Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о механизмах возникновения, развития и лечения метаболического синдрома (аналитический обзор)
1.1. Этиопатогенез метаболического синдрома 14
1.2. Лабораторные и клинические методы диагностики метаболического синдрома 42
1.3. Лечение метаболического синдрома 47
1.4. Основные лечебные факторы низкогорного курорта Кисловодск и механизмы их действия 58
Глава 2. Материалы и методы исследований
2.1. Общая характеристика клинических исследований 74
2.2. Экспериментальные исследования 75
2.3. Инструментальные и биохимические методы исследования 75
2.4. Методы лечения 82
2.5. Оценка отдаленных результатов 83
2.6. Статистический анализ результатов исследований 83
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1. Клиническая и лабораторная характеристика метаболического синдрома у пациентов с алиментарным ожирением 86
3.2. Экспериментальные исследования механизмов развития метаболического синдрома 99
3.3. Влияние физических факторов на гормональную регуляцию углеводного и липидного обмена у экспериментальных животных 105
3.3.1. Механизмы действия сульфатного нарзана 105
3.3.2. Механизмы действия гипоксии 119
3.3.3. Механизмы действия физических нагрузок 130
3.4. Влияние физических факторов Кисловодского курорта на патогенетические механизмы метаболического синдрома у пациентов с алиментарным ожирением 135
3.4.1. Сульфатный нарзан 135
3.4.2. Гипоксия 145
3.4.3. Физические нагрузки 149
3.5. Эффективность курортной терапии метаболического синдрома на Кисловодском курорте 151
3.6. Сравнительный анализ различных методов санаторно-курортного лечения метаболического синдрома и предикторы их эффективности 181
3.7. Отдаленные результаты курортной терапии метаболического синдрома 193
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 202
Выводы 215
Практические рекомендации 219
Список литературы
- Лабораторные и клинические методы диагностики метаболического синдрома
- Инструментальные и биохимические методы исследования
- Экспериментальные исследования механизмов развития метаболического синдрома
- Влияние физических факторов Кисловодского курорта на патогенетические механизмы метаболического синдрома у пациентов с алиментарным ожирением
Введение к работе
Актуальность проблемы. В последнее десятилетие значительно возрос интерес ученых всего мира к изучению взаимосвязи метаболических нарушений и ожирения с ростом сердечно-сосудистых заболеваний. По данным ВОЗ, около 30% жителей планеты страдают избыточной массой тела. Численность людей, страдающих ожирением, прогрессивно увеличивается каждые 10 лет в среднем на 10% (W.Kannel, D.McGee, 1979). По мнению Teodor В. Van Itallie (Президента американского общества лечебного питания и основателя I Федерального научного центра проблем ожирения в США) при существующих сегодня темпах роста массы тела к 2230 году ожирением будут страдать 100% жителей США.
Аналогичная тенденция прослежена и отечественными учеными: если эпидемиологическим исследованием А.А.Покровского с соавт. (1974) ожирение констатировано у 20% мужчин и 30% женщин СССР, в конце 80-х годов - почти у 50%) населения, то в начале 90-х годов избыточную массу тела уже имели 63% женщин в возрасте 55-65 лет (В.А.Тутельян, М.А. Самсонов, А.В.Погожева, 1995). Вызывающим тревогу является факт избыточности массы тела у 13,8-20,5% детей и подростков России (А.И.Клиорин, 1989).
Актуальность проблемы определяется не столько распространённостью ожирения, сколько сопряжёнными с ним психологическими последствиями (дискриминация при трудоустройстве, низкая самооценка, тревога, депрессия, сексуальные нарушения - A.Stunkard et al., 1992, 1995; E.D.Roth-blum et al., 1998), риском развития целого ряда заболеваний, склонных к неблагоприятному течению со снижением качества жизни (K.R.Fontaine., L.J.Cheskin, I.Barofsky, 1996), частым развитием осложнений (инфаркт миокарда у тучных развивается в 2 раза, а мозговые инсульты - в 3 раза чаще, чем у "худых"; заболеваемость сахарным диабетом возрастает в 2-10 раз, риск послеоперационных осложнений при ожирении возрастает в среднем на 150%), а смертность - на 200%)), ведущих к сокращению продолжи-
тельности жизни в среднем на 10-12 лет (Pi-Sunyer F.X., 1993; и др.). Если же учесть, что значительная часть тучных - люди трудоспособного возраста, то становится очевидной не только медицинская, но и социальная значимость данной проблемы. L.Sibstrom (1995) показал, что в общей популяции число пропущенных по болезни рабочих дней больными с ожирением выше в 1,4-4,4 раза, преждевременной нетрудоспособности - в 1,5-2,8 раза, а стоимость расходов в связи с ожирением составляет от 7% от в Швеции до 8-10% в странах Западной Европы и США от общих непрямых затрат по заболеваемости. В 1995 г. затраты системы здравоохранения США на лечение ожирения и сопутствующих ему состояний превысили 99 млн. долларов.
У лиц с ожирением вероятность развития артериальной гипертонии на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела (R.Stamler и соавт, 1998). Выявлена прямо пропорциональная зависимость между массой тела и общей смертностью (М.Stern и соавт., 1995), что обусловлено сердечнососудистой патологией. Эта тенденция выявлена в отношении частоты ише-мической болезни сердца, инфаркта миокарда, внезапной смерти и мозгового инсульта, причем риск сердечно-сосудистых осложнений начинает повышаться уже при массе тела на уровне верхней границы нормы и прогрессивно возрастает по мере ее увеличения (W.Willett и соавт., 1995). Снижение массы тела уменьшало степень этого риска.
Установлено, что ожирение I степени увеличивает риск развития такого тяжелого заболевания как сахарный диабет 2 типа в три раза, II степени - в 5 раз и III степени - в 10 раз (J.Purnell, J.Brunzell, 1997).Только в России 8 млн человек страдают сахарным диабетом, из них 90% СД 2 типа. Общая смертность этих больных в 2,3 раза выше смертности среди остального населения (W.Kannel, 1979). Распространенность ИБС у больных СД 2 типа в 2-4 раза, а риск развития острого инфаркта миокарда в 6-10 раз, острого нарушения мозгового кровообращения в 4-7 раз превышает таковую у пациентов без сахарного диабета (S.Haffner, 1998). В 90% случаев СД 2 типа сочетается с ожирением. Особую опасность представляет собой центральный
тип ожирения с преимущественным отложением жира в абдоминальной области. Частое сочетание висцерального ожирения, нарушений углеводного, липидного обмена, артериальной гипертонии и наличие тесной патогенетической связи между ними послужило основанием для выделения их в самостоятельный синдром.
Еще в 1956 г. J.Vague отметил значительно большую частоту сердечно-сосудистых заболеваний у больных с центральным типом ожирения. В последующие годы накапливались наблюдения ученых, пополняющих представления о взаимосвязи метаболических нарушений и сердечнососудистой заболеваемости. Этот синдром известен в литературе под названиями «полиметаболический синдром» (P.Avogaro, 1967), «метаболический трисиндром» (J.Camus, 1966), «синдром изобилия» (H.Mehnert, H.Kuhlmann, 1968). В 1988 г. G.H.Reaven на основании анализа всех имеющихся в литературе данных, в том числе и собственных результатов, высказал предположение об участии инсулинорезистентности в патогенезе данного синдрома и его сердечно-сосудистых осложнений, предложив термин «метаболический синдром» или «синдром X», включающего в себя: инсулинорезистентность; нарушение толерантности к глюкозе; гиперинсулинемию; повышение холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов; снижение липо-протеидов высокой плотности; артериальную гипертонию.
В 1989 г. N.Kaplan ввел термин «смертельный квартет», или синдром инсулиновой резистентности, и объединил в их составе: андроидное ожирение, нарушенную толерантность к глюкозе, гиперинсулинемию, артериальную гипертонию. В последние годы ряд исследователей дополнили понятие метаболического синдрома новыми характеристиками, такими как гиперу-рикемия, гипертрофия левого желудочка, гиперфибриногенемия, склероки-стоз яичников и т.д. (P.Haffner и соавт., 1992; M.Henefeld, W.Leonhardt, 1980). И все-таки большинство исследователей к настоящему времени предпочитают представленное G.Reaven определение метаболического синдрома, основной причиной которого, определяющей развитие полиметаболиче-
ских нарушений, артериальной гипертонии и сердечно-сосудистых осложнений, является инсулиновая резистентность.
Выделение метаболического имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, т.е. при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или, по крайней мере, уменьшения выраженности основных его проявлений, а с другой - оно предшествует возникновению таких болезней, как сахарный диабет 2 типа и атеросклероз, которые в настоящее время являются основными причинами повышенной смертности населения.
Фармакологическая медицина пока не имеет эффективных препаратов, при помощи которых можно решать проблему метаболического синдрома в комплексе, поэтому чаще всего используются лекарства для снижения уровня холестерина в крови, артериального давления, подавления аппетита для снижения массы тела и т.п., тогда как центральный механизм метаболического синдрома - нарушение инсулинрецепторного взаимодействия на клеточной мембране плохо поддается фармакологической коррекции. Кроме того, к сожалению, практически все лекарственные средства в той или иной степени обладают побочным действием, в организме пациента может развиться привыкание к препарату, наконец, их стоимость может превышать все разумные пределы, что особенно важно для населения Российской Федерации, большая часть которого существует в зоне «прожиточного минимума».
Вместе с тем известно, что различные природные и преформирован-ные физические факторы могут оказывать реальное модифицирующее влияние на процессы гормональной регуляции обмена углеводов и липидов, что априорно предполагает перспективность научных исследований по их применению в лечении и профилактике метаболического синдрома. Установлено, что физические нагрузки за счет активации метаболических процессов способствуют уменьшению массы тела (А.А.Виру, 1980). Выявлено, что аналогичные реакции отмечаются в организме человека под влиянием ги-
поксических воздействий (В.К.Фролков с соавт., 1988). Уже не вызывает сомнений факт, что минеральные воды при их приеме внутрь активизируют гастроэнтеропанкреатическую эндокринную систему и тем самым оптимизируют метаболические процессы (В.К.Фролков, 1994; Н.Д.Полушина с соавт., 1998). Однако комплексных исследований в этом направлении практически не проводится, хотя известна высокая эффективность лечения кардиологических больных и пациентов с атеросклерозом на курорте Кисловодск. Перспективность таких исследований весьма актуальна в рамках развития новой научной специальности - восстановительной медицины, которая обеспечивает методологическую основу активации резервных возможностей организма человека нелекарственными методами воздействия (А.Н.Разумов, 1998-2005).
Уникальные ландшафтные и природно-климатические условия Северного Кавказа, наличие физических факторов различной природы, обладающие лечебно-профилактическим потенциалом (минеральные воды, пелоиды, гипоксическое воздействие) создают основу для разработки новых принципов лечения и профилактики соматических заболеваний без применения лекарственных препаратов. Однако традиционно так сложилось, что заболевания обмена веществ рекомендуется лечить в Ессентуках, а пациентов неврологического профиля и с сердечно-сосудистыми заболеваниями — в Кисловодске. Вместе с тем на Кисловодском курорте с его прекрасными терренкурами, более выраженной гипоксией, наличием сульфатного нарзана есть возможность использования всех этих факторов для разработки новых методов восстановительного лечения метаболического синдрома и профилактики его осложнений. Решение этой проблемы кроме несомненного теоретического интереса по возможности нелекарственной коррекции основных патогенетических звеньев метаболического синдрома, может иметь и большой практический смысл, поскольку, с одной стороны, существенно расширит показания для направления на Кисловодский курорт, а с другой - позволит создавать новые алгоритмы укрепления и сохранения здоровья в неку-
рортных местностях путем разумного сочетания физических упражнений, различных гипоксикаторов и минеральных вод, которыми богата наша страна.
Достижение политической стабилизации в Российской Федерации за последнее годы, устойчивый экономический рост, активное внедрение в научную и практическую медицину парадигмы академика РАМН А.Н.Ра-зумова «Здоровье здорового человека», в рамках которой предполагается развитие новых технологий управления здоровьем за счет немедикаментозного воздействия на резервные возможности функциональных систем организма человека, делают реальными попытки использовать физические факторы Кавказских Минеральных Вод не только для лечения различных соматических заболеваний, но и для их профилактики у людей, которые относительно здоровы или находятся в преморбидном состоянии.
В связи с этим, целью настоящих исследований явилось разработка новых алгоритмов применения физических факторов Кисловодского курорта с целью эффективной коррекции метаболического синдрома и профилактики его осложнений.
Задачи исследования;
Изучить механизмы влияния минеральных вод Кисловодска при их внутреннем применении на регуляторные системы организма с целью повышения их резервных возможностей.
Исследовать гормональные и метаболические механизмы действия физических нагрузок различной интенсивности и длительности.
Изучить гормональные механизмы гипоксического воздействия.
Исследовать различные варианты применения сочетаний физических факторов для выработки наиболее эффективной методики активации саногенетических резервов организма и инсулиновой регуляции обмена углеводов и липидов.
5. Проанализировать отдаленные результаты разработанных алгоритмов сочетанного применения физических факторов у больных с метаболическим синдромом.
Научная новизна. Впервые проведены комплексные научные исследования по возможности применения физических факторов низкогорного курорта для лечения и профилактики метаболического синдрома. Установлено, что адекватная физическая нагрузка и гипоксическое воздействие способствуют снижению гиперинсулинемйи натощак, "что является следствием повышению чувствительности тканей к инсулину, в результате чего у больных с алиментарным ожирением (одной из манифестных форм метаболического синдрома) улучшается глюкозная толерантность и уменьшаются проявления дислипидемии.
Выявлено, что внутренний прием сульфатного нарзана активирует раннюю фазу секреции инсулина в пищеварительный период, что способствует значительному ускорению элиминации глюкозы из крови в динамике орального глюкозотолерантного теста у пациентов с алиментарным ожирением. При этом холодный сульфатный нарзан (12-15 С) в плане инсулин-стимулирующего действия имеет преимущество перед теплым (30-35 С).
В условиях эксперимента на лабораторных животных выявлена прямая зависимость между увеличением ранней фазы инсулиновой секреции и чувствительностью тканей к действию этого гормона по результатам инсу-линового теста, что свидетельствует о возможности воздействия на инсу-линрецепторное взаимодействие за счет активации энтероинсулярных гормональных взаимосвязей. Наиболее эффективно это воздействие может быть осуществлено внутренним приемом холодного сульфатного нарзана, тогда как гипоксическое воздействие и физические нагрузки оказывают положительно влияние на метаболические процессы при инсулиновой резистентности за счет активизации энергетического обмена и процессов пере-кисного окисления липидов.
Показано, что лечебный комплекс, включающий диету, нарзанные ванны, физические нагрузки в сочетании с гипоксией, внутренний прием холодного сульфатного нарзана, эффективно снижал индекс массы тела у пациентов с алиментарным ожирением, способствовал уменьшению концентраций атерогенных фракций липидов крови (коэффициент атерогенно-сти уменьшался в 1,5-1,8 раза) а также снижению инсулиновой резистентности (торможению тощаковой гиперинсулинемии, улучшению глюкозной толерантности). Длительность сохранения периода ремиссии составила от 5 до 7 месяцев после окончания курортного лечения. В то же время дополнительные воздействия в виде подводного душа-массажа в ряде случаев были причиной развития негативных реакций в различных функциональных системах организма у больных с абдоминальным ожирением.
Практическая значимость. Разработан новый метод немедикаментозной коррекции основных патогенетических механизмов метаболического синдрома, который имеет значение как в терапевтическом плане (для снижения лекарственной нагрузки при лечении этого заболевания);* так и для профилактики осложнений, в основе которых лежат нарушения обмена углеводов и липидов. Разработаны показания и противопоказания для применения различных факторов низкого курорта при лечении больных с абдоминальной формой ожирения
Основные положения, выносимые на защиту.
Одним из механизмов формирования инсулиновой резистентности при алиментарном ожирении является уменьшение активности энтероинсу-лярных гормональных взаимосвязей в пищеварительный период, проявляющихся в угнетении ранней фазы секреции инсулина при пероральных нагрузках. Эти реакции коррелируют со снижением чувствительности тканей организма к действию инсулина и сопровождаются нарушением глюкозной толерантности и развитием дислипидемии.
Однократный внутренний прием сульфатного нарзана оказывает стимулирующее влияние на раннюю фазу секреции инсулина и улучшает
толерантность к углеводам в динамике орального глюкозотолерантного теста. При этом холодный сульфатный нарзан (12-15С) оказывает более выраженное инсулинстимулирующее действие по сравнению с теплым (30-35 С). Физические нагрузки и гипоксическое воздействие оказывают оптимизирующее воздействие на механизмы инсулиновои резистентности за счет активизации гормональной регуляции метаболических реакций и процессов перекисного окисления липидов.
Комплексное применение физических факторов различной природы может суммировать их положительное влияние на механизмы развития метаболического синдрома при наличии достаточных резервных возможностей организма.
Лечебные комплексы, включающие внутренний прием холодного сульфатного нарзана, нарзанных ванн, терренкура повышенной сложности наряду с гипоксическим воздействием оказывает выраженное положительное влияние на патогенетические механизмы абдоминального ожирения и уменьшать проявления метаболического синдрома.
Внедрение в практику здравоохранения. Разработанный метод лечения метаболического синдрома при помощи комплексного наружного и внутреннего применения минеральных вод, терренкура на фоне базисной терапии внедрен в санатории «Заря» (Медицинское управления Управления делами Президента России, г. Кисловодск) и профилактории «Факел» (ОАО Газпром, г. Кисловодск).
Апробация работы. Основные результаты работы заслушаны и обсуждены на Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2002, Томск, 2004), Первой всероссийской конференция «Реабилитация и санаторно-курортное лечение больных с заболеваниями эндокринной системы». (Москва, 2005), VIII Международной конференции «Современные технологии восстановительной медицины» (Сочи, 2005), международном конгрессе «Актуальные проблемы восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии. Здравница 2005» (Москва, 2005), Втором междуна-
родном конгрессе «Восстановительная медицине и реабилитация - 2005» (Москва, 2005), Третьем международном конгрессе «Восстановительная медицина и реабилитация 2006». (Москва, 2006), международном конгрессе «Актуальные проблемы восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии. Здравница 2007» (Уфа, 2007), научно-практической конференции «Организационно-методические аспекты восстановительной медицины в санаторно-курортной практике на современном этапе» (Екатеринбург, 2007), .всероссийской научно-практической конференции Реаспомед - 2008 (Москва, 2008), заседании научно-методического совета ФГУ «Российский научный центр восстановительной медицины и курортология Росздрава».
Публикации. По материалам проведенных исследований опубликовано 11 статей (из них 7 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для докторских диссертаций), 28 тезисов в материалах всероссийских и международных конгрессов и конференций.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 246 страницах, состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 399 источника (238 отечественных и 161 иностранных), иллюстрирована 47 табл. и 25 рис.
Лабораторные и клинические методы диагностики метаболического синдрома
Эугликемический клэмп-тест. Как уже отмечалось, в основе развития метаболического синдрома X лежит резистентность тканей к инсулину. «Золотым стандартом» измерения чувствительности тканей к инсулину является эугликемический гиперинсулинемический «клэмп»-тест (дословный перевод «зажим», «защипка»). Метод предложен R.A. DeFrono. При данной методике осуществляется постоянная инфузия инсулина в дозе 1 мЕд/мин/кг в течение 2 ч. Одновременно проводится инфузия глюкозы в дозе, которая обеспечивала бы поддержание её концентрации в плазме крови на эуглике-мическом уровне. Два часа необходимы для достижения равновесного состояния, когда скорость введения глюкозы становится равна скорости ее потребления организмом. В этом состоянии осуществляется расчет общего потребления глюкозы организмом в мл/мин/кг на 1 мкЕд инсулина, которое и характеризует чувствительность тканей к инсулину. Из-за ипвазивности, дороговизны, методической сложности данный метод рекомендован для использования только в специальных научных исследованиях и не подходит для широкого клинического применения.
Толбутамидный тест. Предложено несколько модификаций теста с внутривенной инфузией глюкозы с последующим введением толбутамида для подавления эндогенной продукции глюкозы печенью. Количественная опенка инсулинрезистентности проводится по величине клиренса глюкозы отнесенной к степени гиперинсулинемии, вызванной введением глюкозы. Данный метод дает менее точные результаты, нежели «клэмп»-тест, но не менее трудоемок и дорог, чем последний. Поэтому он также вряд ли подходит для широкого клинического использования (В.А.Диденко, 1999).
Пероральный тест. В клинической практике в настоящее время применяется в основном пероральный тест оценки толерантности к глюкозе (нагрузка 75 г глюкозы) с определением концентрации не только глюкозы, но и иммунореактивного инсулина (ИРИ) в плазме крови. Еще G.M. Reaven отмечал, что корреляция между резистентностью тканей к инсулину, определенной с помощью «клэмп»-теста, и инсулиновым ответом на нагрузку глюкозой является вполне достоверной. Более правильным будет утверждение, что с помощью перорального теста мы определяем не резистентность тканей к инсулину, а наличие и степень выраженности гиперинсулинемии. Однако, как следует из приведенного выше обзора, именно гиперинсулине-мия является центральным звеном в патогенезе развития основных клинических проявлений метаболического синдрома X. С другой стороны, наличие резистентности к инсулину удается выявить с помощью «клэмп»-теста примерно у 25% практически здоровых людей. Поэтому, с точки зрения клинической диагностики, выявление гиперинсулинемии представляется даже более важным, чем собственно инсулинорезистентности.
Внутривенный тест толерантности глюкозы. Нагрузка глюкозой достигается болюсным внутривенным введением раствора глюкозы. Тест позволяет достаточно точно охарактеризовать раннюю и позднюю фазы секреции инсулина после нагрузки. Математически может быть рассчитана фракционная скорость исчезновения (клиренс) глюкозы из кровяного русла, который является суммарным выражением уменьшения продукции глюкозы и увеличения ее утилизации тканями и зависит от чувствительности тканей к инсулину. Как чувствительность к инсулину, так клиренс глюкозы этим методом определяются опосредованно. Для их прямого определения требуется поддержание постоянной концентрации глюкозы в крови при помощи постоянной внутривенной инфузии субстрата.
Электрокардиограмма. Практическое применение ЭКГ нашла при проведении холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ ЭКГ) ИБС, вызванной метаболическим синдромом X. При проведении ХМ ЭКГ болевая депрессия сегмента ST наиболее часто встречались у пациентов без синдрома X, в то время как безболевая депрессия сегмента ST достоверно чаще встречалась, как у больных с гиперинсулинемией так и при объединении ее с нарушением толерантности к глюкозе. Безболевая эливация сегмента ST по количеству и суммарной продолжительности чаще встречалась у больных с инсулинорезистентностыо, при этом у больных отмечалось, как нарушение толерантности к глюкозе, так и гиперинсулинемия.
Полученные результаты показывают, что у пациентов с ИБС без проявлений инсулинорезистентности при ХМ ЭКГ чаще отмечаются ишемиче-ские изменения в виде депрессии сегмента ST, сопровождающиеся болевым синдромом. По мере усиления проявлений инсулинорезистентности нарастают безболевые ишемические изменения, как в виде депрессии, так и в виде эливации сегмента ST. Таким образом, из результатов исследования у больных ИБС, фактором предрасполагающим к развитию безболевой ишемии может быть синдром X.
При этом, у больных ИБС, связанной с метаболическим синдромом, отмечаются значительно чаще по количеству и суммарной суточной продолжительности эпизоды безболевой ишемии, как в виде депрессии, так и в виде эливации сегмента ST. Высказано предположение, что у больных ИНСД имеется повышение порога болевой чувствительности, которое связано с изменением нейронального компонента противоболевой ингибитор-ной системы, включающей не только проводники болевой чувствительности, но и периферические рецепторы в миокарде (Кондратьев В.В. и др., 1997).
Существует мнение, что прогноз у больных ИБС, имеющих безболевую ишемию миокарда хуже, чем у пациентов без снижения сегмента ST в течение суток. Установлено также, что количество депрессий сегмента ST как болевых, так и безболевых, их продолжительность коррелирует с функциональным классом стенокардии, толерантностью к нагрузке, распространенностью коронаросклероза.
Инструментальные и биохимические методы исследования
У всех пациентов, прибывших в санаторий, в течение первых 2-3 дней проводили различные исследования по оценке состояния их здоровья, которые затем повторяли за несколько дней до их отъезда. У пациентов прово дили различные исследования по оценке состояния их здоровья: измеряли массу тела, рассчитывали ИМТ, измеряли пульс и артериальное давление, оценивали субъективные ощущения по шкале САН (самочувствие, активность, настроение) и КЖ (качество жизни), проводили нагрузочные пробы с приседанием и на велоэргометре.
Показатель САН (В.А.Доскин и соавт., 1973) предназначен для оценки пациентом различных аспектов актуального состояния: самочувствия, активности и настроения (по первым буквам этих функциональных состояний и назван опросник). При обследовании пациенту предлагается оценить свое состояние в данный момент, используя для этого противоположные по смыслу определения, отражающие подвижность, скорость и темп функций (активность), утомляемость, работоспособность, состояние здоровья (самочувствие) и характеристики эмоционального состояния (настроения). По каждой из шкал рассчитывается суммарный показатель (минимальное значение - 1 балл, максимальное - 7 баллов), повышение показателей отражает улучшение состояния, а снижение - его ухудшение. Средние популяционные значения по каждой шкале составляют 5,0-5,4 балла.
Исследование качества жизни (КЖ) проводили с помощью русской версии опросника SF-36, разработанного J.E.Ware, C.D.Sherbourne (1989), валидизированной 00 "Клинико-фармакологические исследования" (Санкт-Петербург). Опросник SF-36 позволяет оценивать по 100-балльной шкале КЖ респондентов с различными заболеваниями и сравнивать показатель с таковыми у здоровой популяции (А.Г.Чучалин с соавт., 2003).
Изучали следующие критерии КЖ:
1. Физическая активность (ФА). Субъективная оценка респондентом объема своей повседневной физической нагрузки, не ограниченной состоянием здоровья в настоящее время (прямо пропорциональная связь: чем выше балл, тем больше физическая активность).
2. Роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ). Субъективная оценка респондентом степени ограничения своей повседнев ной деятельности, обусловленной проблемами со здоровьем, за последние 4 недели (обратно пропорциональная связь: чем выше показатель, тем меньше проблемы со здоровьем ограничивают его повседневную деятельность).
3. Боль (Б). Характеризует роль субъективных болевых ощущений респондента в ограничении его повседневной деятельности за последние 4 недели (обратная связь: чем выше показатель, тем меньше болевые ощущения вмешиваются в его повседневную деятельность).
4. Общее здоровье (03). Субъективная оценка респондентом общего состояния своего здоровья в настоящее время (прямая связь: чем выше показатель, тем выше респондент оценивает свой жизненный тонус, т.е. больше времени за последние 4 недели он ощущал себя бодрым и полным сил).
5. Социальная активность (СА). Субъективная оценка респондентом уровня своих взаимоотношений с окружающими людьми за последние 4 недели (прямая связь: чем выше показатель, тем выше респондент оценивает уровень своих социальных связей).
6. Роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (РЭ). Субъективная оценка респондентом степени своей повседневной дея тельности, обусловленной эмоциональными проблемами, за последние 4 недели (обратная связь: чем выше показатель, тем меньше эмоциональное состояние вмешивается в повседневную деятельность).
7. Психическое здоровье (ПЗ). Субъективная оценка респондентом сво его настроения (счастье, спокойствие, умиротворенность и пр.) за последние S 4 недели (прямая связь: чем выше показатель, тем лучше настроение).
8. Сравнение самочувствия с предыдущим годом (СС). Мнение респон дента об изменении своего самочувствия за прошедший год (дополнитель ный критерий, выводится по желанию исследователя). Прямая связь: чем выше показатель, тем лучше респондент оценивает свое самочувствие по сравнению с предыдущим годом.
Экспериментальные исследования механизмов развития метаболического синдрома
Известно, что алиментарное ожирение может быть причиной (или следствием) нарушения инсулиновой регуляции липидного обмена, поэтому мы применили методику, предложенную В.Г.Барановым с соавт. (1972), для воспроизведения этого патологического состояния у лабораторных животных. Для этих целей животные в течение 6 месяцев получали обильную пищу с преобладанием углеводов и жиров.
Затем у животных контрольной группы, которые находились на обычной диете вивария, и опытной группы анализировались различные биохимические и эндокринные показатели, характеризующие состояние обмена углеводов и липидов.
Сразу отметим, что масса тела у животных, получавших обильную углеводно-жировую пищу, значительно превышала соответствующие контрольные значения (в среднем на 30%, табл. 3.2.1). При этом у них достоверно увеличивалась концентрация в крови глюкозы (на 17%), холестерина (на 33%) и триглицеридов (на 28%), немного (на 3%; р 0,05) возрастала активность процессов перскисного окисления липидов и значительно падала активность каталазы (на 36%), одно из ферментов антиоксидантной защиты. Эти изменения происходили на фоне достоверного увеличения базальной секреции инсулина (на 27%) и некоторого угнетения глюкокортикоидной активности.
Особо следует подчеркнуть, что алиментарное ожирение ускоряло естественные реакции онтогенеза - старение животных на 6 месяцев (контрольная группа) сопровождалось аналогичными, правда, менее выраженными по величине реакциями. Анализ причинно-следственных взаимосвязей, проведенный средствами корреляционного анализа, показал, что, с одной стороны, базальная гиперинсулинемия явилась одной из причин развития дислипидемии, а с другой - проявился контроль уровня инсулина в кро ви со стороны глюкозы, что в условиях нормы практически никогда не отмечается (табл. 3.2.2).
Примечательно, что повышение гликемии у крыс с алиментарным ожирением ассоциировалось с увеличением концентрации малонового ди-альдегида в крови (т.е., с активизацией процессов перекисного окисления липидов), что свидетельствует о взаимосвязи нарушений углеводного и ли-пидного обмена.
Весьма значительно изменились параметры глюкозотолерантного теста у крыс с алиментарным ожирением (табл. 3.2.3, рис. 3.2.1). У этих животных достоверно увеличивалась гипергликемическая реакция за 120 минут теста (на 18%) и немного снижалась индуцированная секреция инсулина.
Особенно следует отметить значительное уменьшение секреции инсулина в раннюю фазу глюкозотолерантного теста (первые 30 минут). По сравнению с соответствующими показателями у животных контрольной группы, площадь повышения инсулинемии у крыс с алиментарным ожирением была на 52%. Есть основания полагать, что повышение алиментарной гипергликемии в этом случае обусловлено снижением ранней фазы секреции инсулина (г = -0,61; р 0,01). Еще раз подчеркнем, что общее количество инсулина, поступившего в кровь за 2 часа глюкозотолерантного теста,"изменилось не очень значительно, что лишний раз свидетельствует о важной роли ранних эндокринных реакций в пищеварительный период. Наконец, последний факт в этом же аспекте проблемы нарушения глюкозной толерантности при алиментарном ожирении - значительное падение величины инсу-линогенного индекса глюкозы, который был ниже соответствующих контрольных значений в 2,5 раза (см. рис. 3.2.1).
Исследование чувствительности к инсулину организма животных при алиментарном ожирении показало, что гипогликемическая реакция в ответ на внутривенное введение инсулина у крыс опытной группы была выражена в меньшей степени, чем у здоровых животных того же возраста (табл. 3.2.4), хотя, справедливости ради укажем, что и исходный уровень глюкозы крови у крыс с ожирением был существенно выше. Этот обстоятельство проявилось в том, что площадь гипогликемии в первые 30 минут теста практически не изменилась.
Более того, у крыс с алиментарным ожирением глюкоза медленнее возвращалась к исходным значениям, что свидетельствует о нарушении го-меостатических механизмов, обеспечивающих ускоренное поступление глюкозы из запасов. В этом плане имеет смысл обратить внимание на тот факт, что при алиментарном ожирении снижается концентрация кортизола, обеспечивающего гомеостаз глюкозы за счет активации глюконеогенеза (см. табл. 3.2.1).
Влияние физических факторов Кисловодского курорта на патогенетические механизмы метаболического синдрома у пациентов с алиментарным ожирением
Прежде чем приступить к оценке эффективности лечебного применения факторов низкогорного курорта в коррекции метаболических нарушений у пациентов с абдоминальным ожирением нами были проведены исследования однократного воздействия нарзана при его внутреннем приеме, ги-поксического воздействия и физической нагрузки на гормональную регуляцию обмена углеводов и липидов - основной патогенетический комплекс метаболического синдрома. При этом если в методическом плане изучение влияния минеральной воды не представляет никаких трудностей, то для оценки эффектов гипоксии и физических нагрузок мы применили соответственно гипоксикатор, позволяющий контролировать концентрацию кислорода во вдыхаемом воздухе, и велоэргометр, который также способен обеспечить дозированное физическое воздействие на организм пациента.
Установлено, что уже при первом приеме минеральной воды у пациентов отмечались некоторые изменения метаболических показателей и параметров артериального давления (табл. 3.4.1). В течение 60 минутного наблюдения у них отмечалось достоверное уменьшение показателей артериального давления. Уровень глюкозы снижался незначительно, хотя тенденции к его снижению имели место, а холестерина - практически не изменял ся. Секреция инсулина немного активировалась через 15 минут после приема минеральной воды, постепенно затем снижаясь.
Также отмечалось уменьшение активности глюкокортикоидов (секреция кортизола через 60 минут снижалась достоверно на 14%) и процессов пероксидации липидов - концентрация в крови малонового диальдегида уменьшалась на 26%. В целом, реакции на минеральную воду были не столь яркими, как в эксперименте, но необходимо учитывать, что у если у больных с абдоминальным ожирением исследовался эффект самой минеральной воды, то у экспериментальных животных - на фоне функциональной нагрузки (орального глюкозотолерантного теста), которая вызывала более значимые изменения в системе гормональной (инсулиновой) регуляции метаболических реакций. Кроме того, необходимо учитывать, что фактор «новизны», характерный для питьевых минеральных вод, у человека проявляется значительно слабее, поскольку в процессе эволюции и онтогенеза его пищеварительная система приспосабливалась к более широкому спектру питательных веществ, различным формам пищевого поведения и т.п. В частности, при исследовании динамики секреции гормонов желудка и кишечника в ответ на прием минеральной воды В.К.Фролков (1994) отмечал, что одна и та же минеральная вода, принятая внутрь, вызывала у экспериментальных животных более мощное активирующее воздействие, которое, кроме всего прочего, сопровождалось увеличением продукции таких стресс-гормонов, как АКТГ, кортизол и глюкагон, тогда как у здоровых добровольцев аналогичные реакции проявлялись лишь в виде тенденций.
Тем не менее, многие исследователи-курортологи, которые изучали механизмы лечебного действия питьевых минеральных вод при различных заболеваниях, отмечали, тем не менее, выраженные изменения после окончания курса в системе гормональной регуляции обмена веществ (А.Г.Саакян с соавт., 1982; Ю.С.Осипов с соавт., 1983; В.Я.Шварц с соавт., 1990; Н.А. Шмаков, 2003; Д.И.Топурия с соавт., 2005). Это свидетельствует, что курсовой прием минеральной воды способен активизировать перестройку метаболических процессов, хотя, возможно, в генезе этих изменений роль стрес-сорного компонента и не является определяющей. Но с другой стороны, не подлежит сомнению тот факт, что резервные возможности организма больного человека существенно ослаблены и в этих условиях даже такой слабый фактор как минеральная вода может оказать вполне значимое тренирующее воздействие на органы пищеварения, которые обладают огромным эндокринным потенциалом (T.Fujita, 1975), реализующим свое влияние и на уровне метаболических реакций.
В плане проводимых нами исследований необходимо было учитывать и тот факт, что в базовый лечебный комплекс входили нарзанные ванны, т.е. минеральная вода применялась и наружно. Ранее было установлено, что ванны из сульфатного нарзана могут оказывать гипотензивное действие (В.Ю.Амиянц, 1998), однако активность гормональных регуляторов метабо-лиза углеводов и липидов при этой процедуре практически не изучались. Вместе с тем, у пациентов с абдоминальным ожирением отмечается почти полная гамма патологических реакций, характерных для метаболического синдрома, включая, конечно, и небольшое повышение артериального давления.
![Влияние санаторно-курортных факторов на состояние эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса у больных с метаболическим синдромом [Электронный ресурс]](/i/i/4611/197232.png "Влияние санаторно-курортных факторов на состояние эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса у больных с метаболическим синдромом [Электронный ресурс] Вовк Лариса Ивановна")
