Введение к работе
Актуальность исследования. Вирусные гепатиты человека представляют традиционно трудную проблему, все еще далекую от своего решения. В настоящее время в мире насчитывается более 350 млн. инфицированных вирусом гепатита В и около 300 млн. - вирусом гепатита С, число которых растет с каждым годом (Шахгильдян И.В., 1999; Шерлок Ш., Дули Д., 1999). В России заболеваемость гепатитом С за период с 1995 по 2003 годы увеличилась в 4,5 раза (Онищенко Г.Г., 2003). В США, по данным Национального института здоровья (NIH), ВГС инфицировано более 4 млн. человек Ежегодно в мире 1 млн. человек погибает от патологии, связанной с вирусными гепатитами, в том числе 700 тыс. от цирроза и 300 тыс. от карциномыпечени(ЛьвовД.К., 1998; БалаянМ.С., МихайловМ.И., 1999).
Особенно актуальной стала проблема хронических вирусных гепатитов, в частности гепатита С, который многими исследователями рассматривается не как исход или, тем более, осложнение острого, а как фаза единого инфекционного процесса (Соринсон С.Н., 1998; АнтоноваТ.В. 1999; Лобзин Ю.В. и соавг., 1999; Рахманова А.Г. и соавт., 1999; Сологуб Т.В. и соавг., 1999). Широкое внедрение в практическую гепатологию современных иммунологических и молекулярно-биологических методов диагностики, а также гистологических исследований печени с применением морфомегрии и гистохимии способствует формированию качественно новых подходов к изучению проблемы вирусного гепатита С (Виноградова Е.Н., 1997; Чирский B.C., 1997; Мукомолов СЛ., 1998; Балаян М.С., Михайлов М.И., 1999; Жданов К.В., 2000; Perrillo R.P., 1997). В литературе достаточно подробно рассмотрены этиология, патогенез, клиника, лечение данного заболевания (Карпищенко А.И., 1998; Калинина Н.М., 1998; Ю.В. Лобзин и соавт., 2003; Pilot-Marhias TJ. и соавт., 1996). Однако многие проблемы остаются весьма актуальными и мало изученными. Одной из них является определение прогноза заболевания с учетом комплексной пиенк-н возможной сочетаннои патологии в внутренних болезней.
С нашей точки зрения одним из возможных подходов к решению этой проблемы является исследование у больных вирусным гепатитом С онкологических маркеров печени и органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), определяемых на разных стадиях заболевания. Такой подход позволяет:
- избежать дорогостоящих инвазивньгх методов определения прогноза заболевания;
- оценить состояние всех гепатоцитов, а не только в зоне пункции печени;
- определить эффективность проводимой терапии на уровне клеточных популяций печени.
Данные литературы об изменении онкологических маркеров при вирусном гепатите С носят фрагментарный характер и посвящены в основном альфа-фетоггротеину (АФП). Вместе с тем, патологические изменения органов гастродуоденальной зоны и гепатобилиарного тракта могут быть одним из существенных звеньев патогенеза развития осложнений при ХГС (Яременко М.В., 2003).
До настоящего времени еще нет четкого представления о состоянии онкомаркеров желуцочно-кишечного тракта и печени (АФП, ракового эмбрионального антигена - РЭА, углеводного антигена 19-9 - СА 19-9, ракового антигена 72-4 - СА 72-4) при хронической HCV-инфекции, не ясна их возможная значимость в развитии патологического процесса. В этой связи актуально изучение клинико-лабораторного значения онкомаркеров ЖКТ и печени с точки зрения патогенеза и прогноза заболевания, а также эффективности проводимых лечебных мероприятий при ХГС.
Цель исследования: на основании комплексного клинико-лабораторного и морфологического обследования определить возможное прогностическое значение основных онкологических маркеров печени и ЖКХ.(АФП ЭА»СА Л9:г9, СА 72-4) у больных вирусным гепатитом С.
Задачи исследования:
1. Изучить основные клинико-лабораторные проявления в сопоставлении с морфологическими изменениями в печени у больных гепатитом С.
2. Определить онкологические маркеры ЖКТ и печени у пациентов с гепатитом С и их значение для характеристики разных стадий заболевания.
3. Установить информативность определения альфа-фегопротеина в оценке характера течения и эффективности противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С.
Положения, выносимые на защиту:
1. Хронический гепатит С характеризуется малосимптомным, но прогрессирующим течением, характер которого слабо зависит от биологических свойств самого возбудителя, формированием фиброза, а в части случаев цирроза печени. Это предполагает необходимость дополнительных исследований, включая определение АФП и других онкомаркеров ЖКТ, с целью оценки морфологических изменений в печени, прогноза формирования цирроза и исходов в гепатокарциному.
2. Усиление процессов фиброгенеза сопровождается повышением активности воспаления в печени, содержания в сыворотке крови АФП, СА J9-9, РЭА, одновременным уменьшением синтеза альбумина. При этом увеличение уровня АФП происходит преимущественно у лиц более старшего возраста по мере прогрессирования гепатита С, вызванного 1 генотипом вируса Наиболее выраженное повышение воспалительной активности, как и содержания АФП, наблюдается на стадии тяжелого фиброза с последующим снижением при трансформации в цирроз печени. Установленная закономерность изменения уровня АФП (в первую очередь), СА 19-9, РЭА и альбумина определяет возможный характер дальнейшего развития HCV-инфекции.
3. Назначение противовирусной терапии приводит к значимому снижению содержания АФП даже при отсутствии вирусологического ответа, что свидетельствует об уменьшении активности как фиброгенеза, так и неопластических процессов в печени. Исходно повышенный уровень АФП позволяет с высокой степенью вероятности прогнозировать меньшую эффективность этиотропного лечения.
Научная новизна.
Впервые проведено исследование онкологических маркеров печени и органов ЖКТ на различных стадиях инфекционного процесса у больных вирусным гепатитом С.
Установлена взаимосвязь между прогрессированием фиброза, нарастанием в сыворотке крови содержания таких онкомаркеров как АФП, СА 19-9, РЭА и уменьшением синтеза альбумина. Показано наиболее выраженное повышение сывороточного содержания АФП на стадии тяжелого фиброза с последующим снижением при его трансформации в цирроз печени.
На основании обнаруженной закономерности изменения содержания онкомаркеров и альбумина определена тенденция дальнейшего развития HCV-инфекции в виде прогрессирования склеротических процессов с трансформацией в цирроз печени на фоне угнетения регенерации или ее усиления с последующим формированием первичной гепатокарциномы.
Продемонстрировано увеличение уровня АФП преимущественно у лиц более старшего возраста по мере прогрессирования HCV-инфекции, вызванной 1 генотипом вируса.
Выявлены снижение уровня АФП на фоне противовирусной терапии даже при отсутствии вирусологической ремиссии, а также корреляционная зависимость между его исходным содержанием и ответом на лечение.
Практическая значимость.
Доказана необходимость диспансерного наблюдения всех больных хроническим гепатитом С с определением в крови содержания онкологических маркеров (АФП, СА 19-9, СЕА).
Показано нарастание уровня АФП на стадии тяжелого фиброза и последующее его снижение при отсутствии лечения и формировании цирроза печени.
Отмечено значимое увеличение сывороточного АФП у пациентов старших возрастных групп, инфицированных 1 генотипом ВГС, являющееся показанием для проведения исследований, исключающих первичную гепатокарциному.
Установлено, что повышение уровня АФП может служить одним из критериев для назначения противовирусной терапии, а его снижение на фоне лечения - показателем достижения антифибротического воздействия лекарственных препаратов. При этом исходное содержание в крови АФП является предиктором эффективности противовирусной терапии.
Апробация и реализация работы. Результаты работы доложены на научно-практической конференции «Вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекция у подростков» (Санкт-Петербург, 2003); 5-ой Российской научно-практической конференции «Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2003); VI съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003); 9-ой Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2004).
Результаты исследований внедрены в учебный процесс на кафедре клинической биохимии и лабораторной диагностики, кафедре инфекционных болезней и в лечебный процесс клиники инфекционных болезней ВМедА.
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 147 источников, в том числе 83 отечественных и 64 зарубежных авторов. Текст содержит 2 клинических примера, иллюстрирован 29 таблицами и 5 рисунками.
