Содержание к диссертации
Введение
I. Обзор литературы 10
1.1. Введение 10
1.2. Геморрагические осложнения 10
1.3. Причины уремического кровотечения 11
1.3.1. Нарушение взаимодействия тромбоцитов с сосудистой стенкой 14
1.3.2. Роль анемии 14
1.4. Тромботические осложнения 15
1.4.1. Роль тромбоцитов в развитии тромботических осложнений 17
1.4.2. Роль дисфункции эндотелия в развитии тромботических осложнений 18
1.4.3. Роль фибринолиза и активации системы свертывания крови в развитии
тромботических осложнений 20
1.5. Антикоагулянтная терапия у больных ТПН 25
1.5.1. Прямые антикоагулянты 26
1.5.2. Применение профилактических и терапевтических доз НМГ у пациентов с ХПН 28
1.5.3. Применение антикоагулянтов непрямого действия
и антиагрегантов у пациентов с ХПН 32
1.5.4. Антикоагулянтная терапия во время процедур ГД
1.6. Заключение по обзору литературы 38
II. Материалы и методы 40
2.1. Характеристика больных 40
2.2. Дизайн исследования 41
2.3. Процедура лечения ГД 48
2.4. Схема гепаринизации во время процедур ГД U
2.5. Общеклиническое обследование 52
2.6. Специальные методы исследования 53
2.6.1. Специфическое коагулогическое исследование 53
2.6.2. Оценка клинической эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии во время процедуры ГД и в междиализном периоде 55
2.6.3.Оценка эффективности процедуры ГД 56
2.7. Статистический анализ 57
III. Результаты собственных исследований 58
3.1. Сравнение клинических и лабораторных параметров у пациентов ТПН,
экстренно и планово начинавших лечение ГД 58
3.1.1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов с ТПН, экстренно и планово начинавших лечение ГД , 58
3.1.2. Система гемостаза 61
3.1.2.1 Геморрагические осложнения 63
3.1.2.2 Тромботические осложнения 64
ЗЛ.З.Антикоагулянтная терапия 65
3.2. Сравнение клинических и лабораторных параметров у нацистов, получавших лечение ГД более и менее 1 года 72
3.2.1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов получавших лечение ГД более и менее 1 года 73
3.2.2. Система гемостаза 74
3.3. Сравнение различных режимов антикоагулянтнон терапии во время процедур ГД: нсфракционированного и низкомолекулярного гепаринов 85
3.3.1 Сравнение клинико-лабораторных показателей больных ТПН на программном ГД 85
3.3.2. Параметры показателей системы гемостаза до и после 1-ой процедуры ГД у
больных, получавших разные режимы антикоагулянтной терапии 87
3.3.3.Параметры показателей системы гемостаза в динамике у больных, получавших
разные режимы антикоагулянтной терапии во время процедуры ГД 90
3.3.4. Частота тромботических и геморрагических осложнений в группах НМГ и НФГ в
период исследования 96
IV. Обсуждение результатов 99
V. Выводы
VI. Практические рекомендации 113
VII. Список литературы 114
- Нарушение взаимодействия тромбоцитов с сосудистой стенкой
- Антикоагулянтная терапия у больных ТПН
- Специальные методы исследования
- Сравнение клинических и лабораторных параметров у нацистов, получавших лечение ГД более и менее 1 года
Введение к работе
Актуальность темы
Гемокоагуляционные нарушения у больных терминальной почечной недостаточностью (ТПН) обусловливают развитие тромбофилического состояния, вклад в которое вносят дисфункция тромбоцитов и эндотелия, гиперфибриногенемия, снижение концентрации естественных антикоагулянтов [Faioni E.M. et al., 1991; Sagripanti A., 1993]. Патологические изменения в системе гемостаза приводят к развитию тромботических осложнений, обеспечивающих высокую сердечно-сосудистую летальность, достигающую у этой категории больных 40-55% [Foley R.N. et al., 1998; Cheung A.K. et al., 2004; Бикбов Б.Т., 2009]. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений увеличивает позднее начало заместительной почечной терапии (ЗПТ) [Kausz A.T., 2000], ассоциированное с летальностью не менее 20% именно в первый год лечения гемодиализом (ГД) [Walters G. et al., 2000; Wallen M.D. et al., 2001]. При этом, по данным Российского регистра заместительной почечной терапии за 2003-2007 гг., максимальная летальность наблюдается в первые три месяца от начала лечения ГД, что отражает тяжелое состояние больных ТПН, поступающих для начала лечения ГД в нашей стране [Бикбов Б.Т., 2009]. Действительно, в РФ около 70% больных с ТПН начинают лечение ГД в экстренном порядке при развитии угрожающих жизни осложнений уремии [Дуничева О.В., 2006; Бикбов Б.Т., 2009]. Причинами столь высокой летальности в начале терапии ГД, по всей вероятности, являются не только осложнения самой уремии, но и нарушения в системе гемостаза как основа кардиоваскулярных катастроф. Однако исследования, оценивающие гемокоагуляционный потенциал крови у больных ТПН в зависимости от тяжести уремического синдрома на момент начала и в течение первого года лечения программным ГД, отсутствуют как в нашей стране, так и за рубежом.
Процедуры ГД служат дополнительным фактором, усиливающим тромбогенный потенциал за счет контактной активации свертывания при взаимодействии потока крови с диализной мембраной, материалом сосудистых протезов и магистралей экстракорпорального контура, однако, стандартная антикоагулянтная терапия нефракционированным гепарином (НФГ) недостаточно эффективно подавляет образование тромбина во время процедуры ГД [Ambhl P. et al., 1997]. Альтернативой НФГ стали низкомолекулярные гепарины (НМГ), применяемые во время процедур ГД с 1985 года [Ljungberg B., 1985]. Несмотря на продемонстрированную в многочисленных исследованиях [Perrone B. et al., 1996; Ильин А.П. и соавт., 2001; Klingel R. et al., 2002; Шило В.Ю. и соавт., 2006] сходную по эффективности и отсутствию геморрагических осложнений при применении во время ГД антикоагуляцию как НМГ, так и НФГ, до настоящего времени практически отсутствуют сравнительные исследования воздействия этих групп препаратов на параметры внутрисосудистого свертывания крови при их длительном использовании у больных на ГД. Поиск наиболее эффективного и безопасного метода антикоагуляции поможет не только избежать гиперкоагуляционных осложнений во время процедур ГД, а также тромбозов сосудистого доступа, но и уменьшить частоту сердечно-сосудистых заболеваний. Проведение подобных исследований позволит разработать подходы к профилактике гемокоагуляционных осложнений и может способствовать уменьшению смертности больных с ТПН.
Цель работы: оценить параметры системы гемостаза у больных терминальной почечной недостаточностью в зависимости от длительности лечения гемодиализом и характера начала диализной терапии.
Задачи исследования:
Изучить основные показатели системы гемостаза и маркеры активации свертывания крови у больных ТПН при плановом и экстренном начале ЗПТ;
Уточнить характер гемокоагуляционных осложнений у больных ТПН, экстренно и планово начинающих лечение ГД;
Сравнить параметры системы гемостаза у больных, получающих лечение ГД более и менее 1 года;
Оценить влияние нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов на параметры системы гемостаза в динамике у больных, получающих лечение программным ГД.
Научная новизна результатов
Впервые установлено, что у больных ТПН, поступавших для экстренного начала лечения ГД, частота тромботических осложнений более чем восьмикратно превышала таковую у поступавших для планового начала ГД. Подавляющее большинство пациентов, нуждающихся в экстренном проведении ГД, имело признаки активации свертывания крови. Показана эффективность НМГ в профилактике тромботических осложнений у больных ТПН с признаками гиперкоагуляционного синдрома и высоким риском развития тромбозов; продемонстрирована ее зависимость от применяемых доз, варьировавших в широком диапазоне от профилактических для больных ХБП IV-V стадий до терапевтических для пациентов без нарушения функции почек. Установлено, что при сходных проявлениях уремического синдрома больные, получавшие лечение ГД менее 1 года, в сравнении с более длительно лечеными пациентами, имели выраженное прокоагулянтное состояние, проявляющееся признаками активации внутрисосудистого свертывания крови. Впервые показано, что длительное применение во время процедур ГД НМГ сопровождается более эффективным подавлением гиперкоагуляционного состояния, чем использование НФГ.
Практическая значимость
Результаты проведенного исследования позволяют у больных ТПН, начинающих лечение ГД, выделить гиперкоагуляционный синдром в самостоятельный фактор риска развития тромбозов и могут способствовать выработке дополнительных критериев для определения групп больных ТПН с высоким риском тромбообразования, в том числе – во впервые созданном сосудистом доступе. Полученные данные могут стать основой для разработки подходов к профилактике и лечению тромботических осложнений у больных с выраженным гиперкоагуляционным синдромом и факторами риска тромбозов, получающих ЗПТ ГД. Результаты работы обосновывают необходимость расширения спектра исследуемых показателей гемостаза с включением в него параметров, характеризующих активацию внутрисосудистого свертывания крови, у больных, поступающих для начала ЗПТ.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты настоящего исследования используются при обследовании и лечении больных ТПН в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М. Тареева Университетской клинической больницы №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, включены в материалы лекционного курса для курсантов кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Апробация работы
Апробация работы проведена 08 декабря 2010 года на совместном заседании кафедры нефрологии и гемодиализа факультета послевузовского профессионального образования, кафедры терапии и профессиональных болезней медико-профилактического факультета, отдела нефрологии НИЦ ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова. Материалы работы доложены и обсуждены на VI съезде научного общества нефрологов России (Москва, ноябрь 2005 г.); заседании секции нефрологии и иммунопатологии Московского Городского Научного Общества Терапевтов (Москва, апрель 2010 г.); “Неделе нефрологии в Москве” (Москва, май-июнь 2010 г.).
Основные положения, выносимые на защиту:
Пациенты с ТПН, особенно начинающие лечение ГД в экстренном порядке, имеют выраженную активацию свертывания крови, являющуюся фактором риска тромбозов;
Больным с выраженной активацией свертывания крови, экстренно начинающим лечение ГД, для профилактики тромботических осложнений показана антикоагулянтная терапия;
У всех больных ТПН независимо от длительности лечения ГД имеется активация внутрисосудистого свертывания крови, более выраженная у пациентов, получавших лечение ГД менее 1 года;
Во время однократной процедуры ГД как НФГ, так и НМГ в равной степени не могут полностью подавить активацию внутрисосудистого свёртывания крови. При длительном применении НМГ более эффективно подавляют гиперкоагуляционное состояние, чем нефракционированный гепарин.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 135 страницах, включает в себя введение, обзор литературы, главу с описанием материалов и методов исследования, главу результатов собственного исследования, обсуждение, выводы и практические рекомендации. Список литературы включает 219 наименований (9 работ отечественных и 210 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 29 таблицами и 25 рисунками.
Автор выражает глубокую благодарность д.м.н., профессору Е.М. Шилову и д.м.н., профессору Н.Л. Козловской за поддержку и повседневную помощь в работе над диссертацией. Отдельная благодарность коллективу врачей клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева, врачам ГКБ им. С.П. Боткина Ю.В. Комягину и С.В. Лашутину, сотрудникам и заведующей межклинической коагулогической лаборатории Первого МГМУ им. И.М. Сеченова С.Г. Нестеровой.
Нарушение взаимодействия тромбоцитов с сосудистой стенкой
Более чем 150 лет назад Р.Вирхов высказал предположение, что тромбооб-разование в живом организме возможно только при наличии трех взаимосвязанных факторов: замедлении кровотока, повреждении сосудистой стенки и изменении химизма крови, впоследствии получивших название "триада Вир-хова" [209]. Однако патологическое тромбообразование возможно только в условиях нарушения баланса между тромбогенными и антикоагулянтными факторами гемостаза. Терминальная уремия, особенно при лечении заместительной почечной терапией- является идеальной моделью для изучения всех положений триады Вирхова. Повреждение сосудистого эндотелия уремическими токсинами, эндотоксинами, регулярная и длительная травматизация сосудистой стенки при пункции сосудистого доступа; активация тромбоцитов, лейкоцитов и моноцитов [126], факторов систем свёртывания крови и комплемента при контакте крови пациента с чужеродными поверхностями экстракорпоральной системы (магистрали, диализатор, воздушные ловушки); изменение гемодинамики после формирования сосудистого доступа, инфицирование артериовенозного доступа, являются факторами риска развития тромбофилического состояния. Доказанным протромбогенным потенциалом обладают также препараты рчЭПО [59], "бионесовместимые" мембраны и ингибиторы кальцийнейрина [147,219,48]. Весь этот комплекс гемостатиче-ских изменений ассоциирован не только с тромбозами, но и с прогрессирова-нием атеросклероза [135,145].
Гиперкоагуляционные нарушения у пациентов с ТПН, как правило, носят приобретенный и обратимый характер, что подтверждается полным восста новлением дефицита антитромбина, протеинов G и S, и устранением резистентности к активированному протеину С, имевшихся у пациентов на программном ГД, через несколько месяцев после трансплантации почки [133]. По данным ряда авторов, во время процедур ГД уровень маркеров активации свертывания возрастает, несмотря на применение адекватной по клиническим параметрам стандартной антикоагулянтной терапии [135, 106, 11].
У больных ТПН развиваются, преимущественно артериальные тромбозы: инфаркты миокарда, нарушения мозгового кровообращения, интракардиаль-ные тромбозы [137], тромбозы брыжеечных артерий [18]. Описаны тромбоэмболии легочной артерии [202], тромбозы сосудистого доступа, риск которых выше у больных при использовании сосудистых протезов на основе по-литетрафтороэтилена (ПТФЭ), чем у пациентов с нативной артерио-венозной фистулой (АВФ) [39]; По данным Hammel и соавт., в течение 2 лет более чем в половине всех искусственных артерио-венозных протезов (АВП) отмечаются тромботические осложнения [80]. В США 72% больных с ТПН госпитализируются в стационар в течение первых двух лет лечения программным ГД в связи с проблемами, связанными с сосудистым доступом, и 85% из них обусловлены тромбозом АВФ [57].
По всей видимости, артериальные тромбозы связаны, в первую очередь, с эндотелиальной дисфункцией и прогрессированием атеросклероза — частого осложнения уремии, обусловленного имеющейся артериальной гипертонией, гипергомоцистеинемией, хроническим воспалением, синдромом недостаточного питания и окислительным стрессом. Возникающий при этом синдром shear-stress непосредственно приводит к активации тромбоцитов и последующим тромбозам. Венозные тромбозы встречаются реже и связаны они, вероятно, с нарушениями в плазменных звеньях системы гемостаза. В литературе встречаются единичные описания тромбозов вен нижних конечностей [41], центральной вены сетчатки [190], вен головного мозга, венозного синуса, воротной вены [90] у больных, получающих лечение ГД.
Предиктором тромботических осложнений, особенно артериальных тромбозов, может быть высокая внутрисосудистая активация тромбоцитов [215]. По данным ряда исследований было показано, что у больных с нарушениями мозгового кровообращения (инфаркты головного мозга) [44], ишемической болезнью сердца [60], сахарным диабетом [199], болезнями периферических сосудов [77], иммунной тромбоцитопенической пурпурой, гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ), пароксизмальной ночной гемо-глобинурией, а также при ХПН и у пациентов на ГД [182] отмечаются высокие уровни циркулирующих активированных тромбоцитов. Увеличение количества активированных тромбоцитов может быть также предиктором тромбоэмболии [215]. Описана связь между числом рецидивов тромбозов сосудистого доступа и уровнем активированных тромбоцитов у больных, получающих лечение ГД [217]. Хронически активированные циркулирующие тромбоциты, наблюдаемые при ТПН, взаимодействуют с лейкоцитами и эритроцитами, образуя тромбоцитарно-лейкоцитарные и тромбоцитарно-эритроцитарные агрегаты. Последние увеличивают реактивность тромбоцитов. У здоровых лиц обнаруживаются низкие уровни тромбоцитарно-эритроцитарных агрегатов, в то время как у больных с ТПН их количество в 6 раз, а во время проведения сеанса ГД с применением любых мембран в 8-10 раз выше. Кроме того, при активации тромбоцитов от их плазматической мембраны отделяются везикулы, так называемые тромбоцитарные микрочастицы (ТМЧ) [72]. Эти микрочастицы содержат прокоагулянтные белки, такие как тканевой фактор (ТФ), а также мембранные рецепторы для связывания V фактора. ТМЧ в связи с большим количеством отрицательно заряженных фосфолипидов на их наружной мембране обеспечивают поверхность с высокой скоростью протекания каталитических реакций для реакций про-тромбиназного комплекса. По современным данным, мембраны ТМЧ обладают в 50-100 раз большей специфической прокоагулянтной активностью, чем активированные тромбоциты [181]. Поэтому в последние годы в литературе всё больший интерес вызывает роль тромбоцитарных микрочастиц (ТМЧ) в развитии тромботических осложнений [72]. В крови здоровых людей уровни активированных тромбоцитов и ТМЧ низкие, в то время как у больных с консервативной ХПН и получающих лечение ЗПТ, описаны высокие уровни ТМЧ. По данным ряда исследователей, процедура ГД и наличие АВФ не влияют на уровень ТМЧ, тогда как тромботические осложнения в анамнезе и лечение препаратами рчЭПО ассоциированы с высокими значениями ТМЧ у этих пациентов [12]. Поэтому, с точки зрения предупреждения тромботических "осложнений у больных с консервативной ХПН и ТПН, особенно при лечении ЗПТ, крайне важно изучение и определение внутрисосу-дистой активации тромбоцитов как одного из патогенетических путей тром-бообразования. Несмотря на то, что у применения антиагрегантной терапии с целью профилактики тромбозов сосудистого доступа есть много противников из-за высокой частоты геморрагических осложнений [96,88], ряд исследователей считает, что эта терапия показана больным с рецидивирующими тромбозами сосудистого доступа и активацией тромбоцитов [139, 43].
Антикоагулянтная терапия у больных ТПН
Оценка клинической эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии во время процедуры ГД и в междиализном периодел Оценка клинической эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии осуществлялась на основании следующих критериев по: - частоте венозных тромбозов: периферических вен, легочной артерии частоте артериальных тромбозов: периферических, коронарных артерий (острый коронарный синдром), мозговых артерий (острое нарушение мозгового кровообращения ишемического типа) - частоте тромбозов АВФ или сосудистого протеза - частоте «малых» и «больших» геморрагических эпизодов "Малыми" геморрагическими эпизодами считали: кровоточивость десен, носовые кровотечения, не требовавшие тампонады, меноррагии с минимальной потерей крови у женщин детородного возраста с сохранной менструальной функцией, спонтанные гематомы, петехии, экхимозы. "Большими" геморрагическим эпизодами считали: ОНМК по геморрагическому типу, массивные кровотечения в ходе оперативного вмешательства или в послеоперационном периоде, кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), ректальные кровотечения, носовые кровотечения, требующие в целях гемостаза проведения передней и/или задней тампонады, длительные кровотечения из места экстракции зуба, метроррагии со значительной кровопотерей у женщин, гемоторакс, гемоперикард, гемартроз, гемофтальм, длительное кровотечение из места пункции АВФ или протеза. - интенсивности тромбообразования в экстракорпоральном контуре по методу, предложенному Sagedal (2001).
Визуальная инспекция признаков тромбообразования во время процедуры ГД (метод Sagedal) представляет собой оценку тромбирования венозной (и артериальной) воздушной ловушки и диализной мембраны во время и после окончания сеанса ГД. Тромбообразование в воздушной венозной (и артериальной) ловушке оценивалось каждый час по шкале от 1 до 4, принимая во внимание, что 1 - отсутствие признаков тромбообразования, 2 — наличие фибриновых колец, 3 - наличие тромбов небольшого диаметра, 4 -тромбоз всей воздушной ловушки. Тромбообразование в диализаторе регистрировалось после окончания каждого сеанса ГД и оценивалось также по шкале от 1 до 4, учитывая, что: 1 - "чистый" диализатор, 2 — наличие небольшого числа полос розового цвета (менее 5% волокон диализатора), 3 - наличие большого числа полос розового цвета (более 5% волокон диализатора), 4 — тромбоз всей поверхности диализатора.
Для описания полученных данных рассчитывали среднее значение X и стандартное отклонение (а) исследуемых показателей. Достоверность различий исследуемых показателей рассчитывали с использованием методов непараметрической статистики: между независимыми выборками по Mann-Whitney, для парных рядов (при оценке динамики исследуемых показателей) - по Wilcoxon. Определения корреляций проводили по методу Spearman. Достоверными считали различия при р 0,05. Все расчеты проводили на персональном компьютере с использованием пакетов программ SPSS 10 for Windows. III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Клинико-лабораторная характеристика пациентов с ТПН, начинавших лечение ГД В группах больных, экстренно (Гр. 1) и планово (Гр. 2) начинавших лечение ГД, выраженность азотемии, гиперкалиемии и анемии была практически одинаковой (Табл. З.1.1.). Однако у больных Гр. 1 отмечены более тяжелые АГ, нарушения нутриционного статуса и жирового обмена, выраженная гипергидратация и гиперволемия. У этих больных также чаще выявлялись неврологические нарушения, инфекционные осложнения и проявления гастроэнтерита. Таблица
Примечание: NS - не достоверно. Одним из наиболее частых и тяжелых проявлений терминальной уремии была артериальная гипертония, которая выявлялась у всех больных (100%) Гр. 1 и у 12 (75%) Гр. 2. Цифры АД (САД и ДАД) были достоверно выше в группе больных, экстренно начинавших лечение ГД (Табл. З.1.1.). Частота тяжелой АГ, являвшейся самостоятельным показанием для неотложного начала ГД, у больных Гр. 1 в 5 раз превышала таковую у больных Гр. 2 (64,5% и 12,5%, соответственно). Больные, планово начинавшие лечение ГД, имели в большинстве случаев умеренную АГ (62,5%) или нормальные цифры АД (25%). Таблица 3.1.2. Таблица 3.1.2. Частота тяжелой АГ у пациентов, экстренно и планово начинавших лечение ГД
Нарушения липидного обмена выявлены у пациентов обеих групп. При этом гипертриглицеридемия была выражена в обеих группах практически одинаково, а выраженность гиперхолестеринемии у пациентов Гр. 1 была значительно большей (р=0,02), чем у больных Гр. 2 (Табл. З.1.1.). Инфекционные осложнения у больных Гр. 2 отсутствовали, у 6 (19,4%) больных Гр. 1 при поступлении в стационар была диагностирована пневмония. Выявленный у больных Гр. 1 лейкоцитоз согласуется с более высокой частотой инфекционных осложнений (Табл. 3.1.1.). Неврологические нарушения, отмечавшиеся чаще в Гр. 1 (р=0,04), чем в Гр. 2, проявлялись преимущественно сонливостью, вялостью и заторможенностью: у 10 (32,3%) и у 2 (12,5%) больных соответственно. У 2 (6,5%) больных Гр. 1 во время госпитализации в клинике развилось острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу. Проявления гастроэнтерита, такие как тошнота, рвота, отсутствие аппетита и отвращение к пище регистрировались в 3,5 раза чаще у больных Гр. 1, чем у больных Гр. 2: 26 (84%) больных и 4 (25%), соответственно (р=0,01). В группе экстренного начала ГД у 1 больного был выявлен уремический перикардит, являвшийся показанием для неотложного проведения ГД. В этой же группе были достоверно (р=0,04) более выраженными проявления гипергидратации и гиперволемии: у 21 (68%) больного отмечались отеки различной локализации, в том числе только отеки нижних конечностей у 14 (45%) больных, отеки нижних конечностей и асцит - у 2 (7%) и анасарка у 5 (16%) больных. В Гр. 2 отеки наблюдались в 2 раза реже - у 6 (38%) больных и локализовались только на нижних конечностях (Рис. 3.1.1.). Рисунок 3.1.1. Выраженность отеков у пациентов, экстренно и планово начинавших лечение ГД
Специальные методы исследования
В течение последних 10 лет проблеме сроков начала ЗПТ у больных с ТПН уделяется большое внимание. До сих пор рекомендаций, определяющих критерии и сроки начала лечения ЗПТ, у больных с ТПН нет. Большинство исследователей, однако, свидетельствует, что лечение диализными методами необходимо начинать при появлении первых клинических симптомов уремии, не дожидаясь снижения СКФ до 10 мл/мин, в плановом порядке через предварительно созданный постоянный сосудистый доступ или перитонеаль-ный катетер, ввиду высокой смертности больных при экстренном начале диализа [95, 178, 174, 69, 5]. Последняя связана не столько с развитием инфекционных осложнений при проведении процедур диализа, сколько с осложнениями самой терминальной уремии, для коррекции которых требуется длительное время.
До настоящего времени в нашей стране не оценивалось состояние больных ТПН с различной степенью выраженности уремического синдрома: от минимальной — в отсутствии клинических проявлений уремии до крайне тяжелой - при развитии тяжелых, в том числе и угрожающих жизни осложнений, требующих экстренных мер для их ликвидации. Работы, выполненные за рубежом, единичные. Проблема начала ЗПТ особенно актуальна для нашей страны. Частота госпитализаций больных с ТПН, поступающих в отделения ОРИТ и нефрореанимации для экстренного начала ЗПТ, крайне высока и составляет более 60% [4,5], хотя за рубежом не превышает 35% [142,31]. По нашим данным, частота ТПН, требующей экстренного начала ЗПТ, составила 66%, что согласуется с данными других отечественных исследователей [4]. По-зидимому, это связано с тем, что в нашей стране подавляющему большинству больных ТПН лечение ЗПТ начинают в экстренном порядке из-за несовершенства оказания нефрологической помощи на до диализном этапе и отсутствия слаженного взаимодействия между нефрологами. По результатам нашего исследования, больные, начинавшие лечение ГД экстренно, по сравнению с начинающими лечение планово, имели более тяжелое общее состояние, определявшееся тяжелой АГ (р=0,05), нарушениями нутриционного статуса (р=0,04) и жирового обмена (р=0,02), выраженной гипергидратацией и гиперволемией (р=0,04). У этих больных также чаще выявлялись неврологические нарушения (р=0,04), инфекционные осложнения и проявления гастроэнтерита (р=0,01). Уровень гемоглобина был не достоверно ниже в группе экстренного начала ГД. Наши данные подтверждают результаты Buck и соавт, обнаруживших достоверно более низкие уровни альбумина, гемоглобина, а также фосфора у больных, экстренно начинавших лечение ГД [31]. Важное прогностическое значение гипоальбуминемии подтверждает исследование Kessler и соавт., выявивших прямую связь между низким уровнем альбумина при начале ЗПТ и худшей выживаемостью больных [99].
Исследования системы гемостаза у этих больных не проводилось. По результатам нашей работы, оказалось, что нарушения системы гемостаза, которые можно отнести к главным факторам, утяжелявшим состояние больных, имелись в обеих группах и были представлены активацией внутрисосудисто-го свертывания крови, подтвержденной лабораторно и клинически - тромбозами. Выраженность и тяжесть гиперкоагуляционных нарушений в группе больных, начинавших лечение ГД экстренно, была существенно выше, о чем свидетельствуют более выраженная гиперфибриногенемия (у 2/3 больных), более высокие уровни и частота высоких значений РКФМ (р=0,005 и р=0,053, соответственно). Имеющуюся, несмотря на наличие гиперкоагуля-ционного синдрома тромбоцитопению более чем у половины этих больных (р=0,003), по всей вероятности, можно рассматривать как тромбоцитопению потребления, что предполагает развитие у этой категории пациентов ДВС-синдрома. Сочетание тромбоцитопении и анемии, наблюдавшееся у 52% больных, экстренно начинавших лечение ГД, по-видимому, не только отра 100
жает тяжесть уремического синдрома, но и может быть следствием гемолиза в-рамках острого синдрома; ДВЄ, поскольку у больных, планово;начинавших лечение ІЩ, сочетание анемии; и тромбоцитопении отсутствовало; Наличие корреляционных связей РКФМ с числом= лейкоцитов (r=0;649; р=0,042) и уровнем: альбумина (г=-0.;3 85; р=0;069) позволяет предполагать вклад инфекционных осложнений и белково-энергетической недостаточности в. развитие гиперкоагуляционного состояния. Таким, образом, тяжелый уремический синдром, является причиной? развития гиперкоагуляционного синдрома и острого ДВС-синдрома, характеризующегося, развитием гемокоагуляцион-ных осложнений; проявляющихся тромбозами, а при несвоевременном начале ЗИТ и антианемической терапии — кровотечениями.
Геморрагические осложнения, определявшие прогноз больных с терминальной уремией до- 90-х годов;XX века, отмечались только в группе эксг тренного начала ГД, составив 9,7%. ГІо характеру они не были "большими", что, по нашему мнению, связано с доступностью и высокой эффективностью антианемической терапии: препаратов рчЭПО и внутривенного железа. Известно, что назначение препаратов рчЭПО приводит к значимому улучшению показателей крови (эритроциты, гемоглобин, гематокрит), являющихся одними из ключевых факторов в развитии кровотечений у больных ТШі Так, по данным ряда исследований, у 65-80% больных ТПН уже в течение 4 недель терапии отмечалось значимое увеличение уровней гематокрита и, гемоглобина крови [198,8].
Сравнение клинических и лабораторных параметров у нацистов, получавших лечение ГД более и менее 1 года
Антикоагулянтная терапия НФГ и НМГ в динамике (в течение 12 месяцев)-оказалась равно эффективной и безопасной. Мы изучали рутинные показатели (АЧТВ; ТВ, фибриноген), а также антитромбин. Уровни АЧТВ к 12 месяцу исследования снизились в обеих группах (р 0,05 для rpt НМГ), что отра: жает постепенное уменьшение назначавшихся доз гепаринов (НФГ и НМГ) к концу исследования, в связи с развитием "малых" геморрагических осложнений (преимущественно удлинения времени остановки кровотечения из мест пункции АВФ). Уровни ТВ в двух группах были в пределах нормы, не изменялись в динамике и практически не различались (за исключением точки 6 месяцев). Уровни фибриногена также были в нормальном диапазоне значений, сопоставимы и не изменялись. Наши данные подтверждают данные Schrader и соавт., показавших снижение уровней АЧТВ к 12 месяцу исследования, а также отсутствие изменений уровней ТВ на протяжении всего времени исследования в группах НФГ и НМГ (дальтепарин) [171].
Уровни АТ на протяжении всего исследования были выше в гр. НМГ, оставаясь в диапазоне нормальных значений, хотя различие было недостоверным (кроме точки - 3 месяца). Динамика изменения AT на протяжении исследования в,группах НФГ и НМГ была сходной, проявляясь достоверным снижением уровней AT к 12 месяцу. Наши данные также согласуются с данными Schrader и соавт., установивших незначительное, но достоверное снижение уровней AT в группах НФГ и НМГ к 6 и 12 месяцам исследования [171,200].
В обеих группах мы оценили маркеры активации свертывания крови в динамике (д-димер и FM-тест) на протяжении 12 месяцев. В гр. НМГ к 6 месяцу исследования нормальные уровни д-димера отмечались у достоверно большего (р =0,05) числа больных, чем в начале исследования (31% в сравнении с 53,3%). Та же тенденция наблюдалась и концу исследования (31% в сравнении с 50%; р=0,06). В гр. НФГ уровни д-димера на протяжении всего исследования достоверно не изменялись. Значимого различия, однако, между группами выявлено не было. Уровни фибрин-мономеров на протяжении всего исследования практически не изменялись и были сопоставимыми в обеих группах. Наши данные согласуются с данными Schrader и соавт., которые свидетельствовали о достоверном снижении уровней фибрин-мономеров к 6 (р 0,01) и 12 месяцам (р 0,01) в группе лечения НМГ, в то время как в группе НФГ изменений уровней фибрин-мономеров в динамике не наблюдалось [171]. Эти же авторы, в отличие от нас, выявили достоверное различие в концентрациях фибрин-мнономеров через 6 и 12 месяцев лечения между группами НФГ и НМГ [171].
Мы проанализировали частоту эпизодов тромбозов и кровотечений во время процедуры ГД в обеих группах на протяжении всего исследования. Частота тромбозов экстракорпорального контура в. обеих группах была сопоставимой, составив, исходя из формулы (эпизоды тромбоза экстракорпорального контура, п : процедуры ГД, п х 100 %), 1,8% в гр. НМГ и 1,9% в гр. НФГ. Наши данные подтверждают данные Schrader и соавт., показавших равную частоту тромбозов в группах НМГ и НФГ (1,6% в сравнении с 1,3%) [171].
Угрожающих жизни кровотечений в течение всего исследования не отмечено ни в одной группе. Частота "малых" и "больших" эпизодов кровотечений была сопоставимой в обеих группах. Геморрагические осложнения в течение 12 месяцев исследования развились у 8 (26,7%) больных гр. НМГ и у 8 (28,6%) больных гр. НФГ. Частота "малых" эпизодов кровотечений в гр. НМГ составила 0,28%, в гр. НФГ - 0,45%, исходя из формулы (кол-во "малых" кровотечений, п / число процедур ГД х 100%). Частота "больших" эпизодов кровотечений, рассчитанная по формуле (кол-во "больших" кровотечений, п / число процедур ГД х 100%), составила в гр. НМГ - 0,07% и в гр. НФГ — 0,1%. В обеих группах единственным видом тромботических осложнений был тромбоз АВФ. Частота тромбозов АВФ была также сопоставимой в обеих группах (7% в гр. НМГ в сравнении с 11% в гр. НФГ). В исследова 109 ний Schrader и соавт., к сожалению, не оценивались тромботические осложнения сосудистого доступа и других локализаций. Что касается геморрагических осложнений, то авторы не зарегистрировали в течение всего периода исследования ни одного эпизода кровотечений, что представляется маловероятным, так как 35% больным обеих групп требовались трансфузии эритроцитов [171]. В настоящее время; благодаря накопленному опыту исследований применения НМГ во время процедур ГД, мы можем свидетельствовать об их эффективности и безопасности, сопоставимой с НФГ. Кроме того; дополнительные эффекты НМГ, в том числе и в отношении меньшей активации внутрисосудистой свертываемости крови в междиализные периоды времени, в сравнении с НФГ, позволяют рекомендовать их назначение пациентам групп риска (с тромботическими и инфекционными осложнениями, СД, по-ликистозной болезнью почек и др.). Препараты этой группы, по-видимому, также эффективны и безопасны у больных с ТПН в дозах, скорректированных в зависимости от СКФ, при ежедневном назначении в случае развития или предупреждения тромботических осложнений (венозные тромбозы, ТЭ-ЛА, мерцательная аритмия и др.).
Таким образом, у подавляющего числа больных ТПН, имелись признаки активации внутрисосудистого свертывания крови. При этом, выраженность гиперкоагуляционного синдрома была достоверно более высокой у больных ТПН, поступавших для экстренного начала лечения ГД, что согласуется также и с большей частотой тромботических осложнений у этих больных, более чем восьмикратно превышавшей таковую у поступавших для планового начала ГД. Учитывая высокую частоту летальности больных ТПН в-первый год лечения ЗПТ [4,5], в связи с развитием кардиоваскулярных катастроф, необходимо рассматривать назначение антикоагулянтной терапии больным, имеющим признаки гиперкоагуляционного синдрома и высокий риск развития тромбозов. Применение НФГ и НМГ безопасно и эффективно, в том числе и в дозах, рекомендуемых для пациентов без нарушения функции почек.
Принимая во внимание, что при сходных проявлениях уремического синдрома больные, получавшие лечение ГД менее 1 года, в сравнении с более длительно лечеными пациентами, имеют выраженное прокоагулянтное состояние, проявляющееся признаками активации внутрисосудистого свертывания крови, длительное применение во время процедур ГД НМГ будет более эффективно подавлять гиперкоагуляционное состояние, чем использование НФГ.
Результаты проведенного исследования позволяют у больных ТПН, начинающих лечение ГД, выделить гиперкоагуляционный синдром в самостоятельный фактор риска развития тромбозов и могут способствовать выработке дополнительных критериев для определения групп больных ТПН с высоким риском тромбообразования, в том числе - во впервые созданном сосудистом доступе. Полученные данные могут стать основой для разработки подходов к профилактике и лечению тромботических осложнений у больных с выраженным гиперкоагуляционным синдромом и факторами риска тромбозов, получающих ЗПТ ГД. Результаты работы обосновывают необходимость расширения спектра исследуемых показателей гемостаза с включением в него параметров, характеризующих активацию внутрисосудистого свертывания крови, у больных, поступающих для начала ЗПТ.
![Состояние внутрисердечной гемодинамики, системы гемостаза и функции эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью, эффекты бета-адреноблокаторов [Электронный ресурс]](/i/i/4587/192763.png "Состояние внутрисердечной гемодинамики, системы гемостаза и функции эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью, эффекты бета-адреноблокаторов [Электронный ресурс] Денисова Ирина Давидовна")
![Дисфункция эндотелия, нарушения в системе гемостаза и микроциркуляции у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью, получающих гемодиализ и перитонеальный диализ [Электронный ресурс]](/i/i/4425/212583.png "Дисфункция эндотелия, нарушения в системе гемостаза и микроциркуляции у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью, получающих гемодиализ и перитонеальный диализ [Электронный ресурс] Адеева Марина Амировна")
