Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Методы диагностики, лечения и прогнозирования исходов радикального лечения локализованных форм рака предстательной железы 21
1.1. Роль простатического специфического антигена в диагностике и раннем стадировании рака предстательной железы 22
1.2. Трансректальное ультразвуковое исследование и мультифо-кальная биопсия в диагностике рака предстательной железы 23
1.3. Роль магнитно-резонансного исследования, компьютерной томографии и сцинтиграфии в диагностике и стадировании рака предстательной железы 25
1.4. Методы лечения локализованного рака предстательной железы. 27
1.4.1. Выжидательная тактика - динамическое наблюдение 28
1.4.2. Наружная лучевая терапия как метод радикального лечения рака предстательной железы 29
1.4.3. Брахитерапия как самостоятельный метод радикального лечения 32
1.4.4. Криохирургия рака предстательной железы 34
1.4.5. Позадилонная радикальная простатэктомия 36
1.4.5.1. Нервосохраняющая техника радикальной проста-тэктомии 37
1.4.5.2. Лапароскопическая радикальная простатэктомия... 38
1.4.5.3. Промежностная техника операции 39
1.4.6. Роль хирургического лечения рака предстательной железы в стадии Т3 41
1.4.7. Прогнозирование вовлечения лимфатических узлов у пациентов с клинически локализованным раком предстательной железы и целесообразность лимфаденэктомии 45
1.4.8. Прогностические факторы и их влияние на послеопера ционные исходы 48
1.4.8.1. Уровень сывороточного простатического специфического антигена 48
1.4.8.2. Объем опухоли и число позитивных биопсийных столбиков 49
1.4.8.3. Приготовление патоморфологических образцов и шкала Глисона 49
1.4.8.4. Периневральная инвазия 51
1.4.8.5. Позитивный хирургический край как неблагоприятный морфологический фактор 52
1.4.8.6. Экстрапростатическая экстензия в прогнозировании исходов после РПЭ 56
1.4.8.7. Роль иных прогностических факторов в стадиро-вании злокачественного процесса 57
1.4.9. Различия в хирургической технике, влияющие на после операционные морфологические результаты и безрецидивную выживаемость 59
1.4.10. Осложнения позадилонной радикальной простатэктомии 61
1.4.10.1. Эректильная дисфункция при позадилонной радикальной простатэктомии 61
1.4.10.2. Недержание мочи после радикальной простатэктомии 62
1.4.11. Оценка и лечение биохимического рецидива после радикальной простатэктомии 63
1.4.12. Неоадъювантная терапия рака предстательной железы... 64
Глава 2. Материалы и методы исследования 67
2.1. Общая характеристика методов исследования 67
2.2. Патоморфологическая обработка и интерпретация биопсийных материалов 71
2.3. Обработка и оценка патоморфологического материала после радикальной простатэктомии 73
2.4. Характеристика больных 75
2.5. Планирование и статистический анализ результатов исследования 79
Глава 3. Использование предопераодонных прогности ческих факторов и их комбинаций в диагностике и стадировании рака предстательной железы 88
3.1. Роль сывороточного прстатического специфического антигена в диагностике и стадировании рака предстательной железы 88
3.2. Роль пальцевого ректального исследования в диагностике и стадировании рака предстательной железы 98
3.3. Мультифокальная биопсия как основной метод диагностики локализованного рака предстательной железы 106
3.4. Комбинация предоперационных параметров в прогнозировании патоморфологических находок и стадировании рака предстательной железы. Создание прогностических моделей 115
Глава 4. Хирургическая техника при выполнении поза-дилонной радикальной простатэктомии у больных раком предстательной железы 125
4.1.Перипростатическая анатомия 126
4.2. Описание элементов хирургической техники 127
4.3. Особенности хирургической техники, позволяющие избежать появления позитивных хирургических краев 151
4.4. Роль и целесообразность выполнения тазовой лимфаденэкто-мии 155
Глава 5. Патоморфологические характеристики пред стательной железы и их влияние на стадирование процесса и безрецидивную выживаемость 161
5.1. Взаимосвязь объёма поражения предстательной железы с частотой и временем наступления биохимического рецидива 161
5.2. Частота и локализация позитивного хирургического края и его роль в прогнозировании рецидива после радикальной простатэкто-мии 164
5.3. Экстрапростатическая экстензия как самостоятельный прогностический фактор безрецидивной выживаемости 173
5.4. Шкала Глисона в определении вероятности возникновения рецидива после радикальной простатэктомии 184
5.5. Прогнозирование патологической стадии и его влияние на послеоперационное течение заболевания 188
5.6. Другие морфологические факторы и их вклад в безрецидивную выживаемость 198
5.6.1. Периневральная инвазия и её влияние на безрецидивную выживаемость 198
5.6.2. Поражение лимфатических узлов и частота рецидивиро-вания после радикальной простатэктомии 202
5.6.3. Вовлечение семенных пузырьков 204
Глава 6. Характеристика и предсказание случаев био химической прогрессии, создание модели прогноза рецидива после радикальной простатэктомии и про гностических групп 210
6.1. Роль сывороточного простатического специфического антигена в наблюдении за пациентами после радикальной простатэктомии... 224
6.2. Использование прогностических групп для предсказания веро ятности рецидива 216
6.3. Общие закономерности рецидивирования и создание модели прогноза рецидива после радикального оперативного лечения 218
Глава 7. Послеоперационное ведение и осложнения по- задилонной радикальной простатэктомии 235
7.1. Послеоперационное ведение: сроки удаления катетера и околопузырных дренажей 236
7.2. Интраоперационные осложнения и их профилактика 241
7.2.1. Повреждения прямой кишки 243
7.3. Ранние послеоперационные осложнения 244
7.4. Поздние послеоперационные осложнения и их профилактика.. 246
7.4.1.Стриктуры пузырно-уретрального анастомоза 246
7.4.2. Недержание мочи 247
7.4.3. Эректильная дисфункция после позадилонной радикальной простатэктомии 251
7.4.4. Другие осложнения 253
Глава 8. Использование неоадъювантнои химиотерапии при радикальной простатэктомии 258
8.1. Методика применения доцетаксела и характеристика больных 260
8.2. Результаты лечения и их анализ 262
Заключение 266
Выводы 289
Практические рекомендации 291
Список литературы 294
- Трансректальное ультразвуковое исследование и мультифо-кальная биопсия в диагностике рака предстательной железы
- Патоморфологическая обработка и интерпретация биопсийных материалов
- Роль пальцевого ректального исследования в диагностике и стадировании рака предстательной железы
- Особенности хирургической техники, позволяющие избежать появления позитивных хирургических краев
Введение к работе
Актуальность проблемы
Рак предстательной железы (РПЖ) является большой социальной и медицинской проблемой. В 2002 году в США выявлено 189000 случаев РПЖ и 30200 мужчин умерло от этого заболевания. Злокачественные новообразования предстательной железы (ПЖ) составляют 30% всех раков у мужчин, исключая рак кожи и карциному мочевого пузыря (МП) in situ, занимают первое место по частоте выявления и второе по смерти - 11 % (после рака легких и бронхов - 31%) (Jemal A. et al., 2002).
Заболеваемость и смертность от РПЖ в последние годы в России возрастает. В 2001 году в России выявлено 12294 новых случаев заболевания (на 1255 больных больше, чем в 2000 году). "Грубый" показатель заболеваемости составил 18,9 на 100 000 мужского населения, что выше уровня 2000 года на 1,6%. Стандартизованный показатель заболеваемости составил 15,6. Прирост стандартизованного показателя заболеваемости (мировой стандарт) по России за период с 1991 по 2000 годов составил 64,4%, среднегодовой темп прироста - 5,7%. В США число смертей от РПЖ составляет 17,9 мужчин на 100000 населения. Однако пик РПЖ в США пришелся на 1991 год и понижался на 4,5% ежегодно с 1994 по 1998. В тоже время в России число впервые выявленных случаев возрастает с каждым годом. В 2001 году морфологически верифицировано 75,2% диагнозов. От числа больных с установленным диагнозом 34,4% имели 1-Й стадии, 37,6% - III стадию, 23,6% - IV стадию. Доля больных, умерших в течение первого года после установления диагноза в 2001 г., составила 23,9% (2000 г. - 24,4%). В структуре смертности населения России после 70 лет и старше, опухоли ПЖ занимают третье место (7,2%) (Данилова Т.В., 2002).
Текущее увеличение числа пациентов с диагностированным РПЖ больше, чем с любыми другими солидными опухолями. Это зависит от многих факторов, включающих значительную осведомлённость врача и пациента, внедрение исследования простатического специфического антигена (ПСА) в клиническую практику и относительную лёгкость и доступность трансректальной мультифокальной биопсии (МБ) ПЖ под ультразвуковым наведением (Steele P.A. et al., 1998).
РПЖ также характеризуется непредсказуемостью клинического течения. Некоторые опухоли остаются латентными многие годы, а некоторые быстро прогрессируют в некурабельные метастатические заболевания (Schalken J.A., 1997). Возраст существенно влияет на выбор метода лечения. Ожидаемая продолжительность жизни более 10-15 лет может быть у 40-60 летних мужчин или здоровых мужчин 70-75 лет. Радикальная хирургия является лучшим выбором, так как лучевая терапия не обеспечивает такой длительной безре-цидивной выживаемости. В большинстве серий только 10% мужчин имеют неопределяемый уровень ПСА через 10 лет после наружной лучевой терапии (НЛТ). И хотя новые достижения в лучевой терапии могут улучшить эти результаты, они же могут быть причастны и к большему негативному эффекту (осложнениям, плохой переносимости и т.д.) (Walsh Р.С., 1997).
Введение скрининговых программ привело к повышению числа выявляемых случаев РПЖ, которые можно полностью излечить. С повышением частоты РПЖ и определением эффективности хирургического лечения, существенно увеличилось число радикальных простатэктомий (РПЭ). Оперативное лечение может быть эффективным, а подчас и радикальным, если злокачественный процесс выявляется на ранних стадиях. Кроме того, происходят изменения в хирургической технике и послеоперационном лечении, что понижает частоту осложнений этой операции.
В последние 15 лет РПЭ стала методом выбора в лечении локализованных форм РПЖ. До 80-х годов операция характеризовалась значительным числом интраоперационных, ранних и поздних послеперационных осложне-
10 ний. С тех пор, как в основу хирургического вмешательства были положены анатомические работы последних лет, отмечается существенное уменьшение осложнений и смертности. Распространение РПЭ получила вследствие того, что она достаточно близка к понятиям об идеальной операции, применительно к лечению больных с локализованными формами РПЖ: 1) радикальность; 2) возможное сохранение дооперационного качества жизни; 3) отсутствие или малая вероятность каких-либо осложнений. В мире накоплен большой опыт оперативного лечения больных РПЖ и целесообразность применения хирургической тактики основывается на том, что выявленный клинически значимый РПЖ прогрессирует медленно, но неизбежно. Так как РПЭ является самым ранним и самым эффективным методом лечения локализованных форм РПЖ, отбор пациентов играет всё более важную роль в оценке и выборе целесообразной лечебной стратегии. Пациент, страдающий РПЖ, который распространяется за пределы капсулы, в лимфатические узлы (ЛУ) или семенные пузырьки (СП) не можеі быть радикально излечен, однако, оперативное лечение способствует увеличению продолжительности жизни (Catalona W.V. et al., 1999).
Точное стадирование является краеугольным моментом в лечении РПЖ и важно для отбора кандидатов для РПЭ. Выбор больных РПЖ для операции, к сожалению, как шутят специалисты, еще считается скорее хирургическим искусством, чем хирургической наукой. Однако наиболее обсуждаемым критерием для выбора оперативного лечения является стадия заболевания. Большинство специалистов полагают, что идеальными пациентами для оперативного лечения являются больные с локализованными формами, то есть Т|-Т2. При этом степень дифференцировки опухоли, уровень ПСА, не оказывают существенного влияния на выбор лечения, пока опухоль расценивается как локализованная (Stamey Т.A. et al., 1998). Тем не менее, подавляющее большинство урологов едины во мнении, что кандидатами для РПЭ, являются пациенты с ожидаемым сроком жизни не менее 10 лет (Catalona W.J. et al., 1999).
У некоторых пациентов, которые подверглись РПЭ, последующее морфологическое исследование выявляет экстрапростатический процесс. Часть этих пациентов не может быть излечена только с помощью одной РПЭ. Не обнаруженная предварительно экстрапростатическая экстензия (ЭЭ), может привести к неполному её иссечению, появлению позитивного хирургического края (ХК) и повышает риск рецидивирования. Современные методы локального стадирования включают пальцевое ректальное исследование (ПРИ), определение уровня сывороточного ПСА, ТРУЗИ, компьютерное аксиальное сканирование и магнитно-резонансное исследование (МРИ) с использованием эндоректального датчика. Недостаточная чувствительность этих методов приводит к недооценке стадии в 50% случаев. ТРУЗИ используется для стадирования РПЖ по ограниченным показаниям. Первоначальные исследования сообщали о 80-90% точности. С увеличением опыта, ограничения ТРУЗИ стали очевидны. Текущие исследования сообщают о 50-70% точности в зависимости от различных факторов (Garg S. et al., 1999).
В настоящее время наиболее популярными являются номограммы, предложенные W. Partin et al. (1999), основанные на уровне предоперационного ПСА, шкале Глисона и клинической стадии. Однако корректное стадирова-ние Тз РПЖ в настоящее время труднодостижимо. Оптимальное лечение стадии Тз к настоящему моменту неизвестно. РПЭ для местнораспротраненного процесса применима с приемлемой болезненностью и смертностью и может быть предпочтительна у пациентов с заниженной стадией рТ2 (17-30%) и у тех, кто имеет умеренную или хорошо дифференцированную опухоль. Одна хирургия не может быть целесообразна у пациентов с низкодифференциро-ванным процессом или с ПСА, превышающим 20 нг/мл. В этих случаях желательна адъювантная терапия. Учитывая высокую частоту лимфогенного метастазирования у этой группы пациентов (25-50%), целесообразна лимфа-денэктомия (ЛЭ) перед любым из методов лечения.
В начале 80-х гг. вероятность выявления местнораспространенного процесса или лимфогенного метастазирования превышала 25% от числа всех
12 вновь диагностированных случаев. С внедрением ПСА и ежегодного ПРИ, вероятность подобных находок существенно уменьшилась. В последние 5 лет частота локализованных форм РПЖ составляет 60-80% от вновь выявленных случаев. В этой ситуации важнейшим прогностическим фактором становится состояние ХК. Это обстоятельство может определять как исход РПЭ, так и необходимость начала адъювантной терапии. Важна тщательная селекция пациентов для уменьшения вероятности экстрапростатического заболевания и, следовательно, вероятности позитивного ХК. Также важна тщательная предоперационная патоморфологическая оценка с рекомендациями иссечения обоих или одного заднебоковых сосудисто-нервных пучков (СНП) для уменьшения вероятности позитивного ХК. Необходима послеоперационная оценка удаленного органа с описанием распространенности ЭЭ, широты позитивного ХК и рекомендации по использованию неоадъювантной терапии.
Избегание позитивного ХК во время выполнения РПЭ, является желаемым результатом. Отбор пациентов с малой вероятностью позитивного ХК является основным направлением. Тщательная предоперационная оценка, включая уровень ПСА, число позитивных биопсийных столбиков, сумму Глисона, результаты ПРИ и присутствие периневральной инвазии (ПНИ), являются важнейшими элементами в принятии решения хирургом, является ли пациент хорошим кандидатом для радикального оперативного лечения. Эти же знания позволяют определить, целесообразно ли широко иссекать мягкие ткани, окружающие ПЖ, если есть вероятность местного распространения. Только хирургическая тактика позволяет точно установить патоморфологи-ческий диагноз и более точно прогнозировать исход заболевания. Несмотря на это, присутствие позитивного ХК ассоциируется с неблагоприятным клиническим прогонозом, а случаи позитивного ХК присутствуют в 46% (Van den Ouden D. et al., 2000).
Остаётся малоизученным вопрос необходимости оперативного лечения при так называемых вероятно-локализованных формах, то есть в стадиях Т2„-
13 Тза, который касается 30-50% пациентов. До сих пор не определена целесообразность НАБ и особенно химиотерапии.
С целью выявления групп пациентов, которые могут получить выгоды от радикального хирургического вмешательства, предпринята попытка использовать предоперационные клинические результаты в предсказании вероятности степени местного распространения процесса. Кроме того, на основании полученных послеоперационных патоморфологических находок преследовалась цель сформировать группы, определяющим критерием для которых может служить вероятность наступления биохимического рецидива РПЖ.
Цель исследования:
Повысить эффективность и определить оптимальные объёмы хирургического лечения больных клинически локализованным РПЖ с помощью современных методов предоперационной диагностики и патоморфологического стадирования, усовершенствовать технику выполнения РПЭ, определить роль неоадъювантной химиотерапии в безрецидивной выживаемости пациентов и повышении радикальности оперативного вмешательства.
Задачи исследования:
Выявить клинические параметры и их сочетания, позволяющие увеличить вероятность выявления локализованных форм РПЖ и точность стадирования патологического процесса.
Определить ведущие клинические и послеоперационные патоморфоло-гические признаки, позволяющие определять вероятность возникновения биохимического рецидива после позадилонной РПЭ.
Проанализировать эффективность позадилонной РПЭ у больных РПЖ с различным риском в отношении частоты и времени наступле-
14 ния рецидивов и создать математическую модель прогноза безрецидивного течения процесса.
Определить критерии отбора для селективной группы больных со стадией T3NXM0, позволяющие обеспечить высокую радикальность оперативного вмешательства.
Проанализировать причины, частоту и характер ранних и поздних осложнений при выполнении РПЭ.
Определить роль и предсказательную ценность тазовой лимфоаденэк-томии (ТЛАЭ) у пациентов с низкой и высокой вероятностью лимфо-геннного метастазирования при РПЖ;
Оценить эффективность неоадъювантной химиотерапии у пациентов с высоким риском возникновения послеоперационного рецидива.
Научная новизна исследования:
В работе впервые в России проведено исследование структуры большого числа пациентов с локализованными формами РПЖ и изучена группа больных, перенёсших радикальное хирургическое вмешательство.
С помощью современных методов проанализированы результаты предоперационных морфологических и клинических исследований пациентов с локализованными формами РПЖ и их роль в предсказании патологической стадии заболевания. Выявлены и описаны наиболее часто встречающиеся ошибки в диагностике и осложнения РПЭ, что позволило определить направления в совершенствовании диагностического процесса.
Применена и описана различная хирургическая техника выполнения РПЭ в зависимости от объёма, степени злокачественности и локализации новообразования. На основе анализа и видоизменения техники выполнения операции, впервые разработан комплекс манипуляций, по-
15 зводивший повысить эффективность этого метода лечения и уменьшить вероятность возникновения интра - и послеоперационных осложнений.
Сопоставлены клинические предоперационные и патоморфологические послеоперационные результаты, позволяющие определять радикальность выполненного вмешательства и определять дальнейшую тактику в зависимости от прогнозируемых исходов. На основании анализа клинических и патоморфологических данных определены группы различного риска рецидивирования и представлены модели для прогнозирования исходов заболевания.
Представлены результаты лечения и наблюдения селективной группы больных с клинической стадией T3NXM0, имеющих патологически локализованную форму РПЖ, свидетельствующие о длительной безрецидивной выживаемости и радикальности оперативного вмешательства.
Впервые использована неоадъювантная химиотерапия доцетакселом перед выполнением РПЭ и определено её влияние на послеоперационные патоморфологические результаты в группах высокого риска возникновения биохимического рецидива.
Прослежены 3-х и 5-летние отдалённые результаты радикального оперативного лечения и частота возникновения рецидивов РПЖ.
Практическая значимость и реализация результатов исследования:
Практическая ценность работы состоит в том, что научные положения обосновывают необходимость комплексного подхода к диагностике и отбору больных РПЖ для радикального оперативного лечения.
Получены новые, важные в практическом отношении, данные, отражающие эффективность современных предоперационных морфологических и клинических методов в диагностике локализованных форм РПЖ. Определена структура пациентов с локализованными формами
РПЖ. При этом на основе анализа предоперационных клинических исследований и результатов мультифокальной биопсии, подтверждена необходимость выделения пациентов с вероятным местнораспростра-нённым характером заболевания.
Усовершенствована хирургическая техника и предложены новые её варианты в зависимости от локализации и объёма новообразования, позволяющие повысить радикальность, сократить время и уменьшить вероятность возникновения интра - и послеоперационных осложнений оперативного вмешательства.
Подтверждена необходимость использования информативных клинических предоперационных и патоморфологических послеоперационных результатов, позволяющих прогнозировать радикальность выполненного вмешательства, длительность безрецидивного течения и определять дальнейшую тактику в зависимости от прогнозируемых исходов. На основании анализа клинических и патоморфологических данных определены группы различного риска рецидивирования.
Положения, выносимые на защиту:
Локализованные формы РПЖ характеризуются совокупностью устойчивых признаков, обусловленных закономерностями течения патологического процесса.
Комплексная оценка предоперационных клинических и морфологических признаков позволяет прогнозировать присутствие патологически локализованных форм, а также степень распространённости процесса, выделять группы риска пациентов с вероятным экстрапростатическим распространением заболевания и определять особенности радикального хирургического лечения у больных.
Использование комбинации предоперационных и послеоперационных патоморфологических признаков позволяет прогнозировать частоту и
17 время наступления биохимического рецидива и выделять группы пациентов с различной вероятностью возникновения рецидива РПЖ.
Варианты хирургической техники, используемые в зависимости от локализации и объёма новообразования, позволяют повысить радикальность и уменьшить частоту осложнений оперативного вмешательства.
Позадилонная РПЭ может быть методом выбора в лечении тщательно отобранной группы пациентов, имеющих клиническую стадию T3NXM0 РПЖ. Пациенты с патологической стадией Т3 и благоприятным сочетанием клинических параметров могут иметь малую вероятность развития рецидива заболевания.
ТЛАЭ не является необходимой лечебной и диагностической процедурой у пациентов с низкой вероятностью поражения ЛУ и не влияет на частоту биохимического рецидива и время его возникновения;
Неоадъювантная химиотерапия с использованием доцетаксела у пациентов с высоким риском развития биохимического рецидива влияет на послеоперационную морфологическую картину заболевания.
Реализация работы:
Результаты исследования доложены на:
IX Всероссийской конференции онкологов "Гормонозависимые опухоли" ( Санкт-Петербург, 2002 г.);
27 конгрессе ESMO (Ницца, Франция, 2002 г.); X международной научно-практической конференции "Рак предстательной железы" (Харьков, 2002 г.);
Всероссийском съезде урологов (Москва, 2002);
Всероссийской конференции по онкоурологии (Уфа, 2001); пленуме правления Российского общества урологов (Саратов, 1998; Омск, 1999; Киров, 2000; Ярославль, 2001 гг.); отечественной школе онкологов "Рак предстательной железы" (Санкт-Петербург, 2001); конференции "Актуальные вопросы урологии и андрологии", посвященной 100-летию кафедры урологии и андрологии МАЛО (Санкт-Петербург, 2001); конференции "Селективные антагонисты альфа-адрено-рецепторов - лекарства 3 тысячелетия" (Санкт-Петербург, 2001);
I конгрессе профессиональной ассоциации андрологов России (Кисловодск, 2001); научно-практической конференции "Хирургическое лечение локализованных форм рака предстательной железы" (Мурманск, 2000); конференция "Хирургия 2000. Урология на пороге 3 тысячелетия" (Москва, 2000);
I Всероссийский симпозиум андрологов (Москва, 2000); конференции по уроонкологии (Москва, 2000);
Всероссийской онкологической конференции (Санкт-Петербург, 1999);
Конференции "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения" (Санкт-Петербург, 1999);
3 Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний" (Москва, 1999); ежегодной конференции урологов Ленинградской области "Проблемы онкологии" (Санкт-Петербург, 1999); конференции "Неотложные состояния" (Москва, 1998);
Всеармейской конференции "Проблемы госпитальной гигиены в военных лечебных учреждениях" (Санкт-Петербург, 1997); конференции "Актуальные проблемы гнойно-септической инфекции в догоспитальном звене медицинской службы Вооружённых сил" (Санкт-Петербург, 1997); заседаниях Санкт-Петербургского научного общества урологов им. С.П.Федорова: заседания № 827, 830, 836, 842, 849, 860 (Санкт-Петербург, 1998-2002).
Практические рекомендации, разработанные в диссертации, использовались при подготовке двух лекции по мультифокальной биопсии ПЖ и лечению РПЖ, подготовленных на кафедре урологии Военно-медицинской академии для врачей онкологов, урологов и рентгенологов. Основные положения работы излагаются на лекциях и семинарах при проведении занятий с курсантами, клиническими ординаторами и врачами на кафедре урологии Военно-медицинской академии, кафедре онкологии Санкт-Петербургской Медицинской академии последипломного образования. Предложенные варианты хирургической техники при выполнении РПЭ внедрены в практику в клинике урологии Военно-медицинской академии, клинике урологии 1 Санкт-Петербургского медицинского университета, 3 и 5 урологических отделений городской онкологической больницы № 8 (г. Санкт-Петербург), урологического отделения 122 Медико-санитарной части (г. Санкт-Петербург), онкоурологического отделения Научно-исследовательского института онкологии им. Н.Н.Петрова МЗ РФ (г. Санкт-Петербург), Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко (г. Москва) и Центрального научно-исследовательского авиационного госпиталя (г. Москва).
В процессе работы предложены 1 изобретение и 1 полезная модель (заявление на изобретение № 2002130697 от 12 ноября 2002 года и решение о выдаче свидетельства на полезную модель № 2002131828 от 26 ноября 2002 года).
К настоящему времени по теме диссертации опубликована 51 научная работа, в том числе 13 статей в центральных периодических изданиях.
20 Объём и структура работы:
Материалы диссертации изложены на 293 страницах машинописи, иллюстрированы 34 таблицами, 75 рисунками. Диссертация состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, и списка литературы, включающего 502 источников: 30 отечественных и 472 иностранных.
Трансректальное ультразвуковое исследование и мультифо-кальная биопсия в диагностике рака предстательной железы
Попытки использовать ТРУЗИ в стадировании РПЖ оказались разочаровывающими. Его чувствительность по обнаружению ЭЭ составила только 66%. Специфичность в диагностике РПЖ лишь 46% (Rifkin M.D. et al., 1990). По данным N. Hayashi et al. (1996) использование эндоректального датчика при МРИ, позволяет более точно выявлять инвазию в СП, чем ТРУЗИ, однако не зарегистрировано различий в аккуратности выявления ЭЭ между МРИ (79%) и ТРУЗИ (71%). Тем не менее, появляются новые и более совершенные методы диагностики. При сравнении ценности энергетической допплеров-ской сонографии и ТРУЗИ в диагностике РПЖ, J.L. Sauvain et al. (2000) установили, что чувствительность энергетического допплеровского исследования была 94,7%, а специфичность 77,1% (против 93% и 42,8% при использовании только ультразвукового исследования). Кроме того выявлена корреляция между величиной кровотока в опухоли и шкалой Глисона.
Методы исследования, позволяющие получить изображение ПЖ, такие как ТРУЗИ или эндоректальное МРИ, играют вторичную роль в раннем выявлении карциномы. Однако ТРУЗИ является необходимым компонентом для выполнения биопсии. РПЖ в 2002 году в США обнаружен у 190000 пациентов. Если принять во внимание тот факт, что при биопсии злокачественное новообразование выявляется у 25-35% перенёсших биопсию ПЖ, то нетрудно подсчитать, что в год выполняется не менее 500000 МБ под ТРУЗИ (Favazza Т. et al., 2002).
Оптимальная стратегия биопсии до сей поры не определена. A.N. Vis et al. (2000) проведена попытка определения сравнительной эффективности трансперинеальной и трансректальной техник биопсии ПЖ. Они использовали 40 патоморфологических образцов после РПЭ. В 33 случаях (82,5%) РПЖ повторно обнаружен при трансперинеальной биопсии и в 29 (72,5%) - при трансректальной. Достоверных различий не обнаружено, однако при вколах в лонгитудинальном направлении через апикальную часть ПЖ, периферическая зона может исследоваться более эффективно.
А.Е. Wefer et al. (2000) сравнивали точность эндоректального МРИ и магнитно-резонансного спектроскопического изображения с секстантной МБ ПЖ у 47 пациентов с РПЖ. МРИ и магнитно-резонансное спектроскопическое исследование были более чувствительными, но менее специфичными, чем биопсия (67% и 76% против 50% и ; 69% и 68% против 82% соответственно). Чувствительность секстантной биопсии была существенно ниже в апикальной части ПЖ, чем в средней или основании (38% против 52% и 62% соответственно). Эти два предлагаемых МРИ могут подтвердить результаты биопсии ПЖ при интрапростатической локализации опухоли, что может оказаться важным для планирования и выбора последующей іерапии.
Одним из предметов споров является вопрос о необходимости забора материала из переходной зоны при первичной биопсии. Примерно 25% РПЖ происходят из переходной зоны. Y. Kojima et al. (2000) проанализировано влияние 4 вколов в переходную зону и двух в апекс ПЖ, в дополнение к традиционной секстантной технике. Установлено, что рутинная биопсия переходной зоны не увеличивает существенно выявление РПЖ, однако, это целесообразная стратегия при повторной биопсии.
В настоящее время нет единого радиологического метода исследования, способного точно определить присутствие ЭЭ, вовлечение СП или микроскопическое поражение ЛУ, Американская урологическая ассоциация предлагает выполнять сцинтиграфию костей только при уровне ПСА свыше 10 нг/мл, а КТ или МРИ только при уровне свыше 20 нг/мл (Middleton R.G. et al., 1995).
Точность КТ в стадировании РПЖ невелика и составляет менее 60%, однако при оценке вовлечения СП, аккуратность повышается до 70%, так как возможно определение симметричности расположения пузырьков (Flanigan R.C. et al., 1996). Позитронная эмиссионная томография также не может являться надежным помощником в выявлении местного распространения процесса (Hoh С.К. et al., 1998). Пока нельзя вполне сказать, целесообразно ли выполнение КТ, но результаты анализа принятия решений свидетельствуют об экономической целесообразности метода в отношении пациентов с умеренным и высоким риском вероятности экстрапростатического распространения опухоли (Jager G.J. et al., 2000).
A.V. Damico et al. (2000) сообщили об оптической когерентной томографии как о новой оптической изобразительной технике, способной производить пошаговую прижизненную картину микроструктур тканей в реальном времени. Новый способ был применен для изображения ПЖ ex vivo и сравнен со стандартными гистопатологическими методами.
Важным диагностическим элементом является использование ректального датчика при выполнении МРИ. Это исследование обладает высокой разрешающей способностью по отношению к ПЖ окружающим тканям. Однако энтузиазм по широкому применению метода для клинического стадирования РПЖ уменьшился прежде всего из-за низкой предсказательной ценности обнаружения ЭЭ. Дополнительно к определению стадии, современные исследования сообщают о способности эндоректального МРИ определять точную локализацию уже установленного РПЖ. Фокусы рака, выявленные при РПЭ, и их расположение коррелируют с изображением при МРИ. Точность эндоректального МРИ в локализации очагов РПЖ была 61%, со схожей чувствительностью (60%) и специфичностью (63%). Интересно, что хотя для фокусов РПЖ менее 5 мм вероятность обнаружения невелика, то для фокусов более 10 мм она составила 89% (Perrotti М. et al., 1999).
Эндоректальное МРИ и цветная допплеровская сонография являются полезными в дифференциации невидимых опухолей с низким риском и гипова-скулярных опухолей с высоким риском и гиперваскулярной картиной. Однако, МРИ имеет низкую чувствительность для обнаружения ЭЭ и ценно лишь в случаях гиперваскулярных опухолей.
Патоморфологическая обработка и интерпретация биопсийных материалов
После нарезки материал окрашивался гематоксилин-эозином. Длина каждого злокачественного участка измерялась в миллиметрах. Степень злокачественности новообразования определялась по шкале Глисона. Основной принцип гистологической градации по шкале Глисона -архитектурное строение опухолевых желёз, т.е. структура и конфигурация. Эти варианты гистологической архитектоники названы грейдами (степенями). Поскольку 50% опухолевых желёз представлены более чем одним гистологическим типом компоновки, т.е. встречаются несколько степеней одновременно, то оценка опухоли производилась по системе Глисона по двум преобладающим типам опухоли путём сложения степеней. При наличии одной степени число умножали на два. Сумма степеней по шкале Глисона имеет ряд преимуществ перед ранее предлагавшимися оценками степени дифференцировки опухолевой ткани, так как отмечается высокая корреляция суммы степеней с размерами опухоли, экстракапсулярным прорастанием и потенциальным метастазированием, что позволяет прогнозировать течение заболевания и правильно выбрать метод лечения. Это особенно важно при отборе больных для радикальных методов лечения, где прогноз зависит от эк-тракапсулярного прорастания и лимфогенного метастазирования.
Шкала Глисона: Степень 1-2. Эти две степени близки к нормальной ткани ПЖ. В 1 степени имеют место компактные массы, а во 2 степени - более свободно располагающиеся железы, часть из которых проникает в окружающие гладкомышеч-ные элементы (строму). Степень 3. Наиболее часто встречающаяся и ещё остающаяся хорошо дифференцированной. Сохраняются железистые единицы, однако наблюдается существенная инфильтрация стромы. Железы разные по размерам и формам. Степень 4. Наиболее важная степень, так как с её появлением резко снижаются шансы пациента на благоприятный прогноз, кроме того, в архитектуре отсутствуют нормальные железистые единицы. Степень 5. Почти не встречается в случаях рано выявленного РПЖ. Часто называется недифференцированной и характеризующаяся лишь скоплением чёрных ядер. При выявлении ПИН, являющейся предраковым состоянием и характеризующейся окончанием продолжительной морфологической клеточной пролиферации протоков и ацинусов, использовали двухстепенную классификацию (ПИН низкой и высокой степени). Порядок описания биопсийного материала был следующим: 1. Сторона биопсийного образца (доля ПЖ); 2. Ориентация столбика ткани (передне-задняя); 3. Присутствие ПИН; 4. Длина зоны поражения столбиков и их количество; 5. Степень опухоли (шкала Глисона); 6. Присутствие экстракапсулярного прорастания; 7. Присутствие ПНИ; 8. Сосудистая инвазия; 9. Иная патология (атрофия, воспаление). Отдельное внимание уделялось исследованию и описанию прогностических факторов в биопсийных образцах, которыми являлись расположение и распространённость карциномы ПЖ и объём опухоли в биопсийных столбиках. Показаниями для повторной биопсии являлись: - присутствие ПИН высокой степени, выявленной в предшествующем биопсийном материале; - атипическая ацинарная пролиферация; - продолжающийся рост уровня ПСА после негативной МБ; - патологические находки при ПРИ и ТРУЗИ; - необходимость определения объёма поражения после аспирацион-ной или другого варианта немультифокальной биопсии. Оптимальным методом обработки материала после РПЭ является тот, который даёт возможность максимально увеличить выявляемость патоморфо-логических находок, позволяющих точно сталировать процесс и прогнозировать выживаемость. Обработка патоморфологического образца, безусловно, сказывается на числе позитивных ХК. ПЖ были маркированы чернилами и фиксированы в 10% растворе формалина не менее 24 часов. Апикальный край ПЖ нарезался поперечными участками через 1 мм и затем лонгитудинально, что позволило точно изучать этот участок. Так как частота позитивных ХК разнится в зависимости от толщины среза ткани, оставшуюся часть препарата разрезали поперечно через каждые 3 мм. Техника пошагового среза через всю ПЖ, популярная, но не имеет преимуществ в вы явлении групп риска после РПЭ в сравнении с техникой обработки отдельных кусочков ПЖ при одинаковом шаге срезов (Hollenbeck В.К. et al., 2000). Поэтому тканевые блоки затем делились на квадраты. Участки каждого квадрата после окраски изучались посредством световой микроскопии. Опухоль, имевшая участки с чернилами, расценивалась как позитивный ХК, который определялся как фокальный, если имелся единственный позитивный участок, и протяжённый, когда позитивный край был мультифокальным. Мы интерпретировали опухоль с негативным краем, если она не достигала окрашенной поверхности ПЖ. Термин ЭЭ в настоящее время призван заменить такие предшествующие патоморфологические характеристики, как капсулярная инвазия, капсулярная пенетрация и капсулярная перфорация. ЭЭ определялась как распространение опухоли сквозь капсулу ПЖ. Существует три критерия для ЭЭ в зависимости от стороны и характеристики околопростатической ткани: прорастание в перипростатическую жировую клетчатку, прорастание в периневральные пространства СНП и прорастание в переднюю мышечную ткань. Стороны ХК классифицировались как апикальная, передняя, заднебоко-вая, шейка МП и их комбинации. Инвазия в СП определялась как инвазия опухоли сквозь перивезикулярную фасцию. Все опухоли фадуировались по шкале Глисона. Пациентам одновременно с РПЭ проводилась ТЛАЭ. ЛУ тщательно изучались для исключения метастатического поражения.
Роль пальцевого ректального исследования в диагностике и стадировании рака предстательной железы
При ПРИ недооценивают до 50% случаев ЭЭ и до 14%) случаев вовлечения СП при локализованных формах аденокарциномы. Кроме того, переоценивают более 17%» стадий Т3 и пропускают 40% непальпируемых процессов (Т)с и опухоли, исходящие из переходной зоны). Однако, в силу доступности, простоты и дешевизны метод является рекомендуемым всем пациентам с подозрением на РПЖ (Rosser C.J., 2002).
Очевидна связь между ПРИ и поражением долей ПЖ, выявленным в послеоперационных образцах. В 6 случаях, когда РПЖ не был выявлен в препарате после стандартной нарезки и обработки, признаки распределились поровну. При поражении одной доли ПРИ являлось позитивным в 71,8% случаев (74 пациента), отсутствовали пальцевые изменения в 28,16%) (29 больных). При патоморфологическом подтверждении поражения обеих долей ПЖ, исследование оказывалось позитивным в 90,63%) (64 пациента), а негативным лишь в 9,38%) (6 больных). Эти результаты подтверждают прямопропорцио-нальный характер возрастания частоты позитивного ПРИ с увеличением объёма опухоли (рис. 9).
РПЖ после РПЭ. Средний интервал от РПЭ до биопсии рецидива составил 40 месяцев. Не получено зависимости между сроком развития рецидива и другими патологическими находками.
Схожие результаты получены и при разбиении пациентов на группы в зависимости от локализации новообразования. В первую группу вошли пациенты с изолированным пальпаторно определяемым поражением апикальной, средней или базальной частей ПЖ. Во вторую классифицированы пациенты с поражением двух участков (апекс и средняя часть, средняя и базальная части и иные сочетания). В третью - содержавшие злокачественные элементы во всех частях ПЖ. Как и следовало ожидать из предшествующих результатов, минимальной диагностической ценностью ПРИ обладало в 1 группе - 58,46% позитивных случаев (38 пациентов), при поражении двух участков число позитивных ПРИ составило 80% (55 пациентов). При поражении трёх участков выявляемость составила 96,4% (54). Рассматривая результаты в первой группе, следует принимать во внимание, что именно в ней находится большинство пациентов, отнесённых к клинической стадии Т1с и/или, имеющих поражение переходной зоны. Эта категория больных имеет наиболее благоприятные исходы в силу малой распространённости процесса. Однако вышеприведённые цифры демонстрируют несостоятельность ПРИ как изолированного метода диагностики, именно у этой категории больных (рис. 10).
В свою очередь J.B.W. Rietbergen et al. (1999) подтверждают, что Т!с не слишком отличается от пальпируемого и видимого РПЖ в случаях степени дифференцировки и позитивных краев, однако он чаще имеет локализованный характер.
Важным явилось то обстоятельство, что не было установлено достоверных различий в информативности ПРИ при поражении изолированных частей ПЖ. Так, локализация новообразования выявлялась с одинаковой частотой как в апикальной, так и в средней и базальной частях. При поражении двух участков выявляемость была одинаково высока вне зависимости, локализовани ли процесс в одной доле или речь идёт о тотальном поражении. Установлено и взаимоотношение находок при ПРИ с суммой Глисона при биопсии ПЖ. Следует отметить хорошо прослеживающуюся тенденцию увеличения информативности ПРИ с возрастанием суммы Глисона. Это наблюдение объясняется прямопропорциональным увеличением объёма опухоли с возрастанием суммы Глисона в исследуемой группе. У пациентов с суммой Глисона 2-4, ПРИ оказывается информативным в 63,3% (30 пациентов), при умереннодифференцированных опухолях (шкала Глисона 5-7) возрастает до 77% (87 пациентов), а при низкодифференцированных процессах достигает 92% (30 пациентов) (рис. 11).
Особенности хирургической техники, позволяющие избежать появления позитивных хирургических краев
Как и в каждой хирургической процедуре, хороший оперативный результат коррелирует с тщательностью отбора пациентов и корректности показаний.
Снижение позитивных ХК может быть обусловлено модификацией в хирургической практике РПЭ. Анатомический подход улучшился в последнее десятилетие. Термин "анатомический подход при РПЭ" заменяет термин "нервосохраняющая РПЭ". Эти изменения в номенклатуре показывают, что решение сохранить или резецировать СНП индивидуальны от случая к случаю, основанное на предоперационных и интраоперационных находках. Техника широкого иссечения нейроваскулярных пучков не была частью стандартной РПЭ.
В настоящее время анатомический подход к РПЭ предлагается пациентам с пальпируемыми латеральными очагами, частично в апексе железы выявленными в предоперационном периоде или при интраоперационном обследовании. В этих случаях прибегают к широкому иссечению одного или обоих нейроваскулярных пучка. Хотя, все мужчины, которые не были потентны до операции, подвергаются широкой эксцизии обоих СНП. У пациентов с экстенсивной ЭЭ, широкое иссечение СНП ассоциируется с низкой вероятностью позитивных краев в сравнении со случаями, когда эта процедура не выполнялась. Предшествующие исследования показывают, что сохранение СНП должно быть индивидуализировано и не выполняться на стороне с экстенсивным вариантом опухоли во избежание позитивного ХК.
Присутствие позитивных ХК в нашем исследовании сравнимо с результатами других исследователей. Частота позитивных ХК колеблется в диапазоне от 16 до 59%. Более того, мы считаем представленные нами результаты благоприятными, так как впервые были выявленны пациенты с локализованными формами.
Апикальный ХК является наиболее проблематичным, так как эта зона не даёт возможности для широкого иссечения. В противном случае можно столкнуться с элементами недержания мочи в послеоперационном периоде. Попадать в апикальную зону опухоль может и из периферической и из переходной зоны. Позитивный ХК в передней части апекса возникает из-за разреза, проходящего через переднюю фибромускулярную строму, которая находится под глубоким дорзальным комплексом. Однако наиболее часто встречается задний апикальный ХК. Уменьшить вероятность этого края можно, применяя прямоугольный зажим. Этот приём используют при проведении резиновой ленты, затем приподнимая её при пересечении задней стенки уретры и оставшихся тканей. Именно приподнятые ткани располагаются так, что вероятность апикального ХК снижается. Тем не менее, основным элементом остаётся совокупная техника апикальной диссекции. В частности, попытка сохранения пубопростатических связок и осуществление пересечения глубокого дорзального комплекса под углом, скользя по поверхности ПЖ под тканями, к которым примыкают эти связки, приводит к увеличению частоты как передних так и апикальных ХК. При обсуждении вопроса о частоте позитивного ХК, подвергают критике технику Р. Маерса, заключающуюся в захвате тканей в пределах глубокого дорзального комплекса для более удобного прошивания и контроля гемостаза. В нашем исследовании всегда использовалась эта техника как исключительно надёжный и доступный метод предварительного гемостаза (Myers R.P., 1989). Учитывая умеренную частоту позитивных ХК в нашей серии, мы не склонны свидетельствовать в пользу этих утверждений. Более того, объяснения оппонентов не подкреплены документально и трудно объяснимы с анатомических позиций. Следует остановиться на различии техники апикальной диссекции в зависимости от объёма ПЖ, вернее, присутствия ДГПЖ. При большом объёме ПЖ происходят изменения в апикальной анатомии, которые имеют практическое значение при выполнении РПЭ. Эта особенность имеет отношение не только к частоте появления позитивного ХК, но и к механизмам удержания мочи.
При выделении апекса ПЖ большого объёма, следует учитывать выступающие части переходных зон обеих долей ПЖ. Если не принять во внимание это обстоятельство и прибегнуть к пересечению апекса на уровне выступающих зон, то разрез может пройти через стриарный мембранозный сфинктер. Это может повлечь последующее недержание мочи. Во избежание подобной ошибки следует, двигаясь ножницами медиально по направлению к уретре, достичь её, не вскрывая передней стенки. После этого приступать к мобилизации выступающих боковых поверхностей ПЖ. При этом, следует двигаться по поверхности каждой из сторон, постепенно огибая. При подобной технике очень важен адекватный гемостаз, обеспечивающий хорошую видимость для проведения манипуляций. В результате мы пересекали уретру с максимально возможным сохранением стриарного сфинктера. Кроме того, подобная техника не приводила к более частым позитивным ХК, так как поверхность ПЖ не была нарушена.
Заднелатеральный край возникает также как и апикальный чаще при попытке сохранения СНП. При этом оператор отсепаровывает ножки ПЖ по её боковой поверхности, выше места предполагаемого прохождения пучка. В таких случаях следует прибегать к рекомендации Р.С. Walsh (1998), который принимает решение о сохранении СНП во время операции или его иссечении, если предполагает вовлечение в процесс. В нашем исследовании у значительной части пациентов имела место экстенсивная ЭЭ в заднелатеральной части или нескольких частях. В этих случаях только широкое иссечение СНП могло уменьшить вероятность образования ХК, и, таким образом, улучшить безрецидивную выживаемость.
