Введение к работе
Актуальность проблемы.
Ингаляционные кортикостероиды являются наиболее мощными средствами, применяемыми в базисной терапии бронхиальной астмы (Балаболкин И.И. и др., 1996; Геппе Н.А. и др., 1996, 1997; Суточникова О.А. и др., 1996; Bisgaard Н., 1997; Mellis С, 1997). Высокая клиническая эффективность ингаляционных кортикостерои-дов обусловлена широким спектром их фармакодинамических эффектов (Цой А.Н., 1999; BarthJ.etal., 1996).
Воздействие ингаляционных кортикостероидов (ИГК) на большинство стадий воспалительного процесса приводит к выраженному снижению бронхиальной гиперреактивности, предотвращению необратимой перестройки стенки бронхов, уменьшению частоты и тяжести обострений, снижению вероятности внезапной смерти, повышению толерантности к физической нагрузке, улучшению качества жизни больных (Чучалин А.Г., 1996; Фассахов Р.С. и др., 1997; Цой А.Н. и др., 1996; Barth J. et. al., 1996; Boner A.L. etal., 1995).
В последние годы широко обсуждается концепция влияния различных доз ИГК на функциональное состояние надпочечников, метаболизм костной ткани, замедление роста, частоту образования катаракты и иммунологические показатели. По мнению большинства авторов, назначение ИГК в низких и средних дозах не оказывает системного действия и значимых побочных эффектов (Wilson A.M., 1998, 1999; Li J.T., 1999; O'Byrne P.M., Pedersen S.,1999; Simon R.A. 1999).
Данные факты свидетельствуют о необходимости пересмотра места ИГК в лечении бронхиальной астмы (БА) у детей. Если в течение длительного времени ИГК рассматривались в качестве средств "второй линии" лечения астмы, то сейчас становится очевидным целесообразность максимально раннего начала ингаляционной кортико-стероидной терапии, в том числе и у детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы (Резник И.Б. и др., 1997; Pedersen S.,1997., Bisgaard П., 1997).
Среди ИГК наибольшие перспективы в настоящее время связывают с флутика-зона пропионатом (ФП). Этот препарат обладает высокой селективностью и сродством к глюкокортикоидным рецепторам, быстрым и полным системным клиренсом, наименьшей пероральной биодоступностью (Цой А.Н., 1999; DerendorfH., 1998). Флу-тиказона пропионат с успехом применяется для лечения бронхиальной астмы у детей в различных дозировках - от 100 до 1000 мкг/сут (Gershman N.H., Wong Н.Н. et al., 2000), однако официально рекомендованными являются лишь дозы 100 и 200 мкг/сут (Meibohm В., Wagner М., DerendorfH., 1998;Bisgaard Н., Gillies J. et al.,1999; Jarvis B.,FauldsD„ 1999).
Данные о дозо-зависимых эффектах ФП неоднозначны. Так некоторые авторы отмечают дозо-зависимое возрастание фармакодинамических эффектов ФП (Bisgaard
H., Gillies J., 1999), тогда как другие исследователи показывают, что применение низких (100 мкг/сут) и высоких доз (1000 мкг/сут) практически в равной степени оказывается эффективным (Gershman N.H., Wong Н.Н. et al., 2000).
В последние годы существенно возрос интерес к комбинированной терапии тяжелой БА у детей как к альтернативе применения высоких доз ИГК (Чучалин А.Г. и др., 1998; Chapman R.R. et al., 1999). В качестве средств «add оп»-терапии в настоящее время рассматриваются Рг-агонисты длительного действия (Геппе Н.А. и др.,1999; Vermetten F.A. et al., 1999), пролонгированные теофиллины (Алексеев В.Г.,1998; Wie-gand L., et al., 1999) и антагонисты лейкотриеновых рецепторов (Leff J.A. et al., 1998; Markham A. et al., 1998). Наиболее перспективной комбинацией препаратов, по мнению большинства авторов, является сочетание ИГК с длительно действующими Рг-агонистами (Айсанов З.Р., 1998; Чучалин А.Г. и др., 1998; Chapman K.R., Ringdal N. et al. 1999). В тоже время, наибольший опыт применения комбинированной терапии накоплен у взрослых пациентов с БА, тогда как эффективность подобной терапии у детей остается мало изученной.
Целью исследования является обоснование режимов дозирования ингаляционных кортикостероидов у детей с бронхиальной астмой на основании предварительного изучения их дозо-зависимой фармакодинамики и безопасности применения.
Основные задачи исследования:
-
Провести сравнительный анализ клинической эффективности различных подходов к лечению среднетяжелой бронхиальной астмы у детей с использованием в качестве стартовой терапии мембраностабилизирующих средств и ингаляционных кортикостероидов.
-
Оценить дозо-зависимые фармакодинамические эффекты ингаляционных кортикостероидов (флутиказона пропионата в дозах от 100 до 500 мкг/сут) у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы.
-
Оценить безопасность различных режимов дозирования ингаляционных кортикостероидов у детей.
-
Провести сравнительную оценку клинической эффективности высоких доз ингаляционных кортикостероидов и комбинированной терапии средними дозами этих препаратов в сочетании с пролонгированными бета-агонистами у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы.
-
Разработать алгоритмы назначения ингаляционных кортикостероидов у детей со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы.
Научная новизна. 1. Впервые проведен сравнительный анализ клинической эффективности различных подходов к лечению среднетяжелой бронхиальной астмы у детей с использованием в качестве средств стартовой терапии ингаляционных кортикостероидов и мембраностабилизирующих препаратов, на основании оценки клинических показателей, данных
функции внешнего дыхания, постнагрузочного броихоспазма и степени метахолин-индуцированной гиперреактивности бронхов. В качестве критерия эффективности терапии бронхиальной астмы у летей использовались различные подходы к оценке качества жизни.
-
Впервые оценены дозо-зависимые фармакодинамические эффекты и безопасность применения флутиказона пропионата у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы.
-
Впервые проведена сравнительная оценка эффективности монотерапии средними и высокими дозами ингаляционных кортикостероидов и комбинированной терапии (средними дозами ИГК в сочетании с р2-агонистами длительного действия) у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы.
-
Разработаны новые рекомендации по оптимизации лечения детей со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы с использованием ингаляционных кортикостероидов.
Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования.
-
Представлены практические рекомендации по оптимизации лечения детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы с использованием в качестве средства стартовой терапии ингаляционных кортикостероидов (подход step down).
-
Разработан алгоритм назначения средств, подавляющих аллергическое воспаление, у детей со среднетяжелой бронхиальной астмой.
-
Представлены практические рекомендации по применению различных доз ингаляционных кортикостероидов у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы.
-
Представлены практические рекомендации по использованию комбинированной терапии (ИГК + р2-агонисты длительного действия) у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы.
-
Разработан алгоритм назначения средств, подавляющих аллергическое воспаление, у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы.
Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах клинической фармакологии, педиатрии, семейной медицины Волгоградской медицинской академии, представлены на семинарах для слушателей факультета усовершенствования врачей, включены в практические рекомендации и руководства.
Положения, выносимые на защиту. 1. Использование ингаляционных кортикостероидов в качестве средств стартовой терапии (подход step down) у детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы является более предпочтительным, чем применение мембраностабилизирующих препаратов (подход step up), поскольку обеспечивает достижение стойкой ремиссии заболевания в короткие сроки, эффективное устранение постнагрузочного броихоспазма и более значимое снижение уровня бронхиальной гиперреактивности. Все это обуславливает существенное улучшение качества жизни больных. Перевод детей на тера-
пию мембраностабилизирующими препаратами не приводит к утяжелению течения заболевания, снижению скоростных показателей вьщоха и возрастанию уровня бронхиальной гиперреактивности у подавляющего числа больных.
-
Назначение флутиказона пропионата (в дозе от 100 до 500 мкг в сутки) детям 6-14 лет с тяжелым течением бронхиальной астмы приводит к значительному улучшению контроля над симптомами астмы, возрастанию показателей функции внешнего дыхания, уменьшению частоты развития и тяжести постнагрузочного бронхоспазма, снижению степени бронхиальной гиперреактивности.
-
Увеличение дозы флутиказона пропионата от 100 до 500 мкг/сут приводит к до-зо-зависимому уменьшению числа симптомов бронхиальной астмы, возрастанию динамических показателей выдоха, уменьшению выраженности постнагрузочного бронхоспазма и уровня бронхиальной гиперреактивности. Дозо-зависнмое возрастание фармакодинамических эффектов флутиказона пропионата наиболее отчетливо выражено в диапазоне доз от 100 до 200 мкг/сутки и уменьшается по мере возрастания дозы препарата от 200 до 500 мкг/сут, что позволяет рекомендовать назначение детям с тяжелым течением бронхиальной астмы флутиказона пропионат в стартовой дозе 200 мкг/сут.
-
Назначение флутиказона пропионата детям с тяжелым течением бронхиальной астмы в суточной дозе от 100 до 400 мкг не оказьиает подавляющего действия на функциональное состояние пшоталамо-пшофизарно-надпочечниковой системы. При использовании более высоких доз (>500 мкг/сут) отмечается снижение уровня кортизола в плазме крови в ночное время, что свидетельствует о системном действии препарата.
-
Применение комбинированной терапии средними дозами ингаляционных кор-тикостероидов в сочетании с Рг-агонистами длительного действия приводит к достоверному улучшению течения бронхиальной астмы, возрастанию динамических показателей вьщоха, уменьшению выраженности постнагрузочного бронхоспазма и уровня бронхиальной гиперреактивности аналогично назначению флутиказона пропионата в высоких дозах (500 мкг в сутки).
Апробация работы.
По результатам исследования опубликовано 10 работ. Полученные результаты были включены в методические рекомендации для студентов и слушателей факультета усовершенствования врачей.
Материалы диссертации были представлены и обсуждены на VI и VII Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1999, 2000), Всероссийской конференции «Актуальные проблемы аллергологии» (Саратов, 1998), конференциях молодых ученых Волгоградской медицинской академии (1999, 2000). Результаты исследования были доложены на заседаниях Волгоградского общества аллергологов и клинических иммунологов в период с 1998 по 2000 год.
Объем и структура работы.
![Клинико-иммунологическая эффективность и безопасность комбинированных препаратов в лечении бронхиальной астмы у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4446/197421.png "Клинико-иммунологическая эффективность и безопасность комбинированных препаратов в лечении бронхиальной астмы у детей [Электронный ресурс] Левина Юлия Григорьевна")
