Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1.Хроническая болезнь почек – медицинская и социальная проблема 12
1.2.Общие положения о FGF-23 и Klotho 16
1.3. Роль FGF-23 и Klotho в метаболизме фосфора, витамина Д и костной минерализации 21
1.4. Роль FGF-23 и Klotho при хронической болезни почек 24
1.5.Роль FGF-23 в развитии уремической кардиомиопатии, эктопической кальцификации
1.5.1. FGF-23 и ремоделирование миокарда левого желудочка 28
1.5.2. FGF-23 и сосудистая кальцификации при ХБП 30
1.6. FGF-23-прогностический маркер при хронической болезни почек 33
1.7. Заключение 34
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Характеристика обследованных больных 37
2.2. Методы исследования 43
2.2.1 Метод определения сывороточной концентрации FGF-23 и Klotho 44
2.2.2. Электрокардиография 46
2.2.3. Эхокардиография 46
2.2.4. Дуплексное сканирование сонных артерий 48
2.3.2. Денситометрия скелета 49
2.3.3. Методы статистической обработки данных 49
ГЛАВА 3. Собственные результаты и их обсуждение
3.1. Показатели морфогенетических белков FGF-23 и Klotho в сыворотке крови больных ХБП 3-5 стадий 51
3.2. Взаимосвязь сывороточной концентрации FGF-23 и Klotho с показателями фосфорно-кальциевого обмена у пациентов 3-5 стадиями ХБП 58
3.3.Взаимосвязь сывороточной концентрации FGF-23 и Klotho с уровнем общей щелочной фосфатазы и минеральной плотностью костей у пациентов ХБП 64
3.4.Связь сывороточной концентрации FGF-23 и Klotho с интенсивностью кожного зуда у пациентов с ХПН на регулярном гемодиализе 67
3.5.Связь «протеинурии повреждения», факторов воспаления, белково- энергетической недостаточности с сывороточной концентрацией FGF-23 и Klotho у больных ХБП 3-5Д стадий 69
3.6. Связь сывороточных уровней морфогенетических белков - FGF-23 и Klotho с артериальной гипертензией, ремоделированием миокарда левого желудочка, кальцинозом сердца и сосудов у пациентов с ХБП 3-5Д стадий 77
3.7.Связь сывороточных концентраций FGF-23 и Klotho с ИБС, нарушениями ритма сердца у больных ХБП 3-5Д стадий 95
3.8.Методы терапевтической коррекции сывороточных уровней FGF-23 и Klotho у больных ХБП 3-5 стадий 98
3.9.Прогностическая значимость повышенной продукции FGF-23 у больных ХБП 3-5Д стадий 103
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
- Роль FGF-23 и Klotho в метаболизме фосфора, витамина Д и костной минерализации
- FGF-23-прогностический маркер при хронической болезни почек
- Дуплексное сканирование сонных артерий
- Связь сывороточных уровней морфогенетических белков - FGF-23 и Klotho с артериальной гипертензией, ремоделированием миокарда левого желудочка, кальцинозом сердца и сосудов у пациентов с ХБП 3-5Д стадий
Роль FGF-23 и Klotho в метаболизме фосфора, витамина Д и костной минерализации
Хроническая болезнь почек - синдром, характеризующийся прогрессирующим снижением функции почек в течение нескольких лет или месяцев, вызванный первичными или вторичными заболеваниями почек. Распространенность ХБП, в том числе с нарушением функции почек, в мире достигла уровня эпидемии [69, 96]. По данным международной статистики общее число больных, страдающих хронической почечной недостаточностью, продолжает прогрессивно увеличивается во всех странах, что обусловлено общим постарением населения, ростом заболеваемости сахарным диабетом, артериальной гипертонией, атеросклерозом [4,59]. Популяционные регистры NHANES III, Okinawa приводят данные о 10% распространенности ХБП среди населения, достигая 20 % у определенных категорий лиц, подверженных факторам риска, а количество больных ХБП в мире, получающих ЗПТ, выросло в 4 раза за последние 15 лет [8]. Результаты проведенных популяционных эпидемиологических исследований в России показали, что проблема ХБП стоит перед отечественной нефрологией не менее остро, чем в других странах мира, а распространенность как ранних, так и терминальной стадий ХБП достаточно высока. По данным Регистра Российского диализного общества в 2007 году различные виды ЗПТ получали более 20 000 человек при среднем возрасте пациентов 47 лет, и ежегодный прирост числа этих больных в среднем составляет 10,5% [9].Однако эти данные отражают лишь верхушку айсберга, так как большинство пациентов с ХБП не доживают до диализа, погибая на более ранних стадиях болезни от ССО [16,56]. С помощью специальных расчетов установлено, что у больных ХБП возможный риск смертности вследствие ССО выше вероятности дожить до конечной стадии ХБП, при том, что ГД увеличивает эту вероятность [26]. По данным сравнительных эпидемиологических исследований 30-летний пациент с терминальной стадией ХБП имеет такой же риск смерти от ССО, как и 90-летний индивидуум в общей популяции с нормальной функцией почек [55]. По заключению Американской Ассоциации Кардиологов (2003) ХБП должна быть включена в группу высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Таким образом, проблематика почечной патологии имеет два принципиально важных значения: медицинское и экономическое [Remuzzi G. c соавт., 2004; dePortu S. C соавт., 2011], что делает приоритетным изучение новых механизмов развития и прогрессирования ранних осложнений ХБП с дальнейшей разработкой превентивных диагностических, терапевтических и прогностических стратегий в рамках концепции ХБП.
Исследования последних лет позволяют предположить, что ведущую роль в развитии повышенного риска ССО у почечной когорты пациентов играют нарушения минерального обмена, обуславливающие ускоренное наступление кардиоваскулярных заболеваний посредством кальцификации сердца, сосудов, мягких тканей [40,42,98].
«Нарушения минерального и костного обмена» - недавно введенное понятие, объединяющее изменения кальций - фосфорного обмена, костной минерализации и сосудистой кальцификации при ХБП. На первых этапах изучения этой проблемы акцент делался главным образом на костной патологии, приводящей к снижению показателей выживаемости и качества жизни пациентов. Но в последу ющем было показано, что изменения концентрации дивалентных ионов и иПТГ имеют самостоятельное прогностическое значение, независимо от тяжести поражения скелета. В больших наблюдательных эпидемиологических исследованиях была выявлена независимая связь каждого из основных лаборатор ных показателей с общей летальностью. Также было установлено, что наличие внекостной, в частности сосудистой кальцификации, и ее выраженность связаны с высоким риском развития ССО, как в общей популяции, так и у пациентов с ХБП [7]. В результате был предложен термин «минеральные и костные нарушения при хронической болезни почек» (МКН-ХБП), подразумевающий тесно взаимосвязанные нарушения обмена костной ткани и процессы внекостной кальцификации, которые могут встречаться в различных сочетаниях [4]. Минеральные нарушения при ХБП наиболее часто объединяют гипокальциемию, гиперфосфатемию, изменения метаболизма витамина Д и ВГПТ, а также почечную остеодистрофию [4]. Seck с соавт. показали высокую распространенность МКН-ХБП среди пациентов в трех диализных центрах в Сенегале [105]. Интересен тот факт, что повышенные уровни ПТГ и почечная остеодистрофия были наиболее часто встречающимися клиническими проявлениями МКН-ХБП, и почти 25% этих пациентов имели признаки ранней кальцификации сосудов и клапанов сердца.
ССО являются превалирующей причиной госпитализации и смертности среди пациентов ХБП [5,41,118,119]. По данным Национальных Регистров разных стран мира, к началу диализа распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) составляет 41% в США, 36% в Австралии и Новой Зеландии, и 28% в Канаде [104]. В среднем на момент обращения к нефрологу одна треть пациентов с ХБП имеют ИБС [124], а хроническая сердечная недостаточность к моменту начала диализного лечения присутствует у 40% больных США [73]. В более позднем канадском исследовании [97], включавшем 822 пациентав 11 гемодиализных центрах, на момент начала ЗПТ диагностировались: ИБС у 21%,острый инфаркт миокарда (ОИМ)- 18%, ХСН - 35%, поражение периферических сосудов -16%. По данным того же исследования, частота тяжелого ОИМ среди больных, получающих лечение ГД, достигала 8% в год, вероятность развития кардиогенного отека легких, требующего госпитализации или экстренной ультрафильтрации-10% в год. Высокая распространенность ССО перед началом лечения ГД позволяет предположить, что механизмы реализации факторов риска ССО начинают функционировать уже в преддиализную стадию ХБП. Так, по данным исследования, проведенного Levin A с соавторами в 2003г [70], в начальной стадии ХБП (СКФ = 50-75 мл/мин) частота гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) при Эхо-КГ выявлялась в 27%, что в 2 раза выше, чем в общей популяции, и существенно увеличивалась по мере дальнейшего снижения СКФ.
FGF-23-прогностический маркер при хронической болезни почек
Не смотря на то, что повышение сывороточной концентрации FGF-23 на начальных стадиях ХБП имеет положительный характер в виде предотвращения гиперфосфатемии, в дальнейшем увеличение уровней FGF-23 приобретает неблагоприятные последствия. Интерес к FGF-23 вырос после публикации двух проспективных когортных исследований, в которых FGF-23 был определен как фактор риска неблагоприятного прогноза при ХБП.
В проспективном когортном исследовании ArMORRв 2010 г с участием 10044 пациентов доказано, что высокой уровень сывороточного FGF-23 у начинающих лечение программным ГД больных является независимым предиктором 1-годовалой летальности (после стратификации по показателю фосфора), а в многомерной скорректированной модели, пациенты с высоким уровнем FGF-23 из высшего квартиля имели шестикратное увеличение риска смертности по сравнению с субъектами из нижнего квартиля [43]. Таким образом, FGF-23 обсуждается в качестве более важного предиктора летальности, чем уровень сывороточного фосфора.
В другом проспективном исследовании MMKD, включавшем 227 больных с недиабетической ХБП 1-4 стадий, проводилось наблюдение за пациентами в течение 53 месяцев с целью оценки степени прогрессирования нефропатии. По результатам, выявлена независимая прямая связь между сывороточной концентрацией FGF-23 и ускорением темпов прогрессирования ХБП [38]. FGF-23 признан важным независимым предиктором неблагоприятного почечного и сердечно-сосудистого прогноза, причем в регрессионном анализе Кокса уровни фосфора потеряли прогностическое значение после корректировки на FGF-23.
В клинических исследованиях обнаружено, что повышенные уровни FGF-23 независимо связаны с более быстрым прогрессированием ХБП, развитием резистентного к терапии ВГПТ, повышенным индексом кальцификации аорты и увеличением ССО и летальности у больных на диализе [86]. 1.7. Заключение
FGF-23 является новым, раннее неизвестным регулятором фосфорно-кальциевого метаболизма. Установлено, что сывороточная концентрация FGF-23 начинает увеличиваться уже на ранних стадиях ХБП, поддерживая уровень фосфора в крови в нормальном диапазоне, за счет увеличения его экскреции почками и снижения абсорбции из ЖКТ, когда повышение продукции ПТГ становится недостаточным. Таким образом, FGF-23 наряду с ПТГ участвует в адаптивном ответе на увеличивающуюся ретенцию фосфора.
Уровень FGF-23 в сыворотке крови заметно увеличивается уже на додиализных стадиях ХБП, что приводит к снижению продукции кальцитриола, что способствует развитию ВГПТ. Поскольку уровень сывороточного FGF-23 при ХБН увеличивается раньше развития гиперфосфатемии, то резистентность к FGF-23 может быть одним из наиболее ранних проявлений нарушений минерального обмена при ХБП. Предполагают, что развитие резистентности к FGF-23 вызвано снижением почечной экспрессии белка Klotho, в связи с чем низкий уровень белка Klotho может быть фактором неблагоприятного прогноза.
В настоящее время нет четких рекомендаций по профилактике развития ВГПТ при ХБП. Результаты исследований последних лет позволяют считать, что измерение уровня ПТГ натощак может быть нечувствительным для определения ВГПТ на ранней стадии и, что возможно, определение плазменной концентрации FGF-23 или измерение его уровня после еды может оказаться более предпочтительным скрининговым тестом для диагностики ВГПТ. Кроме того, поскольку повышение сывороточного уровня FGF-23 связано с увеличением смертности пациентов с терминальной стадией ХБП, это позволяет рассматривать его в качестве фактора риска летальности на ГД.
В последнее время обсуждается перспектива снижения избыточной сывороточной продукции FGF-23 посредством применения FGF-23 нейтрализующих антител. Таким образом, показатели FGF-23 и Klotho в сыворотке крови являются ранними маркерами прогрессирования ХБП и формирования нарушений минерального и костного обмена и их определение в крови может быть использовано в диагностических и терапевтических целях.
При заболевании почек относительный дефицит Klotho ассоциирован с развитием тубулоинтерстициальных повреждений [44], гиперфосфатемии [92] и ВГПТ [62], почечной остеодистрофии, кальцификации сосудов и уремической кардиомиопатии [46]. Доказано, что при остром ишемическом повреждении почек уровень белка Klotho в крови и моче снижается раньше, чем уровень известного биомаркера -нейтрофильный желатиназ-ассоциированный липокаин, что дает основание рассматривать Klotho в качестве раннего маркера острого почечного повреждения [48].
Терапевтический эффект Клото подтвержден в эксперименте. При инфузии экзогенного белка Клото пациентам с острым почечным повреждением отмечалось значительное улучшение гистологической картины как на тубулярном так и гломерулярном уровне [115]. Полученные данные позволяют говорить о Клото, как о белке, обладающим значительным ренопротективным эффектом. При повышении продукции Klotho в крови стимулируется FGF-23 опосредованная фосфатурия (способствует нормализации уровня сывороточного фосфора), усиливается влияние FGF-23 на подавление гиперпродукции ПТГ при ХБП, и тем самым ослабляется тяжесть проявлений ВГПТ, нормализуется костный обмен (как за счет прямого воздействия Klotho, так косвенного посредством увеличения уровня активного витамина Д). В связи с этим, разработка стратегий по повышению продукции Klotho в организме может затормозить темпы прогрессирования почечной патологии, почечной остеодистрофии.
Таким образом, результаты мета-анализа литературы позволяют рассматривать показатели FGF-23 и Klotho в сыворотке крови в качестве показателей, которые могут влиять на торможение прогрессирования ХБП и способствовать профилактике развития нарушений минерального и костного обмена, сердечно-сосудистых осложнений при ХБП. Наконец, функциональная взаимосвязь между FGF-23 и Klotho представляют собой еще одно звено, требующее детального изучения, с целью выяснения новых механизмов их влияния на прогноз больных ХБП.
Дуплексное сканирование сонных артерий
Принимая во внимание полученные в предыдущем разделе результаты, а также обсуждаемые в литературе плейотропные эффекты морфогенетических белков - FGF-23 и Klotho, не связанные с их влиянием на показатели фосфорно кальциевого обмена, мы проанализировали изменение сывороточных концентраций данных белков в зависимости от «протеинурии повреждения», факторов воспаления, а также белково-энергетической недостаточности. Суточная протеинурия пациентов ХПН, включенных в исследование, имела следующие значения [табл.11]. Таблица 11. Уровень суточной протеинурии у пациентов ХПН 3-5 стадий
СПУ, Ме (ИКР) 0,97[0,9 - 1,5] 0,68 [0,5 - 0,83] 0,12[0,0 - 0,3] Учитывая равномерное распределение больных с гломерулярными и тубулоинтерстициальными нефропатиями в группах с разными ХБП, а также отсутствие у них активного иммунного воспаления в почках на момент исследования, постепенное снижение уровня суточной протеинурии по мере прогрессирования ХПН можно объяснить нарастанием степени склеротических изменений в клубочках почек.
Рисунок 23. Корреляционная связь циркулирующей формы белка Klotho с уровнем суточной протеинурии у больных ХБП 3-5 стадий
С помощью коэффициентов парной корреляции Пирсона установлена выявлена сильная обратная корреляция (r=(-) 0,720; p 0,001) между уровнем суточной протеинурии и уровнем циркулирующей формы белка Klotho, при этом значимой связи (p 0,05) между сывороточной концентрацией FGF-23 и уровнем суточной протеинурии выявлено не было [рис.23].
Полученные нами результаты подтверждают данные Maria S. и соавт. (2012) о блокирующем эффекте латентного иммунного воспаления в почке на секрецию Klotho в канальцах [80].
Следовательно, поскольку на стадии ХПН уровень протеинурия является показателем структурно-функциональной целостности почечной паренхимы, то наличие сильной корреляции протеинурии с сывороточной концентрацией белка Klotho позволяет рассматривать его в качестве маркера почечного повреждения.
Далее, мы изучили взаимосвязь между сывороточными концентрациями FGF-23 и Klotho c уровнем С-реактивного белка (СРБ)– неспецифического маркера воспаления и эндотелиальной дисфункции. Также произведена оценка и косвенных маркеров воспаления – СОЭ, фибриногена, ферритина [табл.12].
Среди изученных больных ХБП по мере прогрессирования от 3 к 5 стадии увеличивались уровни СРБ, фибриногена, а также СОЭ и достигали статистически значимых различий по сравнению с нормой к 5-й стадии. При этом значимых изменений других косвенных маркеров воспаления – трансферрина и ферритина не отмечено.
Поскольку маркеры воспаления достигают своих максимальных значений на 5 стадии ХБП, мы проанализировали на данной стадии изменение сывороточных концентраций изучаемых морфогенетических белков, ферритина, фибриногена и
По данным как монофакторного, так и многофакторного анализа показателями, коррелирующими с уровнем воспаления, являются FGF-23 (связь сильная пряма), Klotho (связь сильная обратная). По данным многофакторного анализа FGF-23 сохраняет свою прогностическую значимость на уровень СРБ. Более того, отмечено увеличение коэффициента корреляции FGF-23, Klotho [рис.24,25] и ферритина и снижение по СОЭ под влиянием других оцениваемых факторов.
Связь концентрации FGF-23 с Рисунок 25. Связь концентрации Klotho с уровнем СРБ в крови у больных ХБП 5 уровнем СРБ в крови у больных ХБП 5 стадии стадии Таким образом, можно предположить, что повышение сывороточного уровня СРБ, белка острой фазы воспаления, усиливает продукцию остеоцитами FGF-23 и снижает экспрессию Klotho почках, причем чем выше степень воспаления, тем больше концентрация в сыворотке крови FGF-23 и ниже Klotho. Следовательно, сывороточная концентрация белка Klotho отражает не только тяжесть локально почечного повреждения, но и выраженность системного воспаления. Наши результаты согласуются с опубликованными в литературе данными об ассоциации морфогенетических белков – FGF-23 и Klotho с другими факторами воспаления и эндотелиальной дисфункции - интерлейкином-6, PAI-1, СD 146 и в частности связи провоспалительных эффектов FGF-23 со смертностью больных на ГД [131].
Учитывая результаты клинических исследований, указывающих на наличие взаимосвязи между уровнем С-реактивного белка и нутритивными нарушениями при ХБП (Милованова Л.Ю., Александрова И.И., 2013), мы проанализировали изменение сывороточных концентраций изучаемых морфогенетических белков в зависимости от синдрома белково-энергетической недостаточности. Для этого были изучены показатели ИМТ, альбумина и трансферрина у пациентов ХБП 3-5Д стадий [табл.14].
Среди изученных больных ХБП по мере прогрессирования от 3 к 5Д стадии увеличивалась частота развития нутритивных нарушений, также как и нарушений минерального обмена и числа случаев системного воспаления. Снижение всех 3 показателей (ИМТ, альбумин, трансферрин) было зафиксировано у 2 пациентов (1,8%) с ХБП 5 стадии на додиализном этапе и у 15 (13,5%) больных на гемодиализе. В группе больных 5Д стадии степень нарушений нутритивного статуса коррелировала с длительностью пребывания больных на ГД (p 0,05).
Связь сывороточных уровней морфогенетических белков - FGF-23 и Klotho с артериальной гипертензией, ремоделированием миокарда левого желудочка, кальцинозом сердца и сосудов у пациентов с ХБП 3-5Д стадий
Площадь под кривой (AUC) для сывороточной концентрации FGF-23 составила 0,74 (95% доверительный интервал: 0,646 – 0,852, p 0,001), что подтверждает диагностическую значимость гиперпродукции FGF-23 для риска развития концентрической формы ГЛЖ при ХПН, при этом оптимальным пороговым уровнемм для FGF-23 явился 3010 пг/мл (чувствительность 89,7 %), который по нашим данным наблюдался у больных с 5 стадией ХБП.
Поскольку при прогрессировании ХБП развивающаяся кальцификация вызывает системную трансформацию гладкомышечных клеток в остеобластподобные, то следующим этапом нашего исследования явилось исследование частоты выявления кальциноза клапанов сердца и сосудов у пациентов ХБП и определения его связи с сывороточными уровнями морфогенетических белков – FGF-23 и Klotho.
Проявлениями кальциноза клапанов сердца мы считали их уплотнение, утолщение, наличие отложений кальция в фиброзных кольцах клапанов, формирование стеноза. Так, мы выявили, значительную распространенность кальциноза клапанов сердца у больных ХПБ 3-5Д стадий (n=35), с преимущественным поражением митрального (МК) и аортального клапанов (АК). Изолированный кальциноз МК чаще встречался у пациентов 5Д стадии ХБП. Кальциноз обоих клапанов преобладал над изолированным кальцинозом митрального или аортального клапанов [рис.43], что, возможно, указывает на большую значимость метаболических (уремических) факторов по сравнению с гемодинамическими в формировании кальциноза. Примечание: АК- аортальный клапан, МК - митральный клапан, МК+АК- оба клапана.
При сравнении пациентов ХБП 3-5 ст и ХБП 5Д стадии различий по возрасту выявлено не было. У больных ХБП 5Д стадии с кальцинозом клапанов (n=16) по сравнению с больными ХБП 3-5 стадий (n=19) были более низкими ИМТ, МПК предплечья, отмечались признаки системного воспаления и более выраженные изменения минерального обмена, а также избыточная продукция FGF-23 и дефицит Klotho. У диализных больных по сравнению в больными на додиализном этапе выявили более значимое увеличение размеров полостей левого предсердия и левого желудочка, ИММЛЖ, ухудшение систолической и диастолической функций [табл.19].
Примечание: ИМТ- индекс массы тела, САД- систолическое АД, ТИМ- толщина комплекса интима-медиа, МПК -минеральная плотность костей, Са- кальций, P- фосфор, иПТГ- интактный паратиреоидный гормон, СБР- С-реактивный белок, ЛП- левое предсердие, КДР- конечно-диастолический размер левого желудочка, ФВ- фракция выброса, ИММЛЖ- индекс массы миокарда левого желудочка, Е/А –отношение трансмитральных потоков в раннюю и позднюю диастолу.
По данным нашего исследования установлена превалирующая роль традиционных факторов риска (возраст, АГ, атеросклероз) в развитии кальциноза на додиализных этапах ХПН, в то время как с началом диализной терапии возрастает значение факторов уремии (нарушение минерального обмена, гиперпаратиреоз, системное воспаление) в формировании кальциноза сердца и изменении его функциональных показателей.
Для уточнения роли морфогенетических белков - FGF-23 и Klotho в развитии атеросклероза/кальциноза сосудов мы проанализировали результаты дуплексного сканирования сонных артерий у 85 больных с 3-5Д стадиями ХБП. Изучали диаметр, проводимость, геометрия сосуда, жесткость и растяжимость сосудистой стенки (толщина комплекса интима-медия), наличие атеросклеротических бляшек и депозитов кальция в них. В общей выборке пациентов ХБП выявлена связь повышения уровня FGF-23 и снижения уровня Klotho в сыворотке крови со снижением растяжимости и повышением жесткости сонных артериях [табл.20]. Менее значимая корреляционная связь отмечена между повышением сывороточного уровня FGF-23 и частотой выявления атеросклероза общих сонных артерий и выраженностью атеросклеротических изменений сосудистой стенки.
Обнаружена сильная связь сывороточной концентрации FGF-23 и Klotho с наличием кальцинатов в атеросклеротических бляшках у пациентов ХБП 3-5Д стадий [рис.44]. Рисунок 44. Сывороточные концентрации FGF-23 и Klotho у пациентов ХБП 3-5Д стадии в зависимости от наличия кальцинатов в атеросклеротических бляшках
Примечание: УП - уплотнение, УТ - утолщение, УП + УТ- оба процесса, УП + УТ + КФ - оба процесса + кальцификация останавливать вызванное гиперфосфатемией репрограммирование сосудистых гладкомышечных клеток у крыс in vitro [46]. Однако, по мере прогрессирования ХПН дефицит циркулирующей формы белка Klotho нарастает и его наблюдаем способность сдерживать кальцификацию ослабевает. Так, у пациентов ГД мы усугубление изменений митрального клапана при нарастании сывороточной концентрации FGF-23, в то время уровень Klotho остается значительно снижен без значимой динамики [рис.45], у этих же больных выявляется прямая связь FGF-23 с ТИМ [рис.46].
Обращает на себя внимание, что у больных с АГ по сравнению с пациентами без АГ как на додиализных стадиях, так и на ГД увеличение уровня FGF-23 и снижение Klotho в сыворотке крови коррелирует с частотой выявления кальцификатов в сердце и магистральных артериях [табл.21]. Эти корреляции были наиболее сильными в группе больных с некорригируемой АГ [рис.47, 48].
Наши данные о роли морфогететических белков, в частности FGF-23 как индуктора кальцификации и Klotho – ингибитора кальцификации подтверждаются литературными данными последних лет. Поскольку увеличение сывороточной концентрации FGF-23 и снижение Klotho были наиболее сильные в группе пациентов ХБП, получавших лечение ГД, возможно у этих больных эффекты морфогенетических белков – увеличение продукции FGF-23 и снижение Klotho ассоциированы с факторами уремии - воспалением, БЭН с которым также получены корреляции FGF-23 и Klotho. Однако получены данные о том, что именно персистирующая гиперфосфатемия в диализной популяции является пусковым механизмом сердечно-сосудистого кальциноза. Так, в эксперименте установлено, что высокие уровни неорганического фосфора в сыворотке крови вызывают остеобластподобную трансформацию сосудистых гладкомышечных клеток, в этих условиях в аорте блокируется экспрессия комплекса FGF-R/Klotho, что приводит к cнижению ответа сосудов на васкулопротекторные эффекты FGF-23 и Klotho [72]. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения механизмов сосудистой кальцификации при ХБП.
