Введение к работе
Актуальность темы. Многочисленные эпидемиологические ис-едования констатируют увеличение больных алкоголизмом в по-едние десятилетия (Лисицын Ю.П., Копыт Н.Я., 1983; шдрашенхо В.Г., Скугаревский А.Ф., 1983; и др.). Отмечается рост коголизма среди молодежи и женщин (Гузиков Б.М., Мейроян А., 1988 ; Личко А.Е., Битенский B.C., 1991).
Алкогольный абстинентный синдром ( ААС ) представляет "фо-с " алкогольной патологии, наиболее достоверный клинический изнак образовавшейся физической зависимости, отражающий огие закономерности течения и содержания патологии Гислия С.Г., 1965; Стрельчук И.В., 1973; Портноз А.А., Пят-цкая И.Н.. 1973; Бокий И.В., Лапин И.П., 1976 и др.) ААС нередко выступает в качестве причины госпитализации пьных, несет в себе риск тяжелых осложнений, включая психозы удорожные пароксизмы. Изучение структуры, динамики синдро-важны для решения задач диагностики и терапии астинентных :стройств. Качественное овладение указанными проблемами зможно только на основе ясного представления о патогени-;ких механизмах происходящих нарушений. Патофизиологиче-ш, нейрохимическая природа болезни, несмотря на значительное шчество публикаций последних лег, остается во многом неоп-\еленной (Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н., 1985; Анохина И.П., \7, 1988; Иванец Н.Н., 1989; Островский С.Ю., Козловский А.В., 19; Malka В., Ollat Н., 1987; Airaksinen М.М., Реига Р., 1987; noila М., 1988; Ledig М., Mandel Р., 1988).
В настоящее время не существует единой патогенетической щепции алкоголизма. Большая исследовательская работа, прово-цаяся в этом направлении, масса накопленных фактов еще не !дены в единый причинный механизм развития патологии. Более о, клинические особенности ААС, неоднородность выявленных )-нейрохимических изменений, выделение относительно неза-:имых совокупностей признаков синдрома, наконец, нередко >тиворечивые результаты терапии одними и теми же средствами дуждают задуматься о вероятной гетерогенности состояний, где цей исходной детерминантой является контакт с этанолом (Во-иин П.В. и соавт., 1987; Москаленко В.Д., Ванюков М.М., 1987; іьдман А. В. и соавт., І988 ; Schuckit М.А. 1989). Разрозненные сведения о сопутствующих болезни патофизиоло-;еских, биохимических изменениях соответственно отражаются поиске лечебных средств, зачастую противоречивых выводах и омендациях. Современная терапия абстинентных расстройств
носит неспецифический и недифференцированный, ВО MHOI симптоматический характер. Рассматриваемые сегодня больший вом наркологов и психиатров как "средство выбора" препара бензодиазепиновой группы все чаще приводят к развитию зави< мости и не лишены грозных осложнений ( Иванец Н.Н., 19 Пострелко В.М., 1990; Swanson D. Wetal, 1985; Tasic М. et al, 19 Freund G., Ballingei W.E., 1988; Guthrie S.K., 1989 ). Очевидно, * растущее количество зависимых от бензодиазениновых транкі лизаторов пациентов, наряду с ростом токсикомании, сужает щ показаний .для этих, наиболее эффективных при купировании А/ медикаментов. Сказанное стимулирует поиск иных средств, име щих патогенетические "мишени" , достаточно эффективных, минимальным аддиктивным потенциалом. Расширение терапевти1 ского арсенала, в свою очередь, позволит индивидуализиров< лечебный процесс.
Очевидно, что поиски альтернативных средств средств естеї венным образом отражают состояние сегодняшнего понимания п] блемы патогенеза. Наше внимание в этой связи привлек кинурени основной по количеству продукт (90 - 95%) межуточного обме триптофана. Другим, наиболее изученным, эндогенным метабол том триптофана является ссротонин. Кинуренин является нейро< тивным веществом, противодействующим центральным зффекі серотонина, сенсибилизирующем отдельные структуры МОЗГІ дофамину (Лапин И.П., 1980). Выявлено ингибирующее тормозн системы мозга действие кипурепипа, в частности, антигамкное также возможность связи его с бензодиазепиновыми рецептораг с противоположным эффекту диазепама действием [Лапин И.П соавт., 1991; Лапин И.П., 1984; Pinelli A.et al, 1985; Zarkovsky A.i 1986). Получены определенные данные о роли кинуренина в прої хождении психических последствий стресса, судорожной активі сти, тревоги, депрессии, изменении тонуса сосудов {Лапин И. 1983; Орликов А.Б., 1990; Громов С.А., Ерышев О.Ф. и соавт., 19 Takikawa О. et al., 1984). Есть экспериментальные и клиническ данные, подтверждающие влияние кинуренина на характер хрої ческой алкоголизации (Киселева И.П. и соавт., 1981; БаскинаН. Лапин И.П., 1982; Мелышк В.И. и соавт., 1990; Friedman M.I. et і 1988).
Высказывается мнение, что усиление метаболизма триптофана кинурениновому пути может быть триггерным механизмог. развитии ряда нервно-психических заболеваний (эндогенной ; прессии, тревоги, эпилепсии, алкоголизма, расстройств сне аппетита) (Лапин И.П., Рыжов И.В., 1990).
Тем не менее, место кинуренина в клинической и биохимиче-ой картине алкоголизма не ясно и практически не изучено. )едставляет интерес определение уровня кинуренина в плазме ови в остром периоде абстиненции и возможные взаимосвязи !жду содержанием кинуренина и клинической картины синдро-I, а также основными проявлениями алкогольной болезни в целом.
С учетом вышеизложенного сформулированы основная цель и дачи настоящего исследования.
Цель и задачи работы. Целью исследования является дальнейшая [тимизация терапевтического процесса и расширение арсенала чебных средств на основе информации о концентрации кинуре-ша в плазме в период ААС. Для достижения этой цели были [ределены следующие конкретные задачи:
І.Определить концентрацию кинуренина в плазме крови в период иболыней выраженности ААС и в динамике синдрома.
-
Исследовать изменение содержания триптофана в плазме в іриод ААС.
-
Разработать адекватный метод количественной оценки тяже-и ААС.
-
Изучить взаимосвязь уровня кинуренина с основными симп->мами и симптомокомплексами, составляющими структуру ААС.
-
Выяснить возможность влияния главных синдромов алкоголиз-1 на концентрацию кинуренина в период абстиненции.
-
Уточнить спектр терапевтической активности ряда препара->в функциональных антагонистов кинуренина.
-
На основе полученных клинико-биохимических и клинико-армакологических данных определить эффективность и разрабо-іть дифференцированные показания к применению указанных іедств.
Научная новизна. Впервые определена динамика уровня кинуре-ина в период абстиненции, выявлена строгая корреляция тяжести АС с концентрацией кинуренина в плазме, проведен анализ взаи-освязи основных симптомов алкогольной болезни, сроков их ста-эвления с содержанием кинуренина во время ААС. Впервые сследовано соотношение концентрации кинуренина плазмы и равных симптомов и симптомокомплексов, входящих в структуру АС. Выявлена обратная зависимость уровня триптофана от выра-:енности абстинентного синдрома. Уточнен спектр терапевтиче-<ой активности ряда препаратов, использованных в настоящей аботе, что позволило рекомендовать их дифференцированное при-енение для купирования проявлений ААС .
Практическое значение. Дальнейшее углубление знаний о воз-ожных механизмах, лежащих в основе развития алкоголизма,
позволяет наряду с расширением терапевтического арсенала і дивидуализировать лечебный процесс, сделать его более патогеї тически обоснованным и целенаправленным. Определен концентрации кинуренина в плазме крови больных ААС моя быть дополнительным фактором оценки тяжести состояния и і казателем эффективности проводимой терапии. Представлен» значении кинуренина в патогенезе ААС открывает принципиалі новые возможности для создания препаратов "антиалкогольної действия. Предложены варианты дифференцированной терап абстинентных расстройств, в том числе средствами ранее не nj менявшимися для этой цели и не обладающими аддиктивны свойствами.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 114 ст] ницах машинописи, содержит 4 таблицы и 5 рисунков. Спис цитируемой литературы содержит 224 наименования, из котор 127 на русском и 97 на иностранных языках.
