализ уровней концентрации маркеров костного метаболизма в сыворотке крови больных рпж и мужчин контрольной группы 68
4.1 Анализ уровней концентрации ОПТ и РАНКЛ в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы 68
4.2 Анализ уровней концентрации остазы в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы 73
4.3 Анализ уровней концентрации /З-Кросс-Лапс в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы 78
4.4 Анализ уровней концентрации ТРАП в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы 81
4.5 Анализ уровней концентрации катепсина-К в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы 84
Заключение 88
Выводы 97
Практические рекомендации 98
Список опубликованных работ 99
Библиография
- МАБ у больных РПЖ с костными метастазами
- Характеристика методов лечения
- Результаты обследования больных РПЖ с метастазами в кости скелета перенесших РПЭ, МАБ или ДЛТ
- Анализ уровней концентрации остазы в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы
Введение к работе
Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью и занимает второе место среди причин смерти мужчин от рака [50]. Максимальная андрогенная блокада (МАБ) является методом выбора для лечения местнораспространенного метастатического рака предстательной железы. Данные литературы свидетельствуют о том, что МАБ достоверно замедляет рост опухоли и увеличивает показатели выживаемости [1,11,43]. В тоже время появляется все больше данных о негативном влиянии МАБ, в том числе и на метаболизм костной ткани [25,32,78,90]. У больных РПЖ, на фоне МАБ, наблюдается ускоренное уменьшение костной массы, остеопороз и, как следствие, повышение частоты патологических переломов [6,52,77,80,84]. С другой стороны, важной проблемой остается ранняя диагностика метастазов в кости скелета у больных РПЖ как на этапе стадирования заболевания, так и в ходе мониторинга пациентов, перенесших МАБ и/или радикальные методы лечения (РПЭ или ДЛТ) [101]. Необходимо отметить что, остеосцинтиграфия, являющаяся в настоящее время «золотым стандартом» диагностики костных метастазов, имеет достаточно низкую разрешающую способность и позволяет выявлять очаги размером более одного сантиметра [65]. Несмотря на то, что имеющиеся в настоящее время методы ультразвукового и рентгенологического обследования дают возможность точно определить характер локализации и распространения опухоли по отношению к предстательной железе, проблема раннего выявления метастазов в костную ткань представляет определенные трудности.
До настоящего времени биохимическим показателем в диагностике метастазов в кости скелета у больных РПЖ является определение уровня концентрации щелочной фосфатазы в сыворотке крови, однако
накопленный опыт свидетельствует в пользу низкой специфичности и чувствительности данного маркера [13,28]. В виду вышесказанного перспективным является изучение костной фракции щелочной фосфатазы -остазы. Остаза синтезируется активно делящимися остеобластами. Доказана корреляция между уровнем остазы и скоростью формирования кости. Эти данные подтверждаются инвазивными методами обследования -гистоморфометрией и кинетикой радиоактивного кальция в организме [20]. Повышение уровня концентрации остазы в сыворотке крови связывают с активностью процессов дифференцировки остеобластов, что имеет место в условиях ускоренного формирования кости и является характерным для костных метастазов РПЖ [106]. Однако интерпретация полученных результатов исследования концентрации остазы бывает затруднена, что связанно с недостаточной специфичностью метода [20,106]. Исследование другого маркера - остеокальцина - у данной категории больных показал, что его значения могут значительно колебаться как под влиянием внешних факторов, так и в следствие возрастных изменений. В тоже время достоверно известно, что уровень концентрации остеокальцина повышается к тому времени, когда по данным остеосцинтиграфии уже визуализируются метастазы в костную ткань.
Вышеизложенное диктует необходимость поиска других, возможно, более чувствительных методов диагностики и дифференциальной диагностики метаболических изменений в костной ткани пациентов, страдающих РПЖ: остеопороза на фоне МАБ, а так же метастазов в кости скелета на этапе, предшествующем их выявлению при остеосцинтиграфии. Это позволит своевременно корректировать лечение с учетом возможных изменений в костях скелета.
В последнее время в литературе появились данные о диагностической ценности новых маркеров метаболизма костной ткани. С
позиции диагностики дегенеративных изменений костной ткани информативным является перекрестно связаный телопептид коллагена первого типа (jS-Kpocc-Лапс) [9,35]. Данный маркер относится к продуктам деградации коллагена, который является основной составляющей костного матрикса, и при разрушении остеоцитов попадает в кровь. Учитывая тот факт, что длительная МАБ меняет гормональный фон, являющийся основой нормальной регуляции костной ткани, и приводит к ее активной резорбции, перспективным, на наш взгляд, является определение данного маркера в сыворотке крови больных РПЖ, на фоне МАБ [6,8,81].
Тартрат резистентная кислая фосфатаза (ТРАП) является ферментом, секретируемым остеокластами для разрушения костного матрикса. Учитывая влияние, оказываемое опухолевыми клетками на здоровую костную ткань, перспективным является определение данного маркера как при первичном обследовании больных РПЖ, так и в ходе мониторинга пациентов, перенесших различные методы лечения [8,21,81]. Следует особо отметить тот факт, что ТРАП попадает в кровь и выводится из организма в неизмененном виде. Диагностическая чувствительность ТРАП при метастазирующем в кости РПЖ по данным литературы значительно превосходит простатический специфический антиген (ПСА) [16] и не уступает маркеру остеосинтеза - остазе, существенно превосходя ее по специфичности [24].
Катепсин-К так же является ферментом остеокластов [66]. В результате действия данного фермента из зоны резорбции кости в кровоток попадают большие фрагменты коллагена первого типа, в том числе и /5-Кросс-Лапс. Этот белок синтезируется остеокластами, разрушающими костную ткань. Данные литературы свидетельствуют о возможности использования Катепсина-К в диагностике костных метастазов и оценке эффективности их лечения у больных РПЖ [66].
Несмотря на доказанное влияние костных метастазов РПЖ на сывороточный уровень ТРАП и Катепсина-К, имеются данные, свидетельствующие о высоком влиянии остеопороза на изменение сывороточных уровней данных маркеров, что, с одной стороны, диктует необходимость их динамического наблюдения, а с другой снижает информативность с позиции скрининга костных метастазов РПЖ [24,66].
В качестве основных регуляторов функции остеокластов изучены десятки разнообразных цитокиновых систем [74,93,99]. Однако только недавно были открыты основные медиаторы, регулирующие жизнедеятельность костной ткани. Это цитокины — члены суперсемейства фактора некроза опухоли. Новая цитокиновая система состоит из рецептора активатора нуклеарного фактора (РАНК), лиганда рецептора активатора нуклеарного фактора (РАНКЛ), и ложного рецептора остеопротегерина (ОПТ) [100,102]. Лиганд РАНКЛ связывается с рецептором РАНК и запускает механизм дифференцировки, и активации остеокласта приводя к резорбции кости. Ложный рецептор ОПТ захватывает РАНКЛ, не давая тому связаться с рецептором РАНК, и соответственно блокирует его действие на остеокласт. Обширные исследования in vitro, in vivo показали ведущую роль этих медиаторов на всем протяжении жизнедеятельности остеокласта, а также их информативность в качестве маркеров заболевания скелета [100,102].
Анализ данных литературы позволил предположить возможность применения маркеров костного метаболизма в диагностике и прогнозе развития метастазов РПЖ в кости скелета, а так же в мониторинге больных РПЖ, получающих МАБ для ранней профилактики костных осложнений.
Цель работы
Улучшить результаты диагностики и лечения, больных РПЖ на основе внедрения в комплекс урологического обследования определение уровней концентрации маркеров костного метаболизма в сыворотке крови. Задачи исследования
Изучить влияние МАБ на метаболизм костной ткани.
Оценить диагностическую ценность значений ПСА в прогнозе метастатического поражения костей скелета у больных РПЖ.
Оценить информативность ОПТ, РАНКЛ, ТРАП, Катепсина-К, остазы и /5-Кросс-Лапс в ранней диагностике метастазов РПЖ в кости скелета.
Изучить влияние различных методов лечения РПЖ на изменение уровней концентрации ОПТ, РАНКЛ, ТРАП, Катепсина-К, остазы и /3-Кросс-Лапс в сыворотке крови.
Сопоставить степень дифференцировки РПЖ по шкале Gleason и данные остеосцинтиграфии в диагностике и прогнозе костных метастазов.
Новизна полученных результатов
Доказана необходимость выполнения денситометрии на этапе стадирования РПЖ пациентам с исходно низким уровнем концентрации тестостерона и/или больным на фоне МАБ.
Установлено, что костные метастазы РПЖ стимулируют активность резорбции костной ткани.
Установлена возможность использования значений /З-Кросс-Лапс для оценки степени выраженности резорбции костной ткани у больных РПЖ на фоне МАБ.
Доказано, что клетки РПЖ способны секретировать ОПТ.
Доказана возможность использования остазы в диагностике и прогнозе развития костных метастазов у больных РПЖ, на фоне МАБ.
Показана низкая информативность ОПТ, РАНКЛ, ТРАП, Катепсина-К и /5-Кросс-Лапс в диагностике и прогнозе развития костных метастазов у больных РПЖ до и после различных методов лечения.
Практическая значимость
Продемонстрирована необходимость выполнения денситометрии больным РПЖ с исходно низкими уровнями концентрации тестостерона и/или пациентам, длительно получающим МАБ.
Установлено, что увеличения /?-Кросс-Лапс в сыворотке крови отражает интенсивность резорбции костной ткани у больных РПЖ на фоне МАБ.
Показана ценность определения остазы в сыворотке крови больных РПЖ на фоне МАБ в диагностике и прогнозе развития костных метастазов.
Доказана необходимость выполнения остеосцинтиграфии на этапе стадирования заболевания всем больным РПЖ независимо от исходного уровня концентрации ПСА.
Положения, выносимые на защиту
Выполнение денситометрии показано всем больным РПЖ с исходно низким уровнем тестостерона сыворотки крови, а так же больным, длительно находящимся на МАБ.
Определение уровня концентрации /5-Кросс-Лапс в сыворотке крови больных РПЖ на фоне МАБ позволяет оценивать степень выраженности резорбции костной ткани.
Клетки РПЖ способны секретировать ОПТ.
Определение уровня концентрации остазы в сыворотке крови больных РПЖ, на фоне МАБ, позволяет заподозрить метастатическую прогрессию в кости скелета.
Метастазы РПЖ в кости скелета приводят к усилению резорбции костной ткани.
Выполнение остеосцинтиграфии на этапе стадирования заболевания показано всем больным РПЖ вне зависимости от уровня концентрации ПСА.
Определение уровней концентрации ОПТ, РАНКЛ, ТРАП, Катепсина-К и /5-Кросс-Лапс не позволяет диагностировать или заподозрить костные метастазы РПЖ.
Связь с планом научных исследований
Работа выполнена и внедрена в практику в урологической клинике ГОУ ВПО РГМУ Росздрава на базе ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова и в онкоурологическом отделении кафедры онкологии ФУВ РГМУ Росздрава на базе РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАМН. Основные положения диссертации включены в учебный процесс со студентами, ординаторами, аспирантами на кафедрах урологии и онкологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
Считаю своим приятным долгом выразить глубокую благодарность и признательность моему научному руководителю, проректору по научной работе ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, профессору кафедры урологии, доктору медицинских наук Григорьеву Максиму Эдуардовичу, а так же доценту, заведующему учебной частью кафедры урологии Суханову Сергею Викторовичу, всем сотрудникам кафедры урологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и урологического отделения 1 ГКБ им. Н.И. Пирогова за помощь и содействие при выполнении работы.
Глубокую благодарность за огромный практический вклад в данную работу хочу выразить доценту, заведующему учебной частью кафедры онкологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Аксенову Андрею Анатольевичу.
Особую благодарность и признательность за интеллектуальный вклад в проведение данной работы хочу выразить заведующей кафедрой медицинской кибернетики и информатики ГОУ ВПО РГМУ Росздрава академику МАИ, доктору медицинских наук, профессору Зарубиной Татьяне Васильевне.
МАБ у больных РПЖ с костными метастазами
Максимальная андрогенная блокада (МАБ) широко применяется для лечения больных с метастатическим или местнораспространенным неметастатическим РПЖ [1,11,43]. Связь между прогрессией РПЖ и андрогенами была впервые продемонстрирована в 1941 году [57]. Методика основана на том, что в развитии и прогрессировании РПЖ ведущая роль принадлежит тестостерону и его активной форме дигидротестостерону, который, связываясь с рецепторами ядра клетки ПЖ, стимулирует синтез и экспрессию различных белков, что, в конечном итоге, лежит в основе регуляции дифференцировки клеток ПЖ. Вышеизложенный механизм определяет возможность назначения МАБ с целью ликвидации действия андрогенов в регуляции как здоровых, так и раковых клеток ПЖ. Назначение антиандрогенной терапии вызывает апоптоз форму запрограммированной клеточной смерти в здоровых и злокачественных клетках простаты. В результате назначения антиандрогенной терапии положительный эффект достигается у 80% больных РПЖ [3,7,10,38,39,48,49,57,69,91].
В настоящее время в лечении распространенного РПЖ получило широкое распространение использование метода комбинации аналогов рилизинг гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и антиандрогенов. Такая комбинация получила название МАБ, и ее эффективность была подтверждена многочисленными работами [15,19,40]. На фоне МАБ уровни ПСА могут быстро снизиться вследствие прекращения экспрессии гена ПСА, регулируемого андрогенами, впоследствии снижение экспрессии ПСА замедляется за счет элиминации ПСА-продуцирующих клеток. Снижение уровня концентрации ПСА до нормальных значений у больных РПЖ на фоне антиандрогенной терапии происходит за первые 10 недель, затем следует более медленное снижение уровня ПСА в течение последующих 30-40 недель. Падение значений ПСА до стабильной или снижающейся величины в пределах нормы является важным показателем эффективности лечения. Многочисленные исследования показывают, что антиандрогенную терапию можно продолжать в течение длительного времени [46,47].
Антиандрогенная терапия по мнению ряда авторов часто бывает неэффективной у больных РПЖ с метастазами в костях скелета.
Клинические наблюдения говорят о том, что метастазы в мягких тканях дают более полный ответ на блокаду андрогенов по сравнению с метастазами в костях скелета [33]. Больные РПЖ с наличием метастазов только в лимфатических узлах имеют большую продолжительность жизни, в среднем, - в два раза по сравнению с больными, которые имеют очаги метастазов в кости скелета [108]. Это связано с тем, что патологические переломы, возникающие у больных РПЖ с метастазами в кости скелета, приводят к инвалидизации больных РПЖ, снижают продолжительность и качество жизни.
В то же время появляется все больше данных, свидетельствующих о негативном влиянии МАБ в том числе и на метаболизм костной ткани [25,32,78,90]. У больных РПЖ, на фоне МАБ, отмечается усиление костной резорбции, что приводит к снижению минеральной плотности костной ткани (МПКТ) [32,78,90], остеопорозу [25,111] и увеличивает частоту возникновения переломов [52,77,80,84]. Усиление резорбции, и, как следствие, снижение МПКТ происходит у мужчин, страдающих РПЖ еще до начала МАБ, и сопровождается биохимическими, гистологическими и морфологическими изменениями структуры кости [31,89]. В настоящее время для диагностики и оценки эффективности проводимой терапии остеопороза используют денситометрию костей тазобедренного сустава и поясничного отдела позвоночника [42,63,71]. Недавние исследования показали, что относительный риск перелома костей тазобедренного сустава у мужчин пожилого и старческого возраста, страдающих остеопорозом, составил 3,0% (диапазон: 1,7% - 5,4%) на каждое стандартное отклонение снижения МПКТ шейки бедра [37]. Иными словами, по мере снижения МПКТ возрастает частота возникновения переломов шейки бедра.
Характеристика методов лечения
На сегодняшний день золотым стандартом мониторинга больных РПЖ, перенесших различные методы лечения, является определение уровня ПСА сыворотки крови. Необходимо так же отметить, что с позиции прогноза безрецидивного течения заболевания важной является оценка дифференцировки опухоли по шкале Gleason. Оценку состояния ПЖ (или ложа удаленной ПЖ) проводят с использованием ТРУЗИ или МРТ органов малого таза, которые так же позволяют выявить метастатическое поражение лимфатических узлов. Стандартным методом диагностики метастатического поражения костей скелета является остеосцинтиграфия -или в спорных случаях - КТ.
Комплексное обследование по общепринятой методике позволило разделить 58 больных РПЖ на две группы. Первую составили 30 больных в возрасте от 55 до 81 (в среднем 69 ±7,2) года не имеющих по данным остеосцинтиграфии метастазов в кости скелета. В зависимости от вида проводимого лечения РПЖ мы выделили 4 подгруппы.
Первая подгруппа сформирована из 6 больных РПЖ в возрасте от 55 до 80 (в среднем 67 ±8,6) лет, которым на момент определения уровней маркеров костного метаболизма не проводили противоопухолевую терапию (таблица 3).
Как видно из данных таблицы, уровни концентрации ПСА и тестостерона в данной подгруппе составили диапазон значений от 4,47 до 262 (в среднем 7,8 ±103,1) нг/мл и от 1,7 до 5,6 (в среднем 3,5 ±1,4) нг/мл соответственно. Объем предстательной железы по данным ТРУЗИ и сумма балов по шкале Gleason, определенная при морфологическом исследовании биоптатов находились в пределах от 38,5 до 74,3 (в среднем 56,4 ±25,3) см3 и от 4 до 9 (в среднем 6 ±1,8) баллов соответственно. По результатам денситометрии минимальное значение МПКТ составило диапазон от +1,1 до -2,6 (в среднем -1,15 ±41,8) СО. По данным проведенного обследования у 2 больных была установлена стадия РПЖ T2aNoMo, а у 1 больного T2DNOMO, в то время как у 2 других больных данной подгруппы стадия РПЖ составила T3aNoMo. Результаты МРТ органов малого таза выявившие увеличение лимфатических узлов у 1 пациента свидетельствовали о стадии РПЖ T3aNiMo.
Как видно из результатов обследования больных первой подгруппы снижение МПКТ до значений остеопороза было выявлено у 2 больных РПЖ с исходно низкими уровнями концентрации тестостерона сыворотки крови. Таким образом, полученные результаты коррелировали с данными литературы о негативном влиянии низких уровней концентрации тестостерона на метаболизм костной ткани с позиции усиления ее резорбции. Это, на наш взгляд, диктует необходимость выполнения денситометрии всем пациентам с низкими уровнями концентрации тестостерона сыворотки крови.
Вторая подгруппа была сформирована из 14 больных в возрасте от 55 до 81 (в среднем 70 ±7,6) лет, которым на момент обследования проводили адьювантную или неоадьювантную МАБ, а результаты остеосцинтиграфии не свидетельствовали о метастатическом поражении костей скелета.
Необходимо отметить, что все больные данной подгруппы длительное время от 6 до 20 (в среднем 12 ±4,7) месяцев получали МАБ в качестве лечения РПЖ. Исходные уровни концентрации ПСА и ПСА на момент проведения обследования находились в диапазоне значений от 7,66 до 115,3 (в среднем 22,15 ±31,4) нг/мл и от 0 до 15,88 (в среднем 0,7 ±4,3) нг/мл соответственно. Степень дифференцировки опухоли у этих пациентов определяли на этапе гистологической верификации диагноза. Она составила от 4 до 9 (в среднем 6 ±1,2) баллов по шкале Gleason. Показатели тестостерона сыворотки крови на момент включения пациентов в исследование от 0,03 до 2,8 (в среднем 0,36 ±0,8) нг/мл. Данные проведенного ТРУЗИ определили объем ПЖ в пределах от 32,6 до 48,7 (в среднем 40,65 ±11,38) см3.
Стадии РПЖ распределились в данной подгруппе следующим образом: T2aNo-iMo была диагностирована у 5 больных, T3aN0.iMo - у 5 больных, T3nNo-iMo - у 3 больных и у одного больного была стадия T4N0M0 (таблица 4).
Результаты обследования больных РПЖ с метастазами в кости скелета перенесших РПЭ, МАБ или ДЛТ
Больной А. 59 лет обратился в клинику с диагнозом ДГПЖ Необходимо отметить, что в анамнезе у пациента были травмы позвоночника связанные с профессией.
При обследовании в отделении отмечено повышение общего ПСА сыворотки крови до 26,8 нг/мл. Пальцевое ректальное исследование выявило наличие в левой доле ПЖ участка каменистой плотности размерами 9x10 мм. По данным ТРУЗИ объем ПЖ составил 42,3 см , а в левой доле был выявлен гипоэхогенный участок с усилением сосудистого рисунка без деформации капсулы. В дальнейшем больному была выполнена полипозиционная биопсия ПЖ. При морфологическом исследовании биоптатов выявлена светлоклеточная аденокарцинома с суммой балов по шкале Gleason 7. По результатам МРТ органов малого таза не было получено данных за распространение опухоли в лимфатические узлы. В то же время остеосцинтиграфия, а так же МРТ позвоночника выявили очаговое поражение тел Thl2 и L2, однозначно расцененное как метастатическая прогрессия РПЖ в кости скелета. На основании проведенного обследования больному был установлен диагноз РПЖ T2aNoMie, что послужило поводом для назначения антиандрогенной терапии (Золадекс 3,6 мг, Касодекс 50 мг) сроком на 3 месяца. При контрольном обследовании отмечено снижение уровней концентрации ПСА и тестостерона сыворотки крови до 0,1 и 0,3 нг/мл соответственно. Учитывая возраст больного, а так же прогнозируемую продолжительность жизни более J 0 лет, ему была выполнена позадилонная радикальная простатэктомия без сохранения нервных сплетений. В настоящее время уровень концентрации ПСА сыворотки крови у этого больного составляет 0 нг/мл, а данные комплексного обследования, включавшего в себя ТРУЗИ и МРТ органов малого таза, не свидетельствуют о прогрессии РПЖ. Необходимо отметить, что ежегодно проводимая больному остеосцинтиграфия так же подтверэюдает указанные ранее очаги без признаков их прогрессии.
Анализ данных длительного мониторинга этого больного позволил сделать предположение о том, что полученные на этапе стадирования РПЖ результаты остеосцинтиграфии, КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства и МРТ позвоночника, были обусловлены не метастатическим поражением костей скелета, а костно-деструктивными изменениями, развившимися в последствие перенесенных травм позвоночника. Подробный анализ уровней маркеров костного метаболизма с позиции дифференциальной диагностики у данного больного приводится в следующей главе.
Третья подгруппа была сформирована из 4 больных в возрасте от 50 лет до 71 (в среднем 66 ±9,2) лет, которым в качестве лечения РПЖ была выполнена ДЛТ. Необходимо отметить, что всем больным, до лучевой терапии проводили МАБ длительностью от 2 до 16 (в среднем 11 ± 6,3) месяцев. Уровни концентрации ПСА сыворотки крови на этапе стадирования заболевания и на сегодняшний день находятся в диапазоне от 10,12 до 100,95 (в среднем 97 ± 109) нг/мл и от 0,04 до 312,3 (5,4 ±154) нг/мл соответственно. Показатели тестостерона составили интервал от 0,2 до 2,1 (в среднем 1,7 ±1,2) нг/мл. В результате морфологического исследования биоптатов суммарный балл по шкале Gleason распределился от 7 до 9 (в среднем 8 ±0,8). Проведенное комплексное обследование позволило установить стадию РПЖ согласно классификации TNM как T2BNOMI у 1 больного, у 2 диагностирована стадия T3BNIM] И у 1 больного 4NoMi. Анализ данных денситометрии показал наличие остеопении и/или остеопороза различной степени выраженности у всех больных этой подгруппы. Результаты обследования этих больных представлены в таблице 9.
Как видно из данных таблицы, наибольшее снижение МПКТ отмечалось у 2 больных, длительно получающих антиандрогенную терапию, что коррелировало с полученными ранее данными о негативном влиянии МАБ на метаболизм костной ткани с позиции усиления ее резорбции. Это диктовало необходимость проведения им терапии бифосфонатами по стандартной схеме.
Анализ уровней концентрации остазы в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы
Таким образом, полученные данные позволяют с достоверностью говорить о способности клеток РПЖ секретировать ОПТ. Это, на наш взгляд, связано со способностью ОПТ выступать в качестве рецептора ловушки не только для РАНКЛ, что положительно влияет на метаболизм костной ткани в плане снижения ее резорбции, но и для сигнальных молекул, запускающих механизмы апоптоза раковых клеток. Иными словами, секреция ОПТ клетками РПЖ, направлена на улучшение собственной выживаемости. Необходимо так же отметить, что полученные нами результаты говорят об отсутствии практической ценности определения ОПТ для диагностики костных метастазов РПЖ.
Интересными, на наш взгляд, являются данные литературы, свидетельствующие о влиянии уровней концентрации тестостерона на секрецию ОПТ. То есть, назначая больным РПЖ антиандрогенную терапию мы, с одной стороны, снижаем уровень концентрации тестостерона и - соответственно - ОПТ, тем самым блокируя рост гормончувствительных клеток РПЖ. В то же время повышение уровня концентрации РАНКЛ приводит к усилению резорбции кости, возможно, способствуя костному метастазированию гормонрезистентных низкодифференцированных клеток РПЖ. Здесь необходимо отметить, что нами не было получено статистически достоверных данных, о практической ценности определения РАНКЛ в диагностике костных метастазов РПЖ.
Полученные нами данные позволяют сделать вывод о возможности использования остазы в скрининге больных РПЖ, получающих антиандрогенную терапию, для выявления костных метастазов. Иными словами, повышение уровня концентрации остазы в сыворотке крови у больных РПЖ, получающих МАБ, позволяет заподозрить метастатическую прогрессию опухоли в кости скелета, для подтверждения которой показано выполнение остеосцинтиграфии. Использование остазы в мониторинге данной категории больных, на наш взгляд, позволяет избирательно подходить к назначению остеосцинтиграфии, что имеет несомненную практическую и экономическую значимость. Полученные нами данные позволяют высказать предположение о возможности динамического мониторинга остазы у больных РПЖ, получающих антиандрогенную терапию, что на наш взгляд будет более информативным с позиции диагностики метастазов в кости скелета.
Полученные нами результаты подтверждают данные литературы о возможности использования /З-Кросс-Лапс в сыворотке крови больных РПЖ, получающих антиандрогенную терапию, - для оценки выраженности костной резорбции, а так же в мониторинге больных, получающих терапию бифосфонатами.
Сказанное выше свидетельствует об отсутствии достоверных различий между уровнями концентрации ТРАП у больных РПЖ (независимо от наличия или отсутствия костных метастазов) и больных контрольной группы.
В то же время проведенный статистический анализ показал корреляцию уровней концентрации ТРАП со степенью выраженности снижения МПКТ по данным денситометрии что, возможно, позволит применять его в динамическом мониторинге больных РПЖ, получающих в качестве лечения МАБ. Однако для подтверждения полученных данных так же необходимо проведение отдельного исследования на большем материале.
Интересными так же являются полученные результаты, свидетельствующие о более низкой дифференцировке клеток РПЖ у больных с костными метастазами. Это подтверждает данные литературы о влиянии степени дифференцировки опухоли на способность последней к метастазированию в кости скелета.
Наши данные позволяют говорить об отсутствии практической ценности определения уровней концентрации катепсина-К в сыворотке крови для диагностики и прогноза развития костных метастазов у больных РПЖ, поскольку различия этих показателей были статистически недостоверными.
