Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Методы стохастического имитационного моделирования процессов возникновения и развития опухолей 16
1.1 Биологическая модель многостадийного процесса канцерогенеза 17
1.2 Обзор и анализ некоторых существующих моделей канцерогенеза, основанных на распределении Вейбулла 22
Глава 2. Анализ распределений моментов пересечения границ в модели многостадийного процесса канцерогенеза 37
2.1 Математическая модель канцерогенеза на базе распределения времени пересечения границы 37
2.2 Сходимость функций распределения моментов пересечения границ в модели многостадийного процесса разрушения к функции распределения Вейбулла 47
2.3 Распределение Вейбулла в имитационной модели многостадийного процесса разрушения 52
Глава 3. Анализ распределений моментов пересечения границ в модели взаимодействия процессов изменения веса и уровня метаболизма насекомых 59
3.1 Описание эксперимента и предварительные вычисления.
3.2 Линейная корреляционная модель взаимодействия процессов изменения веса и уровня метаболизма кузнечиков 65
3.3 Распределение Веибулла в стохастической семнмартингплмюй модели 68
3.4 Распределение Веибулла в имитационных моделях 71
Выводы и заключение 80
Литература
- Обзор и анализ некоторых существующих моделей канцерогенеза, основанных на распределении Вейбулла
- Сходимость функций распределения моментов пересечения границ в модели многостадийного процесса разрушения к функции распределения Вейбулла
- Распределение Вейбулла в имитационной модели многостадийного процесса разрушения
- Линейная корреляционная модель взаимодействия процессов изменения веса и уровня метаболизма кузнечиков
Введение к работе
Введение
Значительную роль при исследовании медико-биологических процессов играет математическое и соответствующее имитационное моделирование (см., например, [60], [68], [73], [75], [76], [82], [93], [98], [100]). Особое внимание уделяется патологическим явлениям, математическое и имитационное моделирование которых позволяет улучшать методы диагностики и лечения, устанавливать прогнозы заболеваний, и тем самым влиять как на возникновение и развитие заболеваний, так и на увеличение продолжительности жизни.
Авторы большинства работ, посвященных построению математических моделей биохимических процессов, используют при описании объектов термины обыкновенных дифференциальных уравнений или методы многомерной статистики. Однако детерминистский подход не всегда удается адекватно применить при моделировании биологических процессов и при анализе их временных характеристик. Любой организм представляет собой совокупность множества подсистем, зависящих друг от друга и от случайных внешних факторов. Аналитическое исследование биологических процессов организма часто является невозможным. Наиболее эффективным в этом случае будет использование стохастических имитационных моделей. Исследования процессов, с характеристиками, изменяющимися в случайные моменты времени, представлены во многих работах (см., например, [8], [65], [104], [105] и др.). Использование стохастических дифференциальных уравнений при разработке имитационной модели позволяет исследовать поведение биологических процессов в организме при воздействии на них случайных факторов. В связи с этим предложенные в данной работе математические и соответствующие им
Введение
имитационные модели и алгоритмы их построения являются актуальными и имеют прикладное значение.
Целью работы является разработка новых методов моделирования и анализа поведения временных характеристик биологических процессов. Сопоставление или сравнение полученных моделей с уже существующими производится с помощью имитационной модели и построения оценок.
Математические и имитационные модели разработаны в семимартингальных терминах, которые используются при формулировке и доказательстве теоретических результатов диссертационной работы (см., например, [64], [80], [81]), и включают в себя описания в терминах диффузионных процессов. Выбор параметров моделей осуществляется исходя из известной информации о моделируемом объекте и на основе сопоставления финальных характеристик имитационной модели с экспериментальными.
Разработка имитационных моделей, создание комплекса программ (язык Borland Delphi) в качестве реализации алгоритмов использования методов моделирования, и, как следствие, построение математических и имитационных моделей для рассматриваемых биологических процессов, осуществлялись согласно этапам общей схемы имитационного моделирования [101].
В качестве биологических процессов в работе рассмотрены процессы возникновения и развития злокачественных опухолей у млекопитающих и процессы динамики веса и уровня метаболизма у насекомых. В обоих случаях рассматривались и анализировались функции распределения моментов гибели организмов, а именно моментов пересечения случайным процессом некоторой границы. Разработанные математические модели позволяют диагностировать поведение биологических процессов, определять их влияние на время гибели организма, прогнозировать поведение процессов.
Введение
Математическое и имитационное моделирование взаимодействия процессов изменения веса и уровня метаболизма насекомых основано на предоставленных экспериментальных данных (Marc Tatar).
Основываясь на имеющейся в медицинской литературе информации о процессах возникновения и развития злокачественных опухолей (см., например, [42], [56], [59], [69], [70], [94] и др.), были созданы математические и имитационные модели рассматриваемых процессов. Полученные модели сравниваются с уже известными моделями канцерогенеза.
Сегодня существует ряд работ, посвященных описанию и анализу процессов возникновения или роста опухолей. Так, многостадийные модели для процессов возникновения опухолей разрабатывали Kopp-Schnider [22] и Moolgavkar [30], [32], Hanes и Wedel [16], Ryzin [43], [44]. Математические модели роста опухоли развивали Sherman [45], [46] и другие авторы (см., например, [3], [6], [11], [12], [31]). Некоторые авторы предлагали комбинированные модели. Например, объединенную модель возникновения и роста опухоли предложили в свое время Iversen и Arley [17]. Yang предложил модель, комбинирующую модель многих событий и модель роста опухоли [57].
Однако большинство известных существующих моделей канцерогенеза основаны на использовании распределения Вейбулла. В качестве альтернативы в данной работе предложен новый подход к рассмотрению и математическому описанию многостадийного процесса разрушения и деформации на примере процесса возникновения и развития опухоли.
Для математического и имитационного моделирования всех рассматриваемых биологических процессов в настоящей работе (наряду с широко известными) предлагается единообразный подход, основанный на том, что распределение случайных моментов возникает при пересечении различными случайными процессами некоторых границ. Данный подход
Введение
отличается простотой в использовании и применяется при математическом и имитационном моделировании как взаимодействия процессов динамики веса и метаболизма у насекомых, так и канцерогенеза у млекопитающих. Кроме этого, все предложенные в работе модели объединяет то, что возникшее при пересечении границ распределение оказывается близким к распределению Вейбулла.
Научная новизна определяется следующими факторами. Предложенные имитационные и математические модели реальных биологических объектов, описанные в семимартингальных терминах, являются новыми. Все основные результаты настоящей диссертационной работы являются новыми. Разработаны новые математические и имитационные модели динамики веса и уровня метаболизма насекомых, их взаимодействия. Методы моделирования многостадийных процессов разрушения и гибели также являются новыми.
Работа имеет теоретический характер. Научная ценность определяется тем, что в ней предложены новые математические и имитационные модели.
Научная и практическая ценность работы заключается также в возможности использования предложенных математических и имитационных моделей в медицине и биологии. При использовании имитационных моделей существует возможность при фиксированных закономерностях неограниченно изменять условия проведения экспериментов, не осуществляя при этом дополнительных затрат. Кроме того, имитационное моделирование позволяет прогнозировать поведение изучаемых биологических процессов, в том числе процесс возникновения опухоли, процесс преобразования опухоли в злокачественную, процесс возникновения новых стадий развития опухоли, процесс роста опухоли. Анализ характера заболевания на тех стадиях, когда оно обратимо, может быть очень полезен при постановке диагноза и лечении. Математическая и
Введение
имитационная модель взаимодействия процессов динамики веса и уровня метаболизма насекомых позволяет определять зависимости между процессами одного организма, влияние их на гибель организма.
Теоретической значимостью обладают представленные
стохастические методы анализа развития злокачественных новообразований. Теоретической и практической значимостью обладает стохастическая имитационная модель взаимодействия процессов динамики веса и уровня метаболизма насекомых. Практической и теоретической значимостью обладает предложенный метод адекватного имитационного моделирования реальных биологических объектов. Комплекс программ, реализующий данные методы также имеет практическое применение.
На защиту выносятся следующие основные положения:
Разработанные и адаптированные математическая и имитационная модели многостадийного процесса возникновения и развития злокачественных новообразований.
Теорема о натуральной шкале и следствие из нее.
Предельная теорема об аппроксимации функций распределения и следствие из нее.
Корреляционная и стохастическая математические и имитационные модели, описывающие взаимодействие процессов динамики веса и уровня метаболизма насекомых.
По теме диссертации опубликовано 8 работ [83]-[90], [96], 4 из которых входят в список ВАК. Диссертационные исследования проводились при поддержке гранта РФФИ, проект № 06-01-00338.
Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и заключения, списка литературы из 106 наименований отечественных и зарубежных источников, а также приложений. Общий объем диссертации составляет 116 страниц.
Введение
Обзор и анализ некоторых существующих моделей канцерогенеза, основанных на распределении Вейбулла
В этом параграфе приводится обзор уже существующих на сегодняшний день моделей. Как будет показано, большинство моделей основано на распределении Вейбулла. В следующей главе приведена новая математическая модель многостадийного процесса разрушения и гибели и соответствующая ей имитационная модель. Для анализа и подтверждения актуальности и адекватности предлагаемой во второй главе модели, результаты имитационного моделирования сопоставляются и сравниваются с уже существующими моделями.
Как уже было отмечено, канцерогенез - это сложный многостадийный " процесс. Количество стадий образования и развития опухоли различно и зависит не только от типа болезни, но и от способа определения стадий. Этот параграф посвящен обзору и анализу некоторых математических моделей, описывающих основные этапы возникновения и развития опухоли. Первый этап касается отношения внешнего воздействия канцерогенов на организм и внутреннего уровня канцерогена в организме. Второй этап представляет собой токсические динамические процессы, влияния канцерогена на преобразование нормальных ячеек в ячейки опухоли. И третий этап - рост опухоли, ее прогрессия [27], [58].
Для начала, различим понятия концептуальной модели, математической модели и математического описания. Концептуальная модель рассматривается как ряд предположений относительно определенного явления. Если концептуальная модель представлена в виде уравнений, будем говорить о математической модели. Математическая модель, таким образом, включает в себя и математическое описание и основные предположения, то есть, концептуальную модель. Таким образом, две различных математических модели могут иметь одно и то же математическое описание. Известный пример математического описания, используемого в различных контекстах это уравнение, описывающее функцию распределения Венбулла [53], [16]: /0/) = l-exp(-vyr), (1.1) где у - некоторая переменная. Иногда f(y) описывает поведение опухоли, как функция, зависящая от уровня заражения; иногда - как функция от времени. Таким образом, интерпретация переменной у может быть различной в зависимости от модели.
1. Рассмотрим первый этап - развития опухоли и, соответственно, отношения внешнего воздействия канцерогенов на организм и внутреннего уровня канцерогена в организме.
Пусть на организм воздействует определенная экологическая концентрация канцерогенного вещества. Подразумевается, что существует допустимый уровень внешнего влияния и, соответственно, отношение внешней концентрации канцерогенного вещества к внутренней концентрации. Это соотношение можно определить математическими моделями, состоящих из ряда уравнений, каждое из которых описывает изменение количества канцерогена в какой-либо «части» организма, причем «часть» не обязательно соответствует органу. Самая простая модель рассматривает все тело как единую «часть». Концентрация канцерогена в i-ой «части» организма может быть описана уравнением С, = Qi/Vi, где Qi и Vi обозначают массу канцерогена и объем данной «части» соответственно. Общее уравнение для изменения Qt может быть записано как где величина fma определена метаболической активацией, a fmd определена потоком метаболической детоксикации. Пусть теперь целый организм рассматривается как одна «часть». Пусть также не происходит никакого метаболического преобразования, уровень канцерогена в организм определен, и вывод канцерогена из организма задан простой линейной моделью. Величина /ш пропорциональна внешней, fout -внутренней концентрации, соответственно. Кроме того, они пропорциональны областям поверхностей вовлеченных в процессы поглощения и выделения канцерогенных веществ [21]. Таким образом, jtQ = fin-L„=5uAud-dnAnC, (1.3) где d представляет собой внешнюю концентрацию, С - внутреннюю концентрацию, Ли и А - поверхностные области для поглощения и выделения соответственно. Интерпретация констант Su и 6 зависит от процессов поглощения и вывода канцерогенов.
Пусть размер тела организма остается постоянным, тогда —С(/) =—Q(t) = V, причем поверхностные области Аи и А являются dt dt постоянными. Тогда уравнение (1.2) может быть переписано в виде C = ud-nC, где u = SuAjV и U = nAn/ коэффициенты (постоянные) поглощения и вывода из организма соответственно. Решением этого линейного дифференциального уравнения будет являться C(t) = (u/n)(l-exp(-r]t))d с С(0) = 0. Уравнение дает кривую насыщения, (внутренняя концентрация представлена относительно времени). После некоторого времени элемент ехр(-//0 становится пренебрежимо мал, и внутренняя концентрация становится пропорциональной внешней концентрации с коэффициентом пропорциональности (и/п). Это 25 соотношение называют обычно фактором биоконцентрации [20], [26], [39], что и является особенностью линейной модели для одной «части» организма.
Сходимость функций распределения моментов пересечения границ в модели многостадийного процесса разрушения к функции распределения Вейбулла
Таким образом, процесс Г" (/), после проведенных преобразований будет являться локальным .мартингалом и при замене времени - в минимальном представлении стандартным винеровским процессом.
Функция распределения моментов первого прохождения стандартным винеровским процессом некоторой границы D 0 приведена выше. Функция распределения моментов пересечения границы K(i) полученным процессом V(i){u) = fU){y{i)(n)) при обратной замене будет иметь вид здесь f \x) означает обратную для fix) функцию. Функция f(x) описывается уравнением (2.8) и в частных случаях может быть описана в соответствии с уравнениями (2.14)-(2.17). Вычисление значений функции f{x), а также наблюдение и анализ поведения траекторий функции распределения fix) при различных значениях параметров, представляется возможным в ходе имитационного моделирования, причем диапазон значений может быть не ограничен.
Описанные выше предварительные преобразования были использованы для анализа результатов имитационного моделирования процесса многостадийного разрушения Д11К в ходе трансформации при канцерогенезе. При этом удалось сопоставить эмпирические функции распределения моментов финального разрушения (описываемого ранее только в терминах распределения Гомпертца) с соответствующими моментами в данной модели. Описание и анализ методов имитационного моделирования, основанных на предложенной математической модели, рассматриваются в параграфе 2.3.
Сходимость функции распределения МОЛІЄНТОЇ; пересечении грашщ в модели .многостадийного процесса разрушения к функции распределения Вейбулла
Этот параграф посвящен построению оценок для функции распределения моментов пересечения случайным траекториями многостадийного процесса канцерогенеза. Проблема построения оценок в стохастических дифференциальных уравнениях и вопросы о сходимости функций распределения неоднократно поднимались в литературе по теории случайных процессов (см., например, [61], [66], [74], [79], [80], [102], [106]).
Определение. Распределение Вейбулла имеет вид (см., например, [16], [53]): Рассмотрим некоторый процесс Xt, состоящий из «подпроцессов» Xl \ описываемых в соответствии с формулами (2.3)-(2.5) параграфа 2.1. Пусть, начиная с некоторого начального - нулевого момента, каждый /-ый «подпроцесс» Xі пересекает определенную границу в некоторый момент г (г 0). Моменты г являются независимыми, одинаково распределенными, с одной и той же функцией (пусть, заведомо не экспоненциальной) распределения.
Зная функцию распределения, можно определить и функцию дожития С ,(0 1-/ ,(/), и с соответствии с формулой (2.2) параграфа 2.1. вычислить функцию степени риска. В данном случае степень риска h( \t) для «подпроцесса» Х определена как: (0-jrt(a-]) (2.31) Очевидно, что при значении параметра а = 1 распределение Вейбулла совпадает с экспоненциальным распределением. В связи с этим справедливо следующее следствие теоремы 1:
Распределение Вейбулла в имитационной модели многостадийного процесса разрушения
При построении математических и имитационных моделей для биохимических систем необходимо учитывать, что в организации любого процесса в организме биологического объекта принимают участие множество подсистем. Все эти подсистемы являются тем или иным образом зависимыми друг от друга и, кроме того, подвержены влиянию случайных внешних и внутренних факторов.
Данная глава посвящена рассмотрению и анализу взаимосвязей и взаимозависимостей процессов изменения веса и уровня метаболизма у насекомых. В работе предложены две различные по строению и характеру описания математических модели, описывающих взаимосвязь этих процессов. В обеих предложенных моделях подход к математическому и имитационному моделированию применяется тот же, что использовался в предыдущей главе.
Следует отметить, что в настоящей главе наряду с традиционными регрессионными и семимартингальными моделями рассматривается и применяется развиваемый в настоящей диссертации подход к моделированию методом приближения4распределений моментов пересечения границ случайными процессами к распределению, близкому к распределению Вейбулла. Тем самым демонстрируется общность и применимость развиваемых методов в стохастическом имитационном моделировании.
Математические модели и построенные на их основе компьютерные имитационные модели соответствуют экспериментальным данным по показателям веса, уровня метаболизма и кривым дожития, квадратичным вариациям, коэффициентам корреляции.
В качестве экспериментальных данных (предоставил Marc Tatar) используются еженедельные показатели веса и уровня метаболизма каждой отдельно взятой особи в двух различных группах кузнечиков. Суть эксперимента состоит в следующем. Эксперимент проводился относительно двух различных по высотному градиенту среды обитания группах кузнечиков - низкогорных (Sacromento) и высокогорных (Leek). В пределах от 130 м до 1800 м в Сьерра-Неваде Северной Калифорнии были отобраны пятнадцать зрелых самок из обеих природных зон. В течение трех недель с момента начала эксперимента самки кузнечиков откладывали яйца в лабораторных условиях. Яйца кузнечиков обеих экспериментальных групп были собраны. Моментом «рождения» в обеих экспериментальных группах считается момент появления молодой особи из яйца. Кузнечики относятся к группе крылатых насекомых с неполным превращением. То есть из личинки выходит молодой организм очень похожий на взрослую особь (минуя стадию куколки, как у насекомых с полным превращением). Для эксперимента было отобрано по 50 молодых особей каждой группы. Продолжительность жизни в одной из экспериментальных групп не превышала 17 недель, в другой 22 недели. Измерения показателей веса и уровня метаболизма особей в обеих группах производились еженедельно, начиная с момента «рождения» и до наступления гибели индивидуума. Таким образом, конечное время всего эксперимента составляет 17 недель для группы высокогорных особей и недели для группы низкогорных. Значения показателей веса фиксировались с точностью до четырех знаков после запятой, значения уровня метаболизма -с точностью до двух знаков после запятой.
Таблицы с экспериментальными данными, а также графики, отображающие траектории процессов динамики веса и уровня метаболизма в обеих экспериментальных группах, представлены в Приложении 3 (таблицы 1-4, рис. 1-4).
Основываясь на полученных экспериментальным путем данных, были построены две математические и соответствующие им имитационные модели.
Ниже представлены некоторые предположения, результаты обработки статистических данных и предварительные преобразования, используемые при построении обеих математических моделей.
Для того чтобы ввести понятие «зависимости» или «корреляции» между показателями веса и уровня метаболизма предполагается, что показатели веса V и показатели уровня метаболизма М представляют собой значения процессов V = (K)o , r, М = (М,)0 / 7., (3.1) где Т - время наблюдения (и при этом время жизни особей) процессов изменения веса и уровня метаболизма.
Линейная корреляционная модель взаимодействия процессов изменения веса и уровня метаболизма кузнечиков
На основе обеих предложенных математических моделей, описанных в параграфах 3.2 и 3.3, была построена соответствующая имитационная модель взаимодействия процессов изменения веса и уровня метаболизма у двух экспериментальных групп кузнечиков. Имитационная модель соответствует экспериментальным данным и представляет собой комплекс компьютерных программ, реализованных на языке нроіраммироваїшя Borland Delphi 7.0.
Рассматриваются траектории процессов К = (К,)(ккГ, М - (Л/,)0 1 г изменения показателей веса и уровня метаболизма соответственно, на протяжении времени наблюдения (и также продолжительности жизни особей) Т.
В соответствии с экспериментом отрезок времени [о...г] разбивается на N промежутков 0-/0 /, ... /л. -Т. Таким образом, для непрерывных процессов изменения веса и уровня метаболизма измерения показателей производятся в дискретные моменты времени /,, соответствующие разбиениям единицы времени на N частей с Д,. =/,--/,-.,. На каждом временном интервале Д. рассматриваются значения х,, у, (i = l,...N). Нахождение значений х,, у. осуществляется в соответствии с формулами (3.1)-(3.8) параграфа 3.1 настоящей главы.
Для обеих математических моделей (и для обеих групп в каждом случае) строятся функции распределения моментов гибели особей. При моделировании функций распределения отрезок времени [o...l] разбивается на М равных промежутков 0 /, /, ... /д/=1. Далее в качестве шага моделирования используется величина Д = —. Моменты смерти М определяются в соответствии с математическим описанием, представленным в параграфах 3.2 и 3.3.
Для линейной корреляционной модели время гибели организма определено формулой (3.26) параграфа 3.2: г, =inf(/:/ 0,y, /c).
Задаваемыми параметрами в линейной корреляционной имитационной являются к - предельный совместимый с жизнью уровень метаболизма и шаг моделирования д = —.
Для функций распределения моментов гибели организма проводиться аппроксимация их функцией распределения Вейбулла. Подбор коэффициентов осуществляется при использовании метрики Леви-Прохорова [67], [95]. Задаваемыми параметрами при аппроксимации являются начальные коэффициенты а0, Д, и параметр «сдвига по оси ОХ» С, . В качестве результата выводятся траектории функции распределения Веибулла при полученных оптимальных параметрах, значения оптимальных параметров атт, Д„„„, расстояние Леви-Прохорова от экспериментальной функции распределения до функции распределения Веибулла с оптимальными параметрами и количество совершенных при аппроксимации итераций.
Траектории поведения функции распределения в линейной модели и оптимально приближенной к ней функции распределения Веибулла представлены на рисунках 3.1-3.2 (время указано в сутках).
Для семимартингалыюй модели моменты смерти определяются в соответствии с формулами (3.27)-(3.35) параграфа 3.3: r = min(r,,r2), где г, = inf(f:/ 0, р, у,), г, = -Р2 ln(0). Причем, для заданных в непрерывном виде формул (3.29)-(3.30) дискретный аналог будет выглядеть следующим образом: P = Pli+x{p-p) +rr -4l, (3.36) где Д = шаг моделирования, к gt N(0,1) - приращение винеровского процесса, которое в свою очередь является нормально распределенной случайной величиной с нулевым математическим ожиданием и единичной дисперсией.
В имитационной модели рассматриваются два варианта задания функции у, объема энергии, которую организм способен затратить: 1) yt =c-exp(-zt), c,z 0; (3.37) 2) y,=c-(\-zt), c,z 0,t -. (3.38)
Задаваемыми параметрами в имитационной модели при построении модельной функции распределения являются М, А, Та) и коэффициенты c,z 0.
Для функций распределения моментов гибели организма также как и в случае линейной модели проводиться аппроксимация их функцией распределения Вейбулла. Подбор коэффициентов осуществляется аналогично (при использовании метрики Леви-Прохорова) [67], [95]. Задаваемыми параметрами при аппроксимации в имитационной модели являются начальные коэффициенты а0, Д, - параметры распределения Веибулла, и параметр сдвига по оси ОХ С!р. В качестве результата выводятся
траектории функции распределения Веибулла при полученных оптимальных параметрах, значения «„„„,, Д„„„, расстояние Леви-Прохорова между модельной функцией распределения и функцией распределения Веибулла с оптимальными параметрами и количество совершенных при аппроксимации итераций.
