Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Клинико-морфологические и патофизиологические изменения у пациентов при гиперактивном мочевом пузыре (обзор литературы) 12
1.1. Распространенность и социальное значение заболеваний с гиперактивностыо мочевого пузыря 12
1.2. Структурно-функциональные особенности нижних мочевых путей 14
1.3. Клинические характеристики императивного недержания мочи. Гиперактивнный мочевой пузырь 15
1.4. Морфологические характеристики детрузора при гиперактивности 20
1.5. Патофизиологические проявления гиперактивности мочевого пузыря 23
1.6. Нарушения тканевого дыхания в миоцитах детрузора и лимфоцитах периферической крови. Дисфункция митохондрий 26
1.7. Тучные клетки и воспаление в стенке мочевого пузыря 30
1.8. Современные методы коррекции нарушений тканевого дыхания и спастических реакций при гиперактивном мочевом пузыре 34
1.9. Заключение по обзору литературы 37
Глава 2. Материалы и методы собственные исследования
Глава 3. Клинические и функциональные показатели расстройств мочеиспускания при гиперактивном мочевом пузыре 48
Глава 4. Структурные основы гиперактивности детрузора 53
4.1. Нарушения иннервации 53
4.2. Изменения мышц детрузора 61
4.3. Тучные клетки в аллергическом воспалении и спастических реакциях 73
Глава 5. Особенности тканевого дыхания при гиперактивном мочевом пузыре 83
Глава 6. Принципы медикаментозной коррекции гиперактивности мочеиспускания 98
Заключение 104
Выводы 116
Практические рекомендации 117
Список литературы
- Клинические характеристики императивного недержания мочи. Гиперактивнный мочевой пузырь
- Нарушения тканевого дыхания в миоцитах детрузора и лимфоцитах периферической крови. Дисфункция митохондрий
- Изменения мышц детрузора
- Тучные клетки в аллергическом воспалении и спастических реакциях
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Гиперактивный мочевой пузырь - клинический синдром, определяющий ургентное мочеиспускание с императивным недержанием мочи или без него, обычно сопровождаемое учащением мочеиспускания и ноктурией в отсутствии подтвержденной инфекции мочевыводящих путей. Синонимами ГАМП являются ургентный синдром и синдром учащенно-ургентного мочеиспускания. (Е.Б. Мазо, Г.Г. Кривобородов, 2003; P. Abrams et al., 2002; P. Abrams, 2005). Синдром наблюдается у мужчин, женщин и детей. Он остается серьезной проблемой урологии вследствие своей высокой частоты, наличия клинических вариантов, затруднений лечения. В 2002 году ICS (Международный комитет по стандартизации терминологии в уродинамике) сформулировал определение ГАМП, используемое в клинической практике. Главная черта ГАМП — ургентность, вызванная непроизвольными сокращениями детрузора в фазу наполнения (гиперактивность детрузора), что является следствием нейрогенных и ненейрогенных причин. Нейрогенная гиперактивность детрузора развивается, если у пациента имеется неврологическое заболевание (нарушения кровообращения головного или спинного мозга, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, травма головного или спинного мозга, дегенеративная пейропатия); ненейрогенная детрузориая пшерактпвность может быть следствием старения мочевого пузыря (МП), инфравезикальной обструкции (ИВО), миогенных и сенсорных нарушений или является идиопатической (А.Г. Савицкий, 2000; Е.Б. Мазо, Г.Г. Кривобородов, 2003; В.В. Ромих, А.В. Сивков 2005; P. Abrams, 2005). В настоящее время большинство авторов придерживаются мнения об одновременном миогенном и нейрогенном механизме развития синдрома (A.F. Brading, 1997; W.C. de Groat, 1997; J.J. Wyndaele, 2001).
Накоплены достоверные сведения по вопросам распространенности, этиологии и патогенеза императивных нарушений мочеиспускания. Общая распространенность симптомов ГАМП колеблется от 12 до 22% гиперактивный мочевой пузырь встречается у каждого 6-го человека (М.Ф. Трапезникова и др., 2005; О.Б. Щавелева и др., 2005). Несмотря на значительное снижение при ГАМП качества жизни, лишь 4,0 - 6,2% пациентов обращаются за помощью к специалистам. При этом большинство пациентов не обследуется по поводу своего заболевания. Эти данные подтверждаются исследованием A J. Wein и E.S. Rovner (2002), показавшими, что у 16% мужчин и женщин, страдающих ГАМП, признаки недержания мочи отмечались у 9,3% обследованных.
В течение последнего времени расстройства мочеиспускания при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) перестали рассматриваться как следствие лишь одной инфравезикальной обструкции с развитием вторичных структурно-функциональных изменений детрузора. Природа повышенного внутриуретралыюго сопротивления оказывается сложнее — обструкция имеет динамический компонент. Показано, что при ДГПЖ клиническая симптоматика обусловлена гипоксией детрузора, которая может вызываться ишемией, недостаточностью энергетического метаболизма, слабостью митохондриальных ферментов, дефектом биологического окисления и синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) в условиях повышенного уретрального сопротивления (О.Б. Лоран и др., 1998, Е.Б. Мазо, Г.Г. Кривобородов, 2003, E.L. Vishnevsky et al., 2003). Тот факт, что гиперактивность детрузора может наблюдаться во всех возрастных группах, включая детский возраст, указывает, очевидно, на сходство патогенеза и проявления вариантов этого патологического состояния. Синдром ГАМП сравнительно недавно стал объектом углубленных и комплексных урологических исследований. Многие его стороны остаются неясными, следовательно, лечение пациентов с этим синдромом оказывается недостаточно целенаправленным и малоэффективным (Е.Б. Мазо, Г.Г. Кривобородов, 2003).
В работе мы обратили внимание на два клинических варианта ненейрогенного ГАМП: 1) при инфравезикальной обструкции (ИВО) - обструктивный, 2) идиопатический (необструктивный). Конкретные причины дисфункции и патологические процессы, лежащие в основе развития ГАМП, требуют выяснения. Согласно публикациям, синдром ГАМП полиэтиологичен и может быть обусловлен сочетанием ряда патогенных факторов, среди которых называют нейрогенные, миогенные, механические (обтурирующие), гормональные, днсметаболическне, гнпоэнергетпческне. Схемы патогенеза ГАМП многофакторны, но не включают воспалительный компонент. Однако существует вероятность патогенной роли аллергического воспаления, характеризованного при патологии недавно, возможность действия иммунообусловленных клеточных факторов, что может способствовать дисфункции гладких мышц детрузора, нарушениям их сокращения и расслабления; аллергическое воспаление и его последствия более актуальны, чем считалось ранее (И.С. Гущин, 1998).
Противоречивость результатов комплексных исследований клинико-морфологических и патофизиологических предпосылок возникновения и развития ГАМП, стремление более четок сформулировать принципы медикаментозной коррекции заболевания явились побудительным мотивом для проведения настоящей работы, направленной на выяснение взаимосвязей изменения иннервации, тканевого дыхания и воспалительных проявлений в тканях детрузора в развитии нейромышечной дисфункции при ГАМП.
Распространенность и социальная значимость синдрома гиперактивного мочевого пузыря, трудности его лечения, недостаточная изученность патогенеза отдельных механизмов развития спастических сокращений детрузора определяют актуальность проблемы.
Цель исследования.
Улучшить результаты лечения больных гиперактивным мочевым пузырем на основании определения клинических показателей и патогенетического значения нарушений иннервации, тканевого дыхания и аллергического воспаления в детрузоре для обоснования принципов медикаментозной коррекции заболевания.
Задачи исследования.
1. Определить основные закономерности развития ГАМП по клинико- функциональным показателям обследованных пациентов.
2. Характеризовать тканевое дыхание, местную иннервацию и воспалительную реакцию в детрузоре по цитологическим и гистологическим данным.
3. Сопоставить показатели активности энергетических ферментов лимфоцитов крови с данными уродинамических исследований мочевого пузыря и с нарушениями структуры его стенки по группам пациентов.
4. По полученным результатам обосновать выбор и принципы применения медикаментозной терапии.
Научная новизна.
Гиперактивный мочевой пузырь является синдромом, патогенетически обусловленным комплексом нейромышечных спастических структурно-функциональных изменений в мочевом пузыре, который возникает в условиях недостаточности местного и системного тканевого дыхания, воспалительно-иммунологической клеточной реакции и включает снижение иннервации детрузора, нарушение межклеточных взаимосвязей гладких мышц.
При синдроме гиперактивного мочевого пузыря, по морфологическим данным, имеется сходство изменений стенки мочевого пузыря между обструктивным и идиопатическим клиническими вариантами. Их объединяют признаки неирогенных спастических ишемических реакций в мочевом пузыре при активном участии тучных клеток, а также слабость ферментов тканевого дыхания у пациентов, что обнаруживается в стенке мочевого пузыря и в лимфоцитах периферической крови.
Научно-практическая значимость.
Результаты исследования способствуют повышению эффективности лечения пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря путем более целенаправленного выбора средств терапии. На основании клинико-морфологической характеристики и выявления патогенетических показателей синдрома сформулированы принципы выбора и применения медикаментов, снижающих остроту болезни и способствующих профилактике прогрессирования расстройств мочеиспускания, развившихся в условиях ослабленного тканевого дыхания, нарушенной иннервации при наличии интерстициалыюго воспаления с активностью тучных клеток.
Уровень и динамика показателей тканевого дыхания, определяемые по активности энергетических ферментов в лимфоцитах периферической крови у пациентов при синдроме гиперактивного мочевого пузыря, могут служить решению некоторых вопросов диагностики, выбора и повышения эффективности лечения.
Целесообразно включать в комплексную терапию ГАМП препараты, улучшающие биоэнергетику детрузора и в целом тканевое дыхание у пациентов.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. В возникновении гиперактивного мочевого пузыря существенное патогенетическое значение имеет развитие тканевой гипоксии его стенки, сопровождающееся нарушениями иннервации, что доказывается гистохимическими изменениями активности митохондриальных ферментов миоцитов на фоне полисистемного снижения аэробного дыхания и наличием признаков, характерных для нейродистрофического процесса в стенке мочевого пузыря.
2. Характерной чертой гиперактивного мочевого пузыря является идущее на фоне гипоксии аллергическое интерстициальное воспаление детрузора, основным признаком которого является имбибиция его стенки тучными клетками.
3. Имеется сходство в морфологических изменениях при ГАМП между его обструктивным и идиопатическим клиническими вариантами - оба объединяет слабость тканевого дыхания с возрастанием гликолиза и снижением окисления жирных кислот при выявляющейся у пациента дисфункции митохондрий в миоцитах детрузора и лимфоцитах периферической крови.
4. Сложность патогенеза ГАМП, развивающегося в условиях нарушения тканевого дыхания с гипоксией детрузора, изменения иннервации, при активации тучных клеток и значении аллергического интерстициального воспаления - ведет к необходимости модификации методов консервативного лечения этого нейромышечного синдрома.
Апробация диссертационного материала.
Материалы диссертации доложены на 1031-м заседании Московского общества урологов 29 ноября 2005 (Москва), на Конгрессе «Человек и лекарство» 3 апреля 2006 (Москва).
Работа апробирована на совместном заседании кафедры урологии и хирургической андрологии и кафедры клинической лабораторной диагностики ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава 26 мая 2006 г. и на совместной научной конференции урологической клиники ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и сотрудников лаборатории общей патологии МНИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава 06 Сентября 2006 г.
Внедрение результатов работы в практику.
Результаты исследования внедрены в клиническую практику урологического отделения Городской клинической больницы им. СП. Боткина (г. Москва).
Связь с планом научно-исследовательской работы.
Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава» по отраслевой научно-исследовательской программе «Совершенствование технологии и организационно-методических основ последипломного и дополнительного профессионального образования в РФ», Гос. Регистрация № 01990010398, и на основании планов научных работ кафедры урологии и хирургической андрологии.
Публикации.
По теме диссертации опубликованы 4-е научные работы.
Объем и структура работы.
Диссертационная работа изложена на 134-х страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов, 4-е главы, содержащие собственные исследования и результаты, заключение, выводы, практические рекомендаций и список литературы, включающий отечественные (53) и зарубежные (115) работы.
Диссертация иллюстрирована 54 рисунками, 13 таблицами.
Клинические характеристики императивного недержания мочи. Гиперактивнный мочевой пузырь
Императивное недержание мочи начинается сильным позывом к мочеиспусканию (чувство ургентностп), который может продолжаться от нескольких секунд до нескольких минут непосредственно перед мочеиспусканием. Мочеиспускание при этом периодическое, свободное, с постепенно возрастающей скоростью потока [104; 147]. Общим термином для непроизвольных сокращений детрузора является "гиперактивность детрузора" [65; 138; 139]. Согласно Международному комитету по стандартизации терминологии в уродинамике, гиперактивность детрузора определяется как внезапное увеличение детрузорного давления более чем на 5 см водного столба, что зачастую сопровождается императивным позывом к мочеиспусканию или недержанием мочи [54; 55; 149].
Основной причиной симптомов ГАМП являются детрузорная гиперактивность, являющаяся следствием нейрогенных и ненейрогенных причин. Нейрогенная гиперактивность детрузора - результат супрасакральных и супраспинальных повреждений: последствий нарушений кровообращения головного и спинного мозга, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, недостаточного торможения коры головного мозга, дегенеративной нейропатии; в то время как старение мочевого пузыря (МП), инфравезикальная обструкция (ИВО), миогенные и сенсорные нарушения являются возможной причиной ненейрогенной детрузорной гиперактивности [24; 89].
Гиперактивность детрузора может не проявляться клинически или может быть причиной учащенного мочеиспускания. Согласно мнению ряда авторов, ГАМП развивается вследствие анатомических, физиологических или патологических факторов, причем именно патологические факторы способствуют развитию императивного недержания мочи, особенно у людей пожилого возраста [36; 37; 124; 127J. С другой стороны, развитие недержания мочи в пожилом возрасте не является обязательным, но возрастные изменения мочевого тракта могут предрасполагать к этому. Одновременно с возрастом увеличивается количество остаточной мочи и число незаторможенных сокращений детрузора [155; 130]. Уродинамические исследования пациентов с ГАМП показали, что более половины пациентов имели детрузорную пшерактивность и ИВО [76]. При проведении уродинамических исследований при ГАМП с или без ургентного недержания мочи выявлено, что сочетание синдрома ГАМП (согласно определению ICS) и уродинамически подтвержденной гиперактивности детрузора чаще выявляется в сочетании синдрома с недержанием мочи, чем в его отсутствие. Также сочетание синдрома ГАМП с детрузорной гиперактивностью чаще обнаруживается у мужчин, чем у женщин [96].
Существуют противоречия. Некоторые исследователи полагают, что приводимые в публикациях данные о непосредственном влиянии возраста на развитие симптомов гиперактивности МП во многом дискуссионны и прямой зависимости между ними не имеется. Утверждают также, что ГАМП и инфравезикальная обструкция - это не зависимые друг от друга состояния, хотя оба являются, возможно, следствием возрастных изменений структуры МП, приводящих к постсинаптической денервации и ее осложнениям [103]. Однако ГАМП наблюдается и в детском возрасте.
Другие звенья патогенеза детрузорной гиперактивности в результате инфравезикальной обструкции - следствие активации спинальных центров акта мочеиспускания. При ИВО активизируются С-волокна, что указывает на спинальный механизм мочеиспускания. В этом случае рефлекс акта мочеиспускания замыкается на уровне крестцового отдела спинного мозга (S2-S4) и утрачивается контроль над мочевым пузырем со стороны высших центров мочеиспускания, что находит свое проявление в виде учащенного и ургентного мочеиспускания [24].
Иногда развитие симптомов императивного недержания мочи возникает после оперативной коррекции стрессового недержания. В ряде случаев симптоматическая гиперактивность детрузора достигает 76% у женщин с рецидивами недержания мочи после оперативного лечения [146]. В то же время, из 27 женщин с гиперактивностыо детрузора и признаками ургентной инконтиненции, оперированных по поводу недержания мочи, у 17 при повторном уродинамическом исследовании признаков гиперактивности детрузора не было обнаружено [104]. Некоторые исследователи [77; 86; 133] придерживаются мнения о том, что фактором, приводящим к развитию гиперактивности детрузора у больных с недержанием мочи, является повышение уретральной чувствительности, что вторично приводит к несостоятельности механизма закрытия.
Е. Fossberg и Н.О. Beisland (1982) и позднее С. Chaliha (2005) сообщили о нестабильности уретры у 65% больных с ургентным недержанием мочи. По мнению V.W. Nitti (1999), нестабильность уретры может быть как отдельным синдромом, так и сочетаться с гиперактивностью детрузора, причем в последнем случае она может быть связана с нарушением рефлекса мочеиспускания либо с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря.
Нарушения тканевого дыхания в миоцитах детрузора и лимфоцитах периферической крови. Дисфункция митохондрий
При гиперактивности мочевого пузыря наблюдается увеличение доли анаэробного обмена по сравнению с аэробным, усиление экспрессии лактатдегидрогеназы и продукции молочной кислоты, а также изменение сократительной способности мышечной клетки [132]. В течение последних лет формируются новые представления о значении нарушения клеточного энергообмена (клеточной энергетики) в развитии разнообразных патологических процессов и болезненных состояний. Важнейшим «участником» изменений клеточной энергетики является митохондрия -органелла, имеющаяся в цитоплазме всех клеток и выполняющая жизненно важные для каждой клетки функции, в частности - синтез АТФ [46]. Митохондриальные нарушения - обширная группа патологических состояний, определяющихся нарушениями структуры и функции митохондрий и связанных с патологией митохондриального или ядерного генома [15]. Нарушения клеточной энергетики способствуют развитию полисистемных поражений. В первую очередь страдают наиболее энергозависимые органы и ткани: нервная и мышечные системы. Спектр клинических проявлений дисфункция митохондрий широк - от малозаметной мышечной слабости до грубых миопатических изменений и неврологических расстройств [48].
В матриксе митохондрий (рис. 1) происходит распад поступивших в органеллу органических молекул, например, глюкозы с выделением значительного количества энергии (ферментативные реакции цикла Кребса). Энергия порциями передается на ферментные комплексы, локализованные на внутренней мембране митохондрий (дыхательная цепь). В итоге энергетический заряд обеспечивает синтез специальных энергоемких молекул аденозинтрифосфата (АТФ), который используется для передачи энергии в те участки клетки, которые в нем нуждаются [43].
Биоэнергетическим фоном для развития расстройств мочеиспускания является политканевая митохондриальная дисфункция, которая выражается в относительной депрессии аэробного метаболизма на фоне активизации гликолитических процессов [4].
В ряде публикаций по проблемам тканевого дыхания обращено внимание на возможность возникновения гибели клетки в результате чрезмерной активизации ее митохондрий при выработке ими активных форм кислорода и других факторов с риском апоптоза и некроза клеточных и тканевых структур. Все виды гипоксии способствуют апоптозу и некрозу, приводя к митохондриальной дисфункции [21].
В клинической практике наблюдается как повышение активности митохондрий, так и ее снижение. Функции митохондрий могут быть снижены вследствие повреждения имеющегося в них собственного генетического аппарата, собственной ДНК и ее мутаций. Однако распространенность состояний, связанных с митохондриалыюй недостаточностью, не ограничена только наследственными синдромами вследствие мутации генов (митохондриальных или ядерных), обеспечивающих синтез митохондриальных белков и полноценные функции этих органелл. Новые мутации приобретаются и при жизни. Широкий круг заболеваний включает в себя те или иные нарушения клеточной энергетики в качестве вторичных звеньев патогенеза. Все более становится ясным, что даже умеренные нарушения клеточной энергетики могут оказывать неблагоприятное влияние на характер течения различных болезней, включая широко распространенные [14; 116].
Многие факторы окружающей среды и лекарственные препараты представляют собой, вероятно, значительную причину патологических изменений митохондрий и могут вызывать их функциональную недостаточность. Так, например, был изучен метаболизм гладких миоцитов детрузора in vitro при работе в анаэробных условиях, наблюдаемых при ГАМП [167]. Замена продуваемого кислорода на азот приводила к ожидаемому повышению продукции молочной кислоты, что свидетельствует о переходе клеток на анаэробный метаболизм; также отмечалось снижение выработки АТФ до уровня 30% от исходного.
С уменьшением окислительной активности митохондриальных мембранных комплексов заметно связан процесс старения организма, что происходит на фоне возрастного накопления мутаций митохондриальной ДНК. Существует комплекс факторов, приводящих к ускоренному накоплению мутаций митохондриалыюй ДНК в сравнении с ядерной ДНК. Одни из главных факторов — «окислительный стресс», т.е. повреждение митохондриального генома продуктами перекисного окисления, свободными радикалами кислорода, поскольку митохондрии используют 90% клеточного кислорода и могут сравнительно легко повреждать свою ДНК, не имеющую защиты ядерными гистонами [48]. При этом качественное нарушение клеточного энергообмена от снижения активности митохондрий компенсируется нарастанием количества в клетках этих органелл, что улавливается при морфологическом анализе и может служить диагностическим ориентиром.
В работе А.Т. Lin с соавторами (2005) исследовался внутриклеточный метаболизм в миоцитах, причем при обструкции нижних мочевых путей и на начальных этапах развития ГАМП. Авторами было установлено повышение активности митохондриалыюй супероксиддисмутазы и концентрации активных форм кислорода, отражающее нарастающую интенсивность процессов перекисного окисления липидов. Митохондрии становились как бы более агрессивными в отношении собственных и окружающих миоцитов.
Получено экспериментальное подтверждение тому, что физиологический уровень нервной регуляции необходим для поддержания энергетического гомеостаза различных органов и митохондриалыюй активности. В опытах вызванное нарушение иннервации по тройничному и симпатическому нервам у кроликов и крыс ведет в эпителии роговицы глаза к падению интенсивности тканевого дыхания и содержанию АТФ при снижении уровня окислительного фосфорилирования и выходе ферментов митохондрий за пределы ультраструктурно измененных органелл [32].
Измененная функциональная активность митохондрий у больных оказывается полисистемной, отчего в различных клиниках диагностическую биопсию скелетных мышц или болезнетворного органа можно заменить технически более простым цитохимическим анализом форменных элементов периферической крови, в первую очередь лимфоцитов. В клетках оценивают количество гранул осадочных реакций митохондрнальных ферментов (сукцинатдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы и др.), их увеличение или снижение; дополнительно морфометрические показатели реакций определяются с помощью компьютерного анализатора изображений [27; 13; 31].
Изменения мышц детрузора
Проведенное нами морфологическое изучение биоптатов передней стенки мочевого пузыря у мужчин и женщин при ГАМП показало существенное изменение нормальной структуры элементов детрузора, но, по данным световой и электронной микроскопии, при сохранении его сократительной способности до позднее наступающей фазы декомпенсации. В условиях ГАМП мышечные клетки изменены так, что многие находятся в разных стадиях функциональной способности, когда среди них сочетаются компенсаторно-приспособительные, гипертрофические изменения с деструктивно-дистрофическими, ведущими к декомпенсации сократительной способности мышц. При обструктивном и идиопатическом вариантах синдрома ГАМП, в сравнении с контролем, более разнообразно взаиморасположение пучков гладких мышц, имеется дезориентация клеточных тяжей, их извилистость или закрученность. Гиперактивность мочевого пузыря морфологически документируется проявлениями спазмов мышц, при которых имеются волнистые мышечные пучки (рис. 17). Наблюдается полиморфизм гладкомышечных клеток по величине, степени окраски и размеру ядер. Клетки имеют различную насыщенность сократительными белками и выглядят или более темными, или светлыми; заметно, что часть миоцитов гипертрофирована (табл. 6, рис. 18, 19).
Согласно данным, изложенным в таблице 6 и рисунке 19, компенсаторно-приспособительные (адаптивные) процессы в детрузоре при гиперактивности МП могут расцениваться как значительные в группе пациентов при обструктивном варианте ГАМП, когда имеется механическое препятствие оттоку мочи. При этом в случаях обструктивного ГАМП более высокий уровень гипертрофии миоцитов у пациентов 1-ой группы в сравнении со 2-ой отражает повышенную сократительную способность детрузора, отчасти компенсирующую, вероятно, обструкция мочевого тракта и снижающую степень клинических проявлений. Дальнейшее развитие
ГАМП ведет, очевидно, к растяжению стенки МП, и уменьшению гипертрофии мышц при сохранении ими склонности к спастической реакции, что подтверждает сохранение выраженной извитости пучков мышц у пациентов 2-ой (а также 4-ой) групп.
В ряде миоцитов при ГАМП методами электронной микроскопии определяется повышенная извитость кариолеммы и сарколеммы, отчасти гипертрофия сократительных структур саркоплазмы. Вместе с полиморфизмом миоцитов обнаруживается их склонность к образованию клеточных отростков при расширении межклеточных пространств (рис. 20). Одновременно между смежными клетками возникают дополнительные контакты нескольких видов: 1) типа обычных десмосом, но в увеличенном количестве; 2) контакты при сближении поверхностей наружных мембран (рисунок 21); 3) контакты с помощью микроотростков (рис. 22, 23).
Для ГАМП это увеличение контактов миоцитов особенно характерно; считается, что тем самым достигается гиперактивность, поскольку клетки создают синцитий, ускоряющий передачу импульсов на сокращение или на расслабление мышц. Однако появление контактов путем микроотростков особенно заметно при атрофнческих изменениях миоцитов, при этом часть отростков уже разобщены. Не исключено, по нашему мнению, что отростки сарколеммы - это первая стадия атрофии миоцитов при ГАМП. В стенке мочевого пузыря при повышенном количестве контактов между миоцитами имеется уменьшение общего количества нервных волокон и терминален, однако с одновременным возрастанием суммарного объема элементов парасимпатической нервной системы, особенно у пациентов с умерено выраженной ИВО и при существенной ургентности, когда детрузор не склерозирован и способен к активной спастической реакции. При идиопатическом варианте ГАМП эти явления также присутствуют, но выражены слабее.
Она появляется и между мышечными пучками, и между отдельными клетками. При атрофии мышц и склерозе интерстиция среди мышечных пучков при ГАМП заметно расширяются прослойки соединительной ткани, сами пучки подчеркнуто неодинаковой формы. Но, несмотря на атрофию, они местами связаны отростками (рис. 24).
Схемы патогенеза ГАМП обычно не включают воспалительный компонент. Однако выявляются доказательства патогенной роли интерстициального иммуноопосредованного воспаления, характеризованного при патологии недавно, обнаруживается действие факторов аллергии. Они способны вызывать дисфункции гладких мышц детрузора, нарушения сокращения и расслабления в МП. Аллергическое воспаление сравнительно распространено [8; 12]. Среди формальных морфологических признаков хронически текущей формы этого воспаления отсутствует экссудация, почти нет сегментоядерных лейкоцитов, но имеются очажки скопления мононуклеарных клеток, обнаруживаются эозинофилы, тучные клетки (ТК). В случаях такого воспаления при комплексном морфологическом анализе в биоптатах при световой микроскопии видна слабая лимфогистиоцитарная инфильтрация; она определяется при наличии ГАМП у пациентов и в обструктивной, и в идиопатической формах (рис. 25, 26; табл. 7).
Согласно данным таблицы 7, в детрузоре при всех вариантах ГАМП содержатся в качестве компонентов не только компенсаторно-приспособительные изменения (см. табл. 6), но имеются и патологические процессы, ведущими из которых можно признать слабо выраженное интерстициальное воспаление и сопутствующие ему атрофию миоцитов и склероз детрузора. Воспалительная инфильтрация наиболее выражена при значительно проявляющихся симптомах ГАМП: идиопатическом (3,25+/-0,50 балла) и обструктивном (3,13+/-0,37).
Тучные клетки в аллергическом воспалении и спастических реакциях
Тучные клетки наблюдались нами в препаратах биоптатов стенки МП и при световой, и при электронной микроскопии (рис. 29, 30). Подсчет их количества в светооптических препаратах биоптатов МП показал, что в условиях ГАМП их содержание в детрузоре выше, чем в контроле: средние величины составили 64,7+/-7,6 и 16,2+/-5,2 ТК на 1 мм соответственно (табл. 8, рис. 31).
Согласно таблице 8, количество тучных клеток и степень их дегрануляцни при ГАМП значительно превышает уровень контрольного анализа. Такие показатели подтверждают значение активности тучных клеток в патологических процессах и в гиперактивности МП. Это явление прямо соответствует обнаруженным признакам интерстициального воспаления в детрузоре, деструктивно-дистрофическим повреждениям миоцитов и склерозированию стенки МП. Количество ТК и степень их дегрануляцни выше в группах пациентов со значительно выраженными симптомами ГАМП: в группе -у 2 количество ТК - 60,7+/-4,1 клеток на 1 мм препарата, степень дегрануляцни 40,7+/-5,8%; в группе 4 - 81,2+/-8,7 клеток и 38,0+/-3,4%) дегрануляцни (р 0,05). Следовательно, при клинически более тяжелых вариантах ГАМП (2-ая и 4-ая группы пациентов) тучные клетки наиболее активны. В этих же группах сильнее выражена клеточная инфильтрация интерстиция детрузора, атрофия миоцитов и склероз ткани. Более того: при повышенном количестве интерстициальных тучных клеток в детрузоре у пациентов 2-ой и 4-ой групп, где значительнее симптомы ГАМП, сильнее угнетено тканевое дыхание (см. табл. 9, 11).
Вещество гранул неактивных ТК человека выглядит кристаллическим, но становится аморфным и неоднородным, пузырчатым при активации клеток; размеры гранул различны, они окаймлены одноконтурной мембраной (рис. 32, 33).
В целом, по 4-м группам пациентов признаки дегрануляции наблюдались у 33,4 +/- 5,0% тучных клеток и это явление морфологически демонстративно (рис. 34, 35). Дегрануляция ТК ведет к выходу гранул и их содержимого во внеклеточное пространство, содействуя пролиферативному воспалению и склерозу. Гранулы ТК, вышедшие во внеклеточное пространство, имеют различную оптическую плотность, теряют свое содержимое, просветляются, часть из них становятся пустыми. Внешний вид ТК и их гранул при идиопатическом ГАМП у женщин практически одинаков с тем, который наблюдается при обструктивном варианте синдрома у мужчин. Отмечается также полиморфизм многих ТК, отражающий нарушение процесса дегрануляции и регрануляции клеток [10].
Вместе с увеличенным в детрузоре пациентов количеством интерстициальных ТК, параллельно были отмечены слабая лимфоцито-моноцнтарная инфильтрация стромы, но существенные гипертрофические, а также деструктивно-дистрофические изменения миоцитов (см. главу 4.2.).
При статистической обработке результатов морфологического исследования обнаружена высокая прямая зависимость между количеством тучных клеток в биоптатах мочевого пузыря выраженностью симптомов ГАМП (по шкале Homma и соавт. 2003) в баллах. Коэффициент корреляции -0,83, достоверность - р 0,05 (рис. 36) (п=24).
При электронной микроскопии выявляются детали возникшего и существующего в детрузоре альтеративно-продуктивного воспаления, способствующего гиперактивности МП. Определяются миоциты в состоянии дистрофии, деструкции, апоптоза, а также появлялся клеточный детрит, волокнистые элементы, наблюдаются тучные клетки (рис. 37). Изменения можно расценить как признаки развивающегося при участии тучных клеток воспалительно-иммунологической клеточной реакции, синоним которой -аллергическое воспаление [8; 12]. Такого рода воспалением под влиянием тучных клеток и их продуктов можно объяснить развитие ГАМП с его нейромышечной дисфункцией и спастическими реакциями.
Анализ литературы позволяет утверждать, что продукты интерстициальных ТК детрузора оказывают большое влияние на сокращение и расслабление его гладких мышц. Это влияние может быть, вероятно, усилено воздействием со стороны близлежащих нервных волокон и терминалей. Выяснены взаимодействия между ТК и нервными элементами, при котором иннервацией регулируется местное количество ТК и, следовательно, степень их воздействия на окружающие структуры [51; 112]. Для ТК возможность воздействия на мышцы детрузора и нервные элементы весьма велика и обусловлена продукцией этими клетками разнообразных веществ: биогенных аминов (гистамин, серотонин, дофамин), протеогликанов, нейтральных пептидаз (химаза, триптаза), кислых гидролаз, лейкотриенов, простагландииов, фактора активации тромбоцитов, некоторых цитокинов; ТК способны активизироваться и дегранулировать специфически (IgE-реакции) и неспецифически (пептиды, опиаты и др.) [8].
