Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 16
1.1 Проблема лекарственно-устойчивого туберкулеза в современной фтизиатрии 16
1.2 Определение лекарственной устойчивости, генетические механизмы, причины формирования лекарственной устойчивости 21
1.3 Вопросы дефиниций и классификация лекарственно- устойчивого туберкулеза 25
1.4 Выявление лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза и краткая характеристика методов определения лекарственной устойчивости 28
1.5 Эпидемиология и мониторинг лекарственно-устойчивого туберкулеза в России 30
1.6 Эпидемиологическая опасность лекарственно-устойчивого туберкулеза 33
1.7 Возможные пути преодоления эпидемии лекарственно-устойчивого туберкулеза (Организация лечения и подходы к преодолению проблемы - стратегия ВОЗ и отечественный опыт) 35
Глава 2 Материал и методы 49
Глава 3 Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в г. Новокуз нецке 66
3.1 Динамика основных эпидемиологических показателей 66
3.2 Эпидемиология лекарственно-устойчивого туберкулеза в г.Новокузнецке 71
3.3 Динамика лекарственной устойчивости к препаратам резерва в г.Новокузнецке 76
Глава 4 Медико-социальная характеристика больных лекарственно-устойчивым туберкулезом, пролеченных препаратами резерва, и больных, получавших только симптоматическую терапию ... 82
4.1 Медико-социальная характеристика больных, взятых на курс химиотерапии препаратами резерва в 2003-2005 гг. (I группа). 82
4.2 Медико-социальная характеристика больных лекарственно-устойчивым туберкулезом, не получавших по разным причинам лечение препаратами резерва (II группа) 88
Глава 5 Комплекс мероприятий, направленный на повышение результативности лечения и диспансерного наблюдения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза 95
Глава 6 Оценка результативности применения комплекса мероприя тий, направленного на повышение результативности лечения и диспансерного наблюдения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза 110
6.1 Результаты лечения пациентов I группы и влияние на них различных медико-социальных факторов
6.2 Изучение расширения спектра лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза у пациентов, получавших лечение препаратами резерва (Иб, IV, индивидуализированный режим) 134
6.3 Отдаленные результаты диспансерного наблюдения за пациентами, получавшими лечение препаратами резерва (I группа) 146
6.4 Анализ отдаленных результатов диспансерного наблюдения за больными с лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза, не получавших лечения АБП резерва (II группа) 152
Заключение 154
Выводы 164
Список литературы
- Определение лекарственной устойчивости, генетические механизмы, причины формирования лекарственной устойчивости
- Эпидемиология лекарственно-устойчивого туберкулеза в г.Новокузнецке
- Медико-социальная характеристика больных лекарственно-устойчивым туберкулезом, не получавших по разным причинам лечение препаратами резерва (II группа)
- Изучение расширения спектра лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза у пациентов, получавших лечение препаратами резерва (Иб, IV, индивидуализированный режим)
Введение к работе
Актуальность проблемы. За прошедшее десятилетие проблема лекарственно-устойчивого (ЛУ) и мультирезистентного (МЛУ) туберкулеза (ТБ) перешла из разряда теоретических научных исследований в реальную фтизиатрическую практику (И. Бастиан, Ф. Порталс, 2003; М. И. Перельман, 2007) и является одной из важнейших нерешенных медицинских и социальных проблем. Большинство отечественных фтизиатров и организаторов здравоохранения считают распространение ЛУ ТБ одной из основных причин низкой эффективности лечения и высокой смертности от туберкулеза (М.И. Перельман, 2007; Рабочее совещание ведущих фтизиатров России, 2008).
В РФ пациенты с ЛУ ТБ составляют более 50% в структуре впервые выявленных бациллярных больных, а доля пациентов с МЛУ ТБ от 8 до 25% (М.В. Шилова, 2009; А.В.Краснов, 2008; А.Л. Ханин, 2004; М.И. Перельман, 2007). Распространенность МЛУ ТБ среди контингентов больных туберкулезом составляет от 50 до 78%. МЛУ ТБ диагностируется у 16,4% подростков с бактериовыделением, состоящих на диспансерном учете (В.А. Аксенова, 2010). Все это свидетельствует о неэффективности противотуберкулезных мероприятий (Е.М. Богородская, 2011). В соответствии с рекомендациями экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) при уровне ЛУ ТБ 5% и более среди впервые выявленных больных необходимо констатировать эпидемию ЛУ ТБ (ВОЗ, 2007).
В качестве попыток решения проблемы ЛУ ТБ появилось большое количество отечественных работ по лечению больных противотуберкулезными препаратами резерва. Предлагается сделать эмпирический режим химиотерапии стартовым для больных с впервые выявленным туберкулезом в регионах с высокой распространенностью ЛУ (В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, 2002, 2008). Кроме химиотерапии, используется множество дополнительных методов лечения туберкулеза (коллапсотерапия, хирургическое лечение, патогенетическая терапия, интермиттирующее, внутривенное и лимфотропное введение препаратов), которые способствуют повышению эффективности лечения отдельных пациентов (А.В. Левин, 2010; А.К. Стрелис, 2002; М.И. Перельман, 2007). К сожалению, пока нет единой системы оказания помощи данной категории больных. Многие рекомендации противоречивы, что приводит к системным ошибкам (Д.Н. Голубев, 2004; Е.М. Богородская, 2011), способствует формированию широкой лекарственной устойчивости (ШЛУ, XDR) и может привести к полной потере контроля над эпидемией туберкулеза. Остается открытым вопрос о том, как поступать с больными ЛУ ТБ, уклоняющимися от лечения и их влияние на эпидемиологическую ситуацию по ЛУ ТБ. Поэтому своевременной является разработка единой программы ведения пациентов с ЛУ ТБ, включающей раннее выявление туберкулеза, диагностику ЛУ, организацию лечения и оценку его эффективности, мониторинг распространенности ЛУ ТБ, учитывающей рекомендации экспертов ВОЗ, реалии и проблемы организации современной фтизиатрической службы РФ.
Цель: Разработать и научно обосновать комплекс организационных мероприятий, направленный на повышение эффективности лечения и диспансерного наблюдения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза.
Задачи:
-
Провести анализ распространенности лекарственно-устойчивого туберкулеза и причин формирования лекарственной устойчивости к препаратам первого и второго ряда в г. Новокузнецке.
-
Разработать комплекс организационных мероприятий, направленный на повышение результативности лечения и диспансерного наблюдения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза.
-
Оценить эффективность предложенного комплекса организационных мероприятий и его влияние на результаты лечения и диспансерного наблюдения в раннем и отдаленном периоде.
-
Проанализировать отдаленные результаты диспансерного наблюдения за больными лекарственно-устойчивым туберкулезом, получавшими и не получавшими по разным причинам химиотерапию препаратами резерва.
-
Оценить медико-социальный статус больных хроническими формами лекарственно-устойчивого туберкулеза, по разным причинам не получавших химиотерапии препаратами резерва.
Научная новизна:
Впервые проведен анализ распространенности туберкулеза с лекарственной и множественной лекарственной устойчивостью в крупном промышленном центре Кемеровской области (г. Новокузнецке) за 12 лет (1997-2008 гг.).
Впервые разработан алгоритм отбора больных лекарственно-устойчивым туберкулезом на курс химиотерапии препаратами второго ряда.
Впервые в реальной клинической практике при ограниченных ресурсах здравоохранения разработаны критерии обоснованного перевода больных лекарственно-устойчивым туберкулезом на симптоматическое лечение.
Определена оптимальная продолжительность курсов противотуберкулезной химиотерапии с применением препаратов второго ряда в зависимости от различных факторов.
Дана оценка медико-социального статуса больного хроническим лекарственно-устойчивым туберкулезом в современных условиях, исследованы отдаленные результаты диспансерного наблюдения за этой категорией пациентов и определено их влияние на поддержание современной эпидемии туберкулеза.
Практическая значимость: Разработана программа организации лечения и мониторинга больных лекарственно-устойчивым туберкулезом, дополняющая современную нормативную базу оказания медицинской помощи данной категории пациентов. Ее использование в практике позволяет:
Систематизировать и стандартизовать подходы к выявлению, диагностике, организации лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом.
Объективно оценивать перспективы окончания полного курса химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулеза, уменьшить число случаев досрочного прекращения лечения, неудач лечения и снизить риск формирования лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам второго ряда и туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ, XDR).
Внедрить апробированные схемы химиотерапии, обследования, мониторинга и оценки результативности лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом.
Положения, выносимые на защиту:
-
Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в г.Новокузнецке Кемеровской области приобрела новое качество, которое можно оценить как эпидемию лекарственно-устойчивого туберкулеза.
-
Разработанная и внедренная программа лечения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза, включающая алгоритмизированный отбор на лечение препаратами резерва и стандартизованные схемы химиотерапии позволяет добиться высоких результатов лечения лекарственно-устойчивых форм туберкулеза в условиях реальной практики при ограниченных ресурсах и максимально снизить риск амплификации на курсе химиотерапии противотуберкулезными препаратами первого и второго ряда.
-
Проведение химиотерапии препаратами резерва нецелесообразно больным лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза при наличии низкой приверженности к лечению, неблагоприятного прогноза (терминальная стадия любого заболевания, в том числе туберкулеза, наличие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам резерва, не позволяющей назначение полноценной схемы химиотерапии из 5-6 препаратов).
Апробация материалов диссертации.
Диссертационная работа апробирована на заседании кафедры фтизиопульмонологии ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» (02.02.2010 г.), на Совете терапевтического факультета ГБОУ ДПО НГИУВ, (13.04.2010 г.), на заседании проблемной комиссии по общественному здоровью и здравоохранению при ИИФ УрО РАН, 28.12.2011 г.
Основные положения диссертации доложены:
на Национальных конгрессах по болезням органов дыхания - XV, г. Москва (2005 г.), XVIII, г. Екатеринбург (2008 г.), XXI, г. Уфа (2011 г.)
на съездах Российского общества фтизиатров – VII, 2003 г., IX, 2011 г.
на XVII Европейском конгрессе по респираторным заболеваниям, г.Стокгольм, 2007 г.
на Международной научно-практической конференции «Социально значимые болезни», г. Кемерово, 2004 г.
на региональной конференции «Эффективность противотуберкулезных мероприятий», г. Кемерово, 2005 г.
на заседании Президиума Кузбасского научного центра ГУ СО РАМН 19.11.2009г.
Внедрение результатов: Разработана программа использования препаратов резерва в лечении больных лекарственно-устойчивым туберкулезом. Издан приказ «Об усилении контроля за применением препаратов резерва в МЛПУ ГКТБ № 19» № 50 от 2004 г., на основе которого был издан приказ Департамента охраны здоровья населения Кемеровской области «Об организации лечения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулёза в Кемеровской области» № 961 от 2005 г.. Программа внедрена в работу противотуберкулезных учреждений Кемеровской области.
Изданы методические рекомендации «Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза» и учебно-методическое пособие «Алгоритм отбора и лечение больных лекарственно-устойчивым туберкулезом с применением противотуберкулезных препаратов резерва» утвержденные Учебно-методическим Советом ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» (09.02.2006 г. и 24.11.2011 г. соответственно).
Материалы диссертационного исследования используются в преподавании на кафедре фтизиопульмонологии ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» при обучении врачей фтизиатров в клинической ординатуре, интернатуре, на циклах общего и тематического усовершенствования.
Разработана и внедрена индивидуальная карта лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом (форма ТБ-01ЛУ), применявшаяся для контроля за лечением и мониторинга эффективности лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом в г. Новокузнецке.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 35 печатных работ, из них 3 – в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 3 – в зарубежной печати.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), собственных исследований (5 глав), заключения с обсуждением полученных результатов (1 глава), выводов, списка литературы, включающего 200 отечественных и 55 иностранных источников, списка использованных сокращений. Диссертация иллюстрирована 44 таблицами и 13 рисунками, содержит приложения: «Анкета больного хронической формой туберкулеза», по которой анализировался медико-социальный статус больного лекарственно-устойчивым туберкулезом, не получавшего по различным причинам химиотерапию препаратами 2 ряда, карты лечения ТБ-01ЛУ.
Определение лекарственной устойчивости, генетические механизмы, причины формирования лекарственной устойчивости
Течение туберкулезного процесса зависит от профиля ЛУ МБТ. По литературным данным, при наличии устойчивости МБТ к 1-2 препаратам (не H+R) не выявляется достоверной разницы в сроках исчезновения симптомов интоксикации, абациллирования, рассасывания инфильтративных изменений в легких, закрытия полостей распада по сравнению с больными лекарственно-чувствительным туберкулезом. Организация лечения этих больных не вызывает особых трудностей. У больных с устойчивостью МБТ к 3 и более АБП, результаты лечения хуже, происходит более медленное течение заболевания и благоприятные результаты по тем же показателям наступают на 2-2,5 месяца позже, чем у больных с лекарственно-чувствительным туберкулезом или при устойчивости МБТ к 1 -2 препаратам, чаще бывают неблагоприятные исходы. Еще менее благоприятные результаты отмечаются у больных с МЛУ ТБ [45, 76, 96, 159].
Основная сложность работы с больными ЛУ ТБ заключается в том, что, столкнувшись с этой проблемой, врач и пациент по-прежнему не имеют в своем арсенале достаточного разнообразия доступных противотуберкулезных препаратов, позволяющих корригировать химиотерапию (XT) в зависимости от профиля ЛУ МБТ у каждого конкретного больного, в отличие от заболеваний, вызванных неспецифической микрофлорой. Поэтому эффективность терапии при лекарственной утойчивости МБТ достоверно хуже, чем при сохраненной чувствительности возбудителя, кроме того, увеличиваются сроки пребывания на больничном листе, инвалидизация и смертность больных туберкулезом [60, 100, 101, 123, 159, 188, 190]. Показатели эффективности лечения при применении стандартной схемы химиотерапии при ЛУ ТБ настолько низкие, что не могут использоваться при лечении больных с МЛУ. Больные с лекарственной устойчивостью, особенно с МЛУ, труднее поддаются лечению, и при назначении препаратов только первого ряда выживаемость в этой группе пациентов невы сока [8, 217, 220, 239]. В клинических исследованиях исходов лечения туберкулеза с МЛУ МБТ смертность достигает 37% среди ВИЧ-отрицательных больных и 89% среди ВИЧ-положительных [8, 223, 237, 245]. Даже в высокоразвитых странах, таких как Великобритания, где имеются все препараты второго ряда для назначения индивидуальных режимов химиотерапии, показатели выживаемости среди больных туберкулезом с МЛУ МБТ относительно невысоки — средняя выживаемость по результатам исследований составила 3,78 года [8, 163,202,215,218].
У больных туберкулёзом лёгких с МЛУ прогноз крайне неблагоприятен в виду нередкого отсутствия возможности проводить адекватную этиотропную терапию, что фактически возвращает эту категорию пациентов в доантибакте-риальный период [52, 197]. Главной причиной неэффективности лечения больных на стационарном этапе также является ЛУ МБТ (более чем в 50% случаев). Наличие лекарственной устойчивости удлиняет сроки негативации мокроты больных туберкулезом легких, что ведет к ухудшению эпидемиологической ситуации по туберкулезу [59, 73, 187].
Сохранение бактериовыделения по бактериоскопии мазка мокроты в течение месяца и более расценивается как косвенный признак наличия невыяв-ленной или сформировавшейся лекарственной устойчивости [167].
При ЛУ ТБ увеличиваются сроки пребывания в стационаре, возрастает длительность диспансерного наблюдения, выше смертность от туберкулеза. Прогрессирующий туберкулез, вызванный МЛУ МБТ, явился причиной смерти в 55,4% случаев. Основной причиной летального исхода было отсутствие адекватного этиотропного лечения в связи с недостаточным количеством и набором препаратов второго ряда. Анализ случаев смерти показывает, что у подавляющего числа умерших от туберкулеза, наблюдавшихся более 1 года, была определена МЛУ МБТ, кроме того, это одна из основных причин хронизации туберкулеза. У больных, состоявших на диспансерном учете 1-2 года, МЛУ диагностируется в 80-90% случаев; более 5 лет- в 100% [99].
У пациентов с ЛУ ТБ хуже закрываются полости распада, более выражены остаточные изменения в легких [33, 76, 120]. Даже у подростков с первичной ЛУ МБТ, после проведения курса химиотерапии хуже результаты лечения туберкулеза и чаще остаются умеренно выраженные или выраженные остаточные изменения в легких - в 87,8% случаев [169].
При анализе отдаленных результатов лечения ЛУ ТБ - реже достигается клиническое излечение туберкулеза, достоверно чаще имеют место рецидивы, часть из которых в дальнейшем переходят в хронические формы туберкулеза или приводят к смерти пациентов [33, 72, 82, 123]. Особенно проблематичным становится лечение больных ЛУ ТБ, сочетающим ЛУ МБТ к препаратам 1 и 2 ряда [59].
Очень неблагоприятным фактором, характеризующим неблагополучие эпидемиологической ситуации, является постоянный рост численности бациллярных больных за счет контингентов, которые ежегодно пополняются в результате недостаточно эффективной химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом. В большинстве регионов РФ абациллирование впервые выявленных больных не превышает в среднем 70-75%, а в Кемеровской области составляет 66-67%. Таким образом, ежегодно не менее 25-34% впервые выявленных больных туберкулезом не абациллируется и пополняет контингенты бациллярных пациентов-хроников, выделяющих лекарственно-устойчивые МБТ. Увеличивающееся число контингентов в структуре бациллярных больных является основной причиной роста лекарственно-устойчивых форм туберкулеза среди впервые выявленных больных. Особенно тревожным является значительный рост распространенности туберкулеза с МЛУ МБТ [80].
Большой удельный вес лиц с первичной ЛУ, в том числе с полирези-стентностыо и МЛУ МБТ в структуре впервые выявленных больных туберкулезом, уменьшает возможность излечения, увеличивает сроки достижения излечения и замедляет темп снижения контингентов больных туберкулезом, состоящих на учете диспансера [160].
Эпидемиология лекарственно-устойчивого туберкулеза в г.Новокузнецке
Рекомендуется в качестве ориентира для послеоперационной химиотерапии использовать данные ТЛЧ резекционного материала, поскольку в ряде случаев МЛУ МБТ определяется только в резецированных участках легкого - явление, которое расценивают как латентное (скрытое) течение туберкулеза с МЛУ [200].
Отмечается важная роль ранних хирургических вмешательств и адекватной химиотерапии ЛУ ТБ в снижении частоты и распространения ЛУ ТБ. При наличии отрицательных посевов операционного материала, возможно сокращение сроков послеоперационной химиотерапии [4, 97].
Имеются единичные работы о применении метода клапанной бронхобло-кации с целью прекращения бактериовыделения, стабилизации туберкулёзного процесса и создания условий для закрытия полости деструкции у больных ЛУ ТБ [53, 62].
Не во всех этих работах подчеркивается необходимость длительной адекватной (в соответствии с ТЛЧ) химиотерапии, поэтому после хирургического лечения нередки рецидивы и обострения ЛУ ТБ [32].
Имеются данные о повышении эффективности лечения ЛУ ТБ за счет внутривенного, лимфотропного и местного введения АБП, поскольку это может повышать концентрацию препаратов в крови и пораженных тканях [103, 118, 183, 199].
В качестве методов, положительно влияющих на эффективность химиотерапии ЛУ ТБ, рекомендуется дополнительное энтеральное и парентеральное введение бактериолитиков, несмотря на наличие устойчивости к ним. По дан 38
ным некоторых клиницистов, использование парентерального введения АБП на интенсивной фазе лечения способствует укорочению сроков прекращения бак-териовыделения, уменьшает вероятность формирования вторичной лекарственной устойчивости МБТ, дает возможность преодолеть первичную лекарственную устойчивость МБТ [118].
Одним из путей преодоления ЛУ является создание высокой концентрации АБП в очаге воспаления и уменьшения их инактивации, что возможно при применении метода региональной лимфотропной терапии (РЛТ). РЛТ изониа-зидом в комплексном лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких с МЛУ повышает его эффективность: чаще прекращается бактериовыделе-ние, чаще закрываются полости распада, увеличивается частота и возможности хирургического лечения больных с не закрывшимися полостями. С позиций доказательной медицины такие работы несостоятельны, но авторы считают, что нет необходимости отменять самый активный проивотуберкулезный препарат -изониазид, независимо от наличия устойчивости к нему [183, 199].
Для повышения эффективности лечения ЛУ ТБ предлагается включение в курс противотуберкулезной терапии трансплантации размноженных в культуре аутологичных мезенхимальных стволовых клеток (МСК), что может явиться перспективным способом лечения, повысить эффективность проводимой терапии у пациентов с резистентными формами туберкулеза легких. Применение данной методики приводит к усилению регенераторных процессов в поврежденных участках легкого, хотя механизм действия МСК в данном вопросе до конца не изучен [77, 149].
Имеются сообщения о необходимости санаторно-курортного лечения - на поддерживающем этапе комплексной химиотерапии больных ЛУ ТБ в условиях санатория [145].
Интенсивно обсуждается вопрос о необходимости повышения резистентности и иммунитета пациентов с ЛУ ТБ патогенетическими методами (стволовые клетки, иммуномодуляторы, общеукрепляющая терапия) [38, 39, 77, 122, 149, 176, 177]. Ряд авторов считает, что ориентация только на химиотерапию у больных туберкулезом является недостаточно оправданной. Иммунологические препараты, имеющиеся в распоряжении фтизиатров (левамизол, продигиозан, димефосфон и др.), значительно повышают эффективность комплексной терапии туберкулеза. Но эти иммуномодуляторы являются индукторами дифферен-цировки практически всех лимфоцитов, в то время как при туберкулезе целесообразна активация не всех субпопуляций. В настоящее время предлагается использование в комплексной терапии туберкулеза рекомбинантных интерлейки-нов, которые позволяют селективно воздействовать на конкретные субпопуляции лимфоидных клеток для целенаправленной коррекции их функции. Выявлено, что наиболее распространенная патология иммунитета при туберкулезе -нарушение межклональных взаимосвязей за счет расстройств Т-регуляторных влияний и цитокинового звена. В последние годы для этого начали применять беталейкин - рекомбипантный IL-1, повышающий функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, индуцировать дифференцировку предшественников Т-лимфоцитов, усиливать IL-2 зависимую пролиферацию клеток, увеличивать антителообразование; и ронколейкин - рекомбинантный IL-2, усиливающий пролиферацию Т-лимфоцитов и последующий синтез IL-2, дифференцировку и активацию В-лимфоцитов и макрофагов [39].
Не вызывает сомнения, что исход туберкулезного процесса в значительной мере зависит от состояния механизмов системной и местной иммунной защиты. Определение характера изменений функционирования иммунитета позволит разработать адекватные методы коррекции этих нарушений у больных ЛУ ТБ [177]. Однако отдаленных результатов этих исследований пока нет, а приводимые клиницистами данные далеки от стандартов современной доказательной медицины [5]. Основное внимание в современной литературе естественно уделяется использованию в лечении больных ЛУ и МЛУ ТБ противотуберкулезных препаратов резерва [111, 137].
Медико-социальная характеристика больных лекарственно-устойчивым туберкулезом, не получавших по разным причинам лечение препаратами резерва (II группа)
Это разделение больных ЛУ ТБ целесообразно с практической точки зрения, поскольку возможность включения наиболее эффективных противотуберкулезных препаратов в схему химиотерапии имеет очень большое прогностическое значение и поможет стандартизовать подходы к лечению и диспансерному наблюдению больных ЛУ ТБ (каждой группе должны соответствовать определенные схемы лечения, сроки и порядок диспансерного наблюдения).
В решении проблем ЛУ ТБ и, соответственно, повышения эффективности лечения и возможности установления контроля над эпидемией туберкулеза достаточно четко обозначены два подхода:
Первый - это стратегия ВОЗ «DOTS-plus», заключающаяся в том, что не рекомендовано широкое использование препаратов резерва. Применение этих препаратов при лечении ЛУ ТБ должно осуществляться в ограниченном количестве крупных специализированных центров, обеспеченных современной лабораторной диагностикой, подготовленными кадрами и системой защиты больных и персонала, с организацией мониторинга за проведением терапии, ее эффективностью и побочными эффектами, при неформальной системе контролируемого лечения и минимизации отрывов от него [136, 143, 163];
- Второй заключается в том, что в связи с широким распространением ЛУ ТБ в России надо шире применять АБП резерва, в частности применять Нб режим химиотерапии (с использованием двух препаратов резерва: фторхинолоны + аминог-ликозиды второго поколения или капреомицин) стартовым в лечении впервые выявленных больных в регионах с высоким уровнем первичной ЛУ МБТ [88, 137, 156].
Главным аргументом в пользу широкого использования Пб режима по литературным данным [114, 137, 170] является высокий уровень распространенности в популяции ЛУ к препаратам 1 ряда, т.е. назначение стандартных схем лечения впервые выявленным больным по I, На, III режимам у большого количества больных будет являться фактически монотерапией или лечением 2-3 препаратами 1 ряда, что до момента получения результатов ТЛЧ может привести к выработке резистентности ко всем препаратам 1 ряда и формированию МЛУ ТБ. Риск формирования МЛУ ТБ при использовании I, Па, III режимов химиотерапии в соответствии с имеющимися данными [85, 88, 114] можно отобразить в виде следующего алгоритма (рис. 4): ТБ
Данная модель внедрения эмпирических схем химиотерапии имеет ряд существенных недостатков: первый из них - высокий уровень распространенности МЛУ МБТ в популяции, второй - появление и рост ЛУ МБТ к препаратам 2 ряда [28, 175]. Таким образом, при учете всех вариантов ЛУ МБТ в популяции и реальной практике отечественной фтизиатрии данный алгоритм будет выглядеть следующим образом (рис. 6):
С позиции лечащего врача эта схема совершенно обоснована, но с позиции общественного здравоохранения и эпидемиологических закономерностей распространения туберкулеза [28, 175, 247] в данной модели не учтены многие факторы. В реальной практике в работу «идеальной» модели вмешивается целый ряд факторов, влияющих на результативность лечения и расширение спектра лекарственной устойчивости МБТ: высокий уровень МЛУ МБТ у впервые выявленных больных ТБ (в некоторых регионах - до 30,8%), рост ЛУ к препаратам резерва [113, 172, 175]. Большое количество случаев досрочного прекращения лечения в разных регионах России - от 21 до 48% у впервые выявленных больных туберкулезом, и от 48 до 59%о у проходивших повторные курсы лечения [31, 132]. Применение быстрых методов определения ТЛЧ для коррекции схем химиотерапии пока не доступно в широкой практике, более того, повсеместное внедрение этих методик не решает проблему приверженности пациентов к лечению.
По результатам нашего исследования (глава 6.1) - основными факторами, влияющими на расширение спектра ЛУ МБТ, являются самовольное досрочное прекращение лечения и перерывы в лечении пациента, а также объем поражения легочной ткани туберкулезным процессом (как отражение массивности микробной популяции) [174].
Учитывая дополнительный фактор риска - возможность экзогенного заражения ЛУ МБТ [174, 175], вследствие отсутствия возможности разделения потоков больных в большинстве отечественных фтизиатрических клиник и фактическую монотерапию у больных с первичной ЛУ, можно сформулировать реальную модель риска формирования эпидемии ЛУ ТБ (рис. 8).
Таким образом, несмотря на то, что принцип внедрения эмпирических схем лечения показал хорошие результаты в отдельных исследованных группах больных [85, 114, 156], он «не сработает» в реальной фтизиатрической практике.
Учитывая, что бессистемное применение препаратов первого ряда привело к формированию высокого уровня МЛУ МБТ, а использование препаратов резерва уже привело к нарастанию ЛУ к препаратам второго ряда - это серьезный аргумент против широкого использования 116 режима, поскольку угрожает расширением спектра ЛУ на препараты резерва. Вторым аргументом против широкого использования АБП резерва является проблема социального статуса значительной части больных туберкулезом (глава 4.2) [31, 35, 93, 126, 132, 147].
Исследование медико-социальной характеристики больного хроническим ЛУ ТБ показало, что «основным» заболеванием у значительной части пациентов с ЛУ ТБ является не столько туберкулез, сколько полная социальная деза-даптированность, часто наличие алкоголизма, наркомании, неуправляемость, отсутствие желания излечиться от туберкулеза, что возвращает нас к проблеме перерывов и отрывов от лечения. «Прерывистое» лечение - главный фактор селекции ЛУ штаммов МБТ. При широком использовании препаратов резерва без сведения к минимуму отрывов, перерывов и отказов от лечения мы резко ускорим рост распространенности ЛУ к АБП 1 и 2 ряда. Наличие перерывов в лечении(по различным причинам),досрочное прекращение лечения да " нет I
Риск расширения спектра ЛУ менее 12% Риск расширения спектра ЛУ менее 25% Риск расширения спектра ЛУ более 12% Риск расширения спектра ЛУ более 25% Рисунок 8 - Влияние различных медико-социальных факторов риска на расширение спектра ЛУ МБТ.
Примечание: 1-е нашем исследовании расширение спектра ЛУ МБТ отмечено у 12% больных с объемом туберкулезного поражения легкого менее доли, у 25% при поражении более доли.
По данным нашего исследования среди больных, взятых на курс химиотерапии с применением препаратов резерва, «идеально» настроенными на лечение, способными выдержать 18-24-месячный курс химиотерапии оказались только 29,4% больных, а главными факторами неудачи и риска амплификации оказались нарушения режима и отрывы от лечения (глава 6.1) [174, 175].
Достоверность этих выводов подтверждается и литературными данными -досрочное прекращение лечения в разных регионах России составляет очень высокую долю исходов курсов химиотерапии и колеблется от 21 до 48%) у впервые выявленных больных, и, что особенно показательно, до 48-59% у проходивших повторные курсы лечения [10, 31, 35, 126, 132, 147, 194]. А лечение ЛУ ТБ - это в большинстве случаи повторного лечения, причем часто у больных, уже продемонстрировавших свою «ненадежность» в плане отношения к лечению и собственному здоровью, «сформировавших ЛУ». По сути, начиная лечение препаратами резерва у этой категории пациентов без тщательного их отбора, или широкое применение Пб режима в регионах с высокой распространенностью ЛУ ТБ, мы повторяем ошибки недавнего прошлого, что приведет к накоплению в популяции больных туберкулезом ЛУ МБТ к препаратам не только первого, но и второго ряда. Таким образом, эпидемия туберкулеза в РФ может перейти из качества ЛУ ТБ и МЛУ ТБ в XDR-ТБ (ШЛУ ТБ), оставив врачей и впервые выявленных пациентов (особенно желающих лечиться) безоружными перед туберкулезом и может вернуть фтизиатрию в доантибактериальный период.
Изучение расширения спектра лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза у пациентов, получавших лечение препаратами резерва (Иб, IV, индивидуализированный режим)
Большинство из этих больных были работоспособного возраста (85%), но не работали (94%), 74 % больных имели контакт с туберкулезом в местах лишения свободы. Не имели прописки и жилья (БОМЖ) - 48%) больных, проживали в неблагоустроенном жилье или общежитии - 12%. Обширный туберкулезный процесс был у 85% больных, фиброзно-кавернозный туберкулез - у 62%.
Первичная ЛУ к АБП 1 ряда была выявлена у 47% больных. ЛУ к АБП второго ряда была у 10%. Сопутствующая патология имелась у 83% больных. ВИЧ-инфицированы - 20%).
Самым важным фактором было отношение больных к лечению - первый курс химиотерапии получали только 16 %, два - 16% , три - 34%, более трех -34%). Исход предыдущего курса был неэффективным у 56%, перерывы в лечении были у всех больных, самовольное досрочное прекращение лечения на предыдущем курсе химиотерапии - у 26%). «Основным» заболеванием у «хроников» с ЛУ ТБ является не туберкулез, а социальная дезадаптированность, часто наличие алкоголизма, наркомании, неуправляемость, отсутствие желания излечиться от туберкулеза. Наличие такого контингента больных ЛУ ТБ в городе и регионе способствует распространению ЛУ/МЛУ МБТ среди населения. Силами только противотуберкулезной службы проблемы выявления и особенно лечения туберкулеза в данной группе больных решить невозможно. В противотуберкулезные стационары и диспансеры они поступают только в случае крайне тяжелого состояния, чаще по «скорой помощи» при появлении осложнений - кровохаркания, легочного кровотечения, пневмоторакса, эмпиемы, нередко госпитализируются из-за отсутствия пристанища в зимнее время года. При улучшении самочувствия эти пациенты уходят из стационара или выписываются за многочисленные нарушения больничного режима, вызывающего поведения, оскорбления персонала и мелких краж.
Проблема лекарственной устойчивости к препаратам второго ряда становится в нашей стране все более актуальной и выходит за рамки исключительно медицинской проблемы.
Больные хроническим ЛУ ТБ - это пациенты с безответственным отношением к себе и окружающим, это группа высокого риска досрочного прекращения лечения, перерывов в лечении и, как следствие, расширения спектра лекарственной устойчивости МБТ на противотуберкулезные препараты, которыми им проводится химиотерапия. Следовательно, назначая этой категории больных препараты резерва, мы не только будем впустую тратить ограниченные ресурсы здравоохранения, поскольку отрыв от лечения фактически запрограммирован медико-социальными факторами, но и сформируем в популяции населения пул больных с суперустойчивым (ШЛУ, MDR) туберкулезом.
Таким образом, химиотерапия препаратами резерва нецелесообразна больным лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза при наличии следующих особенностей их медико-социальной характеристики: - низкая приверженность к лечению; - неблагоприятный прогноз (ожидаемая продолжительность жизни меньше срока лечения ввиду наличия терминальной стадии любого заболевания, в том числе и туберкулеза); - наличие у пациента тяжелых сопутствующих туберкулезу заболеваний, которые могут спровоцировать развитие побочных реакций, требующих преждевременной отмены лечения; - лекарственная устойчивость к противотуберкулезным препаратам резерва, не позволяющая назначение полноценной схемы химиотерапии препаратами второго ряда.
Что делать с больными ЛУ ТБ, кому лечение АБП резерва не показано или противопоказано, кого нет возможности привлечь к лечению в случае ку-рабельности туберкулезного процесса, но нежелании лечиться в РФ законодательно не установлено.
В соответствии с п. 10 ФЗ-77 от 2001 г., на таких больных оформляются документы в суд для обязательного привлечения к лечению, но привлечь их к лечению невозможно из-за отсутствия специализированных учреждений для принудительной изоляции и контролируемого лечения. Эта проблема неоднократно обсуждалась на самых разных уровнях. В настоящее время назрела необходимость в принятии решения, юридическом обосновании и финансировании создания учреждений закрытого типа для изоляции и лечения заразных больных, представляющих угрозу для окружающих. Это обеспечит возможность их изоляции, позволит повысить результативность лечения и прервать эпидемиологическую цепочку передачи инфекции в регионе. Это реализует конституционные права большинства граждан РФ на защиту от заражения туберкулезом.
Исследование отдаленных результатов диспансерного наблюдения за больными лекарственно-устойчивым туберкулезом, не получавшими химиотерапии препаратами «резерва» (только паллиативная помощь) показало, что 50% из них погибает от прогрессирования туберкулеза, причем большая часть в течение года от выявления лекарственной устойчивости. Средняя продолжительность их жизни составляет 11,5 месяцев. «Хрониками» становятся 33% больных, у 7% больных отмечено клиническое излечение (самоизлечение). Эти данные являются дополнительным аргументом принятия на государственном уровне программ, обеспечивающих привлечение к лечению этих больных для преодоления эпидемии ЛУ ТБ, а также создания приемлемых условий для доживання и симптоматической терапии некурабельных больных лекарственно-устойчивым туберкулезом (хосписы, отделения сестринского ухода).
На основании всего вышеизложенного можно сделать вывод, что предлагаемая нами программа применения препаратов резерва на основе алгоритма отбора больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза на курс химиотерапии с применением препаратов второго ряда, обеспечивающая объективность отбора пациентов, единство подходов к обследованию, лечению, диспансерному наблюдению, в условиях реальной современной фтизиатрической практики является оптимальной, поскольку позволяет добиться высоких результатов лечения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза, при низком риске расширения спектра лекарственной устойчивости микобакте-рий туберкулеза и досрочного прекращения лечения.
