Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Концептуальная модель лучевой терапии опухолей 17
1 Общая схема диагностики и терапии онкологических больных.. 17
2 История развития лучевой терапии опухолей 19
3 Основные концептуальные принципы лучевой терапии опухолей 20
4 Радиационные величины и единицы 24
5 Основные параметры облучения и общая математическая формулировка задачи планирования лучевой терапии опухолей... 26
6 Общий перечень задач математического моделирования процесса лучевой терапии 29
Результаты Главы I 31
Глава II. Математическая модель классификации онкологических больных 32
1 Постановка проблемы классификации онкологических больных 32
2 Основные положения математической модели кластерного анализа онкологических больных на основе клинических данных. 33
3 Метод прогностических коэффициентов 35
4 Компьютерная реализация задачи классификации больных с онкологическим заболеваниями желудка 40
5 Пример использования прогностической матрицы 41
6 Алгоритм расчета значений критерия классификации 42
7 Международная система классификации онкологических заболеваний и классификация по стадиям развития онкоболезни...43
8 Диагностика опухолей 47
Результаты Главы II 48
Глава III. Математические модели лучевой терапии опухолей 49
1 Простейшие математические модели процесса лучевой терапии 49
2 Модель фракционированного облучения Liversage 63
3 Модель фракционированного облучения Блера - Дэвидсона - Корогодина 64
4 Модель Cohen 68
5 Модель Холина 72
6 Модель LQ 73
7 Модель Fe 78
8 Популяционно - феноменологические модели 79
9 Модель Kellerer 83
10 Модель Клеппера Л. Я 84
11 Уравнение выживаемости в теории мишени 85
12 Пошаговая модель лучевой терапии Иванова В .К 87
13 Влияние иммунной системы на схему фракционирования 104
14 Подходы к идентификации параметров пошаговой модели лучевой терапии Иванова В.К 112
15 Многошаговая оптимизация на основе модели Иванова В. К.115
16 Синтезированные математические модели лучевой терапии 120
17 Анализ математических моделей лучевой терапии опухолей .120
Глава IV. Влияние объема опухоли на результат лучевой терапии 125
1 Анализ зависимости "суммарная доза облучения-объем опухоли" 125
2 Анализ зависимости "суммарная доза - число раковых клеток - вероятность излечения" 127
3 Применение метода расчета эквивалентных условий облучения (РЭУО) для описания вероятности резорбции переходно- клеточного рака мочевого пузыря 130
4 Расчет вероятности резорбции и вероятности лучевых осложнений с помощью математической модели Клеппера 147
Результаты Главы IV 150
Глава V. Онкологические заболевания легких 151
1 Распределение больных по основным локализациям 151
2 Рак легкого 156
4 Описание клинических данных и краткая характеристика базы данных "Онкология" 161
5 Настройка параметров модели Эллиса на основе клинических данных о лучевой терапии рака легких 165
6 Распределение больных по показателям 172
Результаты Главы V 176
Заключение 177
Литература 180
Приложение
- История развития лучевой терапии опухолей
- Компьютерная реализация задачи классификации больных с онкологическим заболеваниями желудка
- Модель фракционированного облучения Блера - Дэвидсона - Корогодина
- Применение метода расчета эквивалентных условий облучения (РЭУО) для описания вероятности резорбции переходно- клеточного рака мочевого пузыря
Введение к работе
Онкологические заболевания являются одними из самых тяжелых в современной клинической практике, как с точки зрения диагностики, так и с точки зрения дальнейшего лечения и продолжительности жизни пациента. Ежегодно на земном шаре от злокачественных опухолей умирает около 7 млн. человек, из них более 0,3 млн. - в России. Каждый пятый житель России в течение жизни заболевает одной из форм злокачественных опухолей. В Карелии за последние два года число онкобольных составило 250 человек на 100 тысяч населения. Онкологическое заболевание представляет собой патологический процесс, в основе которого лежит рост (размножение) клеточных структур различных органов. Этот процесс характеризуется значительными морфологическими и биохимическими изменениями тканей.
В настоящее время применяются три основных метода лечения: хирургический, химиотерапевтический и лучевой. Причем лучевой метод, или лучевая терапия, является способом терапевтического воздействия на онкологические заболевания при обоснованном выборе величины доз, который позволяет увеличить продолжительность и качество жизни пациентов. В некоторых случаях такое лечение позволяет избежать травматичного оперативного вмешательства. При этом эффективность методов лучевой терапии в значительной мере зависит от технического, математического, программного и организационно-методического обеспечения врачей-радиологов.
Трудности при выборе схемы лучевой терапии и проблемы ее корректировки решаются на основе клинического опыта конкретного врача-радиолога. Однако интересующие врача параметры лучевой терапии, как правило, не могут быть измерены непосредственно в процессе лечения, и необходимая информация может быть получена лишь в результате построения и реализации соответствующих математических моделей лучевой терапии опухолей. Существует многолетний опыт работы целых коллективов, анализ и обобщение которого с помощью математических методов позволили бы усовершенствовать и создавать новые более эффективные схемы лучевой терапии. Это облегчило бы врачу-радиологу принятие оптимального решения при назначении лечения.
Говоря о наиболее перспективных направлениях радиационной онкологии, можно отметить оптимизацию пространственно-временных условий подведения дозы. Принципиально важным оказался также переход к научно обоснованному выбору режимов фракционирования дозы на основе новых радиобиологических концепций, характеризующих реакцию опухолей и нормальных тканей на лучевое воздействие. При этом математическое моделирование является основным методом установления количественных характеристик, конкретные значения которых необходимо знать при планировании лучевой терапии опухолей.
Таким образом, научная разработка более эффективных и клинически обоснованных математических моделей имеет существенное научно-практическое значение и является актуальной.
Подробное изучение всех основных локализаций и гистологических типов клеток представляет весьма трудоемкую проблему, так как специфика злокачественных новообразований существенно зависит от локализаций опухолей, отсутствия достаточно полных клинических данных, запретов проведения организованных экспериментов на человеке, требований оперативного принятия решений при лучевой терапии онкобольных. Поэтому в данной работе рассматривается задача идентификации параметров математических моделей, которая решается на основании клинических данных Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска об онкологических заболеваниях легких и мочевого пузыря.
Основной целью диссертационной работы является разработка, модификация и практическая реализация математических моделей и программных систем для получения более эффективных схем лечения лучевой терапии опухолей на основе накопленных клинических данных в результате многолетней работы радиологического отделения Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска. При этом возникают следующие задачи:
Сбор и обработка клинических данных об онкологических больных, которые прошли курс лучевой терапии. Разработка компьютерных программ для сбора, хранения и обработки информации. Эта операция необходима в силу отсутствия в большинстве медицинских учреждений баз данных с накопленной информацией о лечении пациентов и в связи с невозможностью проведения экспериментов непосредственно в процессе лечения.
Анализ и разработка математических моделей лучевой терапии опухолей, которые бы помогали врачам-радиологам назначить оптимальное лечение.
Идентификация или настройка параметров математических моделей, адекватно отражающих имеющиеся клинические данные.
Разработка программных систем, которые реализуют наиболее перспективные математические модели лучевой терапии опухолей и избавляют врачей-радиологов от сложных расчетов.
Автор диссертационной работы полагает, что использование математических моделей, адекватных реальной действительности, позволит более эффективно лечить онкологических больных на новом качественном и техническом уровне, так как приведет к повышению достоверности диагностики и уточнению оптимальных доз лучевой терапии.
Научная новизна работы заключается в следующем:
Разработана база данных "Онкология", которая позволяет хранить информацию о проведенном лечении онкологических больных.
Разработана и внедрена в практику Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска программа ВДФ (время - доза - фракционирование), позволяющая сравнивать эффективность различных схем лучевой терапии опухолей.
Произведена идентификация параметров модели Ellis для рака легких и модели Клеппера Л. Я. для рака мочевого пузыря.
Модифицирована модель Иванова В. К., предложено новое условие, учитывающее состояние иммунной системы человека. Разработана программа пошаговой оптимизации лучевой терапии опухолей на основе модифицированной модели Иванова В. К. с возможностью проведения расщепленных курсов лечения.
Обоснована практическая значимость метода РЭУ О (расчета эквивалентных условий облучения) на основании клинических данных Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска для рака мочевого пузыря. Получены новые теоретически обоснованные и практически значимые зависимости вероятности резорбции опухоли от суммарной дозы и объема опухоли для рака мочевого пузыря.
Предложена математическая модель классификации онкологических больных в матричной форме.
В работе использованы сведения из теории идентификации математических моделей, методов математической статистики, теории оптимизации, теории управления и других разделов математики, а также из медицинской физики, радиологии, онкологии, биологии.
Практическая часть работы реализована на языках "C++", "Clipper" и СУБД Access 2000.
Работа имеет практическую значимость. Представленная в диссертационной работе модифицированная модель Ellis позволит более обоснованно планировать результаты лечения онкологических больных методом лучевой терапии для рака легких.
Разработанная программа ВДФ (время - доза - фракционирование) даст возможность повысить точность расчетов и избавить врача или инженера-радиолога от большого объема рутинной работы. Данная программная система внедрена в клиническую практику Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска. Как правило, в клинической практике расчет этого фактора вызывает большие трудности при проведении сложных курсов лечения методом лучевой терапии (подведение отдельных фракций, расщепленные курсы, мультифракционирование). Разработанная программная система осуществляет все эти расчеты и учитывает разнообразные схемы фракционирования.
Обоснование практической значимости метода РЭУО позволит врачам-радиологам планировать курс лучевой терапии с учетом объема опухоли. Для переходно-клеточного рака мочевого пузыря по клиническим данным Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска получены новые зависимости вероятности резорбции от суммарной дозы и объема опухоли с использованием метода РЭУО.
Работа была апробирована на семинарах кафедры математического моделирования систем управления Петрозаводского государственного университета, а также на международной конференции "Математика. Компьютер. Образование", проходившей в г. Дубна (Московская область) в январе 2002 года, на научно- практической конференции Северо-Запада "Медицинские информационные системы", проходившей в Республике Карелия (г. Кондопога) в июне 2002 года, на семинаре в Институте прикладных математических исследований КарНЦ РАН в январе 2003 г.
Содержание диссертации изложено в 4 опубликованных автором работах и в 3-х тезисах конференции.
Основные результаты работы заключаются в следующем:
Произведены анализ и сравнение существующих математических моделей лучевой терапии опухолей. Установлено, что параметры модели Ellis и ВДФ требуют дополнительного уточнения для различных локализаций опухолей.
Модифицирована модель Иванова В. К., предложено дополнительное условие, учитывающее состояние иммунной системы человека. Разработана программа, реализующая модель пошаговой оптимизации Иванова В. К., с возможностью проведения расщепленных курсов лечения. Получена схема лучевой терапии, приближенная к клинической ситуации.
Разработана и внедрена в клиническую практику Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска программа ВДФ (время - доза - фракционирование) с возможностью оценки эффективности различных схем лучевой терапии (полные и расщепленные курсы лечения, режим мультифракционирования).
На основании собранных клинических данных о раке легких получена модифицированная модель Эллиса и ВДФ (время - доза -фракционирование) методом построения функции степенной регрессии.
На основании собранных клинических данных о раке мочевого пузыря произведена идентификация параметров модели Клеппера Л. Я.
Обоснована практическая значимость метода РЭУ О с использованием клинических данных о переходно-клеточном раке мочевого пузыря. Получены новые зависимости вероятности резорбции от суммарной дозы и объема опухоли, которые обобщены в специальные таблицы, позволяющие врачам достаточно легко учитывать влияние объема опухоли на результат лечения.
Разработана база данных "Онкология", которая позволяет хранить информацию о проведенном лечении онкологических пациентов. База данных содержит общие сведения о пациентах, характере онкологических заболеваний, проводимых обследованиях и лечении, а также рекомендации врачей.
На основании собранных клинических данных произведена систематизация данных о больных раком легкого, проведен анализ этих данных и выделены информативные показатели, влияющие на результат лечения при проведении лучевой терапии опухолей.
Работа состоит из введения, пяти глав, заключения и приложений. В первой главе описана общая схема диагностики и лечения онкологических больных. Обоснована важность применения лучевой терапии, как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с другими методами лечения, построена концептуальная модель процесса лучевой терапии. Рассмотрены радиационные величины и единицы, используемые в радиологии. Введены основные параметры облучения, которые в дальнейшем будут использоваться для построения математических моделей лучевой терапии опухолей, а также произведена классификация задач лучевой терапии. Вся эта информация необходима для корректного построения математических моделей лучевой терапии опухолей.
Вторая глава посвящена математической модели классификации онкологических больных. При проведении лучевой терапии особенно остро стоит вопрос об определении стадии развития болезни, именно от этого будет зависеть планирование лечения. Поздняя диагностика -массовое явление, что и обуславливает высокий показатель летальности больных в течение первого года жизни с момента установления диагноза злокачественного новообразования. В настоящее время существуют две основных классификации - по стадиям и по системе TNM. Обе они применяются в клинической практике. Математическая модель классификации онкологических больных разбивает изучаемую группу пациентов с онкологическими заболеваниями желудка на два кластера: с благоприятным и неблагоприятным исходом болезни. При этом полученные кластеры могут быть разбиты еще на некоторое число кластеров, которые соответствуют существующей классификации онкологических больных. При построении этой математической модели использовался критерий Неймана-Пирсона. В Главе II описан общий алгоритм классификации онкологических больных, его компьютерная реализация, предложена его матричная запись. Алгоритм применим ко всем локализациям, но для каждой локализации должна быть построена своя матрица прогностических коэффициентов, на основании которой и делается вывод об отнесении пациента к тому или иному кластеру.
В главе III проводится описание и анализ наиболее известных и перспективных математических моделей лучевой терапии опухолей, разработанных в настоящее время. Рассмотрены следующие модели: модель Strandqvist, модель Ellis и ее модификация ВДФ (время - доза -фракционирование), модель фракционированного облучения Liversage, модель фракционированного облучения Блера - Дэвидсона -Корогодина, модель Cohen, модель Холина, модель LQ, модель Fe, популяционно-феноменологические модели, модель Kellerer, модель Клеппера Л. Я., модели Иванова В. К. (пошаговая и многошаговая).
Проведен анализ этих моделей, выделены их достоинства и недостатки. Модель Ellis и ее модификация ВДФ (время - доза - фракционирование) были реализованы и внедрены в клиническую практику Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска, в соответствии и инструкцией Минздрава РФ. Программа дает возможность рассчитывать фактор ВДФ для различных схем лучевой терапии (непрерывные и расщепленные курсы, мультифракционирование), а также содержит базы данных со значениями фактора ВДФ при облучении 1-6 раз в неделю.
Модифицирована модель пошаговой оптимизации
Иванова В. К., предложено дополнительное условие, учитывающее состояние иммунной системы человека. Модели Иванова В. К. программно реализованы. Приведены примеры работы этой программы. Установлено, что пошаговая модель является практически более значимой для клинической практики, чем многошаговая.
В главе III также выделена проблема идентификации или настройки параметров математических моделей лучевой терапии, сложность их определения таким образом, чтобы они адекватно отражали реальные клинические данные. Например, параметры наиболее применяемой модели Ellis требуют дополнительного уточнения. Указаны пути вычисления параметров в модели Иванова В. К. - это алгоритм расчета числа раковых клеток в опухоли на основании исследований Автандилова Г. Г. [3] по определению числа микрообъектов в единице объема.
В главе IV обоснована практическая значимость метода РЭУО (расчета эквивалентных условий облучения). Ранее метод не был проверен на клинических данных. В данной работе была выполнена эта работа на основании клинических данных по раку мочевого пузыря Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска.
Метод показал хорошие результаты. Основываясь на нем можно определять значение суммарной дозы для различных объемов опухоли, учитывая локализацию и гистологический тип клеток. На основе метода были получены новые практически значимые и теоретически обоснованные значения вероятности резорбции в зависимости от суммарной дозы и объема опухоли для переходно-клеточного рака мочевого пузыря.
В главе V проводится подробный анализ онкологических заболеваний Республики Карелия. Исследование строится на клинических данных Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска с 1995 года о проведении лучевой терапии. Особое внимание уделяется больным раком легких, так как эта локализация является наиболее часто встречающейся. Разработана база данных "Онкология" с использованием СУБД Access 2000, позволяющая хранить информацию об онкологических пациентах, которым проводилось лечение в онкологическом диспансере. Как уже отмечалось, в большинстве онкологических клиник, в соответствии с инструкцией Минздрава РФ, используется модель Ellis и ее модификация ВДФ. Поэтому представляет практический интерес уточнить значения параметров этой модели на основании имеющихся клинических данных. Эту задачу предлагается решать методом регрессионного анализа для рака легких.
В заключении изложены основные результаты работы и выводы, полученные при исследовании, создании и модификации математических моделей лучевой терапии опухолей.
В приложении описана структура клетки, ее функции, происходящие в ней обменные процессы. Это выполнено потому, что воздействие ионизирующего излучения происходит на клеточном уровне. Повреждается структура двухнитевой спирали ДНК, в результате чего клетка погибает. Именно на этом факте основан терапевтический эффект лучевой терапии. И важно хорошо понимать происходящие процессы, чтобы корректно отражать их в математических моделях. В приложении также описаны различные виды опухолей, так как не только от стадии развития онкопроцесса, но и от вида опухоли (ее локализации и гистологического строения) зависит проводимое лечение и его результаты. Уделено внимание лучевым осложнениям, которые возможны при лучевой терапии, но которые необходимо свести к минимуму, что также является одной из задач математического моделирования. В конце приложения приводятся клинические данные Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска на основе которых была осуществлена настройка (идентификация) параметров предлагаемых математических моделей лучевой терапии.
Выражаю глубокую благодарность за рекомендации при работе над диссертацией своему научному руководителю д. т. н., профессору Чернецкому В. И., а также сотрудникам Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска за помощь при сборе клинических данных и консультации по медико-биологическим вопросам, главному врачу Нильве С. Е., заведующей радиологическим отделением Фадеевой Н. Н., профессору Толпинскому А. П., инженерам радиологической службы Гудкову С. В, Кекконену С. Э., Соколову А. А., Солодовникову Д. Н., работникам регистратуры Малиновской Т. В. и Смирновой Ю. Б.
История развития лучевой терапии опухолей
В данном параграфе приведены первые попытки применения лучевой терапии, как метода лечения онкологических заболеваний. Этот период характеризуется первичным накоплением клинического опыта. Тогда еще не делались попытки создания математических моделей лучевой терапии опухолей. Эти модели появились позднее. Внимание им будет уделено подробно в главе III.
Использование рентгеновского излучения для лучевой терапии привело к возникновению различных точек зрения. Вопрос заключался в необходимости выбора общей продолжительности курса, количества фракций и величины суммарной дозы, обеспечивающей оптимальное излечение опухоли. За весь период развития лучевой терапии можно выделить два этапа - до 1938 года и после него [24]. На первом этапе сформировались различные школы [24]: 1) Wintz; 2) Kingery и Pfahler; 3) Countard.
Wintz выступал сторонником растянутого во времени лечения и увеличения суммарной дозы после некоторых перерывов. В 1920 году Kingery высказал идею о том, что максимальный тканевый эффект достигается после первого облучения, после чего разовые дозы необходимо уменьшать. Pfahler и Widmann высказали идею о том, что восстановление тканей происходит по экспоненциальному закону. Countard впервые предложил проводить облучение 2 раза в день. 1958 году Baclesse сформулировал принцип, в соответствие с которым, облучение надо проводить ежедневно равными недельными дозами. Этот принцип дает возможность подвести к опухоли большие дозы и снижает частоту острых лучевых реакций.
В качестве обоснования важности этого подхода можно привести пример эксперимента проведенного в госпитале Андерсона (MDAH) при лечении рака легкого. Вместо обычных 60 Гр за фракций в течение 6 недель, облучение проводили за 4 недели большими полями. Неельная доза составляла 15 Гр. У всех больных, проживших более 18 месяцев после лечения, развился отек рук и тяжелый болевой синдром, потребовавший у большинства из них выполнения ампутации. Было получено определенное увеличение выживаемости, сопровождающееся серьезными потерями в качестве жизни.
Van Roojen в 1947 году доложил об успешном опыте разделения дневной дозы на 2 фракции и предложил несколько различных схем лучевой терапии, из анализа результатов которых он сделал вывод о зависимости биологического эффекта от величины дозы за фракцию.
Изучение проблемы распределения дозы во времени (разовых доз, суммарной дозы, числа фракций, интервалов между фракциями) активно продолжается в настоящее время. И математическое моделирование этого процесса позволяет получить новые эффективные схемы лучевой терапии опухолей.
Под лучевой терапией понимают лечение различных онкологических заболеваний с помощью ионизирующего излучения (различают рентгенотерапию, протонную, пимезонную, альфа-терапию, терапию тяжелыми ионами). В зависимости от распределения подводимой к очагу поражения дозы излучения во времени различают одномоментное, дробное (фракционированное) или непрерывное облучение [59, 87, 100].
В основе лечебного действия ионизирующего излучения применительно к онкологическим заболеваниям лежит повреждение жизненно важных компонентов опухолевых клеток. Прежде всего повреждается ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота или гены) этих клеток, в результате чего они утрачивают способность к делению и погибают (см. Приложение.). При этом необходимо минимизировать повреждение тканей окружающих опухоль. Это требование ограничивает величину подводимой к опухоли суммарной очаговой дозы излучения до уровня 60 - 75 Гр. При хорошем планировании облучения общие реакции лучевого поражения выражены слабо и по окончании лучевой терапии исчезают. Создание таких схем лечения и является целью математического моделирования процесса лучевой терапии опухолей.
Особое значение при использовании лучевой терапии имеют гамма-излучения (гамма-терапия). Гамма-установка состоит из источника и защищенного контейнера, внутри которого помещен источник. Применение гамма-излучения высокой энергии позволяет разрушить глубоко расположенные опухоли, при этом поверхностно расположенные органы и ткани подвергаются меньшему губительному действию.
Воздействие ионизирующего излучения оказывает значительное влияние на организм человека. Это необходимо учитывать при проведении лечения (см. Приложение). На основе приведенных закономерностей можно сформулировать исходные концептуальные признаки, существенно определяющие результат лучевого лечения опухолей: 1. Гистологическое строение опухоли и степень дифференцировки клеток (с увеличением степени дифференцировки повышается устойчивость к лучевому лечению). 2. Хорошее кислородное питание и кровоснабжение опухоли значительно влияет на радиочувствительность. 3. Темп роста опухоли (опухоли с быстрым темпом роста лучше реагируют на облучение, чем медленно растущие). 4. Размер новообразования (крупные новообразования, содержащие большое количество клеток, находящихся в состоянии гипоксии, имеют большую радиорезистентность, по сравнению с аналогичными опухолями меньших размеров). 5. Более высокая радиорезистентность центральной части опухоли по сравнению с периферической. 6. Изменение радиочувствительности под влиянием инфекции (воспалительный процесс, повышая радиочувствительность нормальных тканей, снижает чувствительность опухоли). 7. Локализация опухоли и тип пораженной ткани. 8. Воздействие ионизирующего излучения на последующие поколения клеток через наследственный аппарат клеток.
Учет этих положений позволяет определить величину допустимой (толерантной) дозы. В радиологии под толерантной подразумевают такую дозу, превышение которой приводит к резкому увеличению лучевых осложнений определенного типа.
Компьютерная реализация задачи классификации больных с онкологическим заболеваниями желудка
Далее, в качестве примера (таблица 2), представлены степени выраженности факторов и соответствующие им удельные веса (z., ) для любого больного "s", приведенные в работе [72]. Затем все описанные удельные веса z можно представить в виде матрицы прогностических коэффициентов (таблица 3), где столбцы матрицы выражают градации признаков, а строки - сами признаки, причем число строк матрицы равно числу признаков, а число столбцов - максимальному количеству градаций у признаков. Если обозначить матрицу прогностических коэффициентов за М, то элементами матрицы являются коэффициенты М/7, i=l,...,18, j=l,...,9. Рассмотрим пример использования прогностической матрицы. Предположим, пациент - мужчина (Мп), возраст - 35 лет (М22), длительность заболевания - 11 месяцев (М32), локализация опухоли по отделам желудка - пилорический отдел (М41), тип роста опухоли полипообразный (М52), гистологическое строение малигнизированный аденоматозный полип (М61), протяженность опухоли по длиннику желудка - не более 2 см (М71), степень прорастания опухолью стенки желудка - не далее подслизистой (М91), отношение опухоли к соседним структурам - не врастает (М101), регионарные метастазы - отсутствуют (МП1), вид операции при отступлении от проксимального края опухоли на 0 - 1 см - парциальная и проксимальная резекции (М121), отступление от проксимального края опухоли на 0 - 1 см при полипообразном типе роста опухоли (MI6,), где М,у- элементы прогностической матрицы. Данные обследования конкретного больного также можно представить в виде матрицы Ф - матрицы результатов обследования больного (таблица 4), где столбцы матрицы выражают градации признаков, а строки - сами признаки. Элементы матрицы р.., U 1. Формирование матрицы признаков. 2. Вычисление вероятностей того, что больной относится к кластеру А (или В) при условии, что он имеет признак Xjks, где Xjks значение признака с номером "і" с градацией "к" у больного с номером "s",i=l,2,...,n,k=l,2,..,nt. 3. Вычисление по формуле (4) удельных весов и построение матрицы прогностических коэффициентов (матрицы М). 4. Построение матрицы обследования больного (матрицы Ф). 5. Далее, для того чтобы найти Z , где "s" - рассматриваемый больной, необходимо выполнить следующую операцию: где Sp - след матрицы Ф-Мт, т - операция транспонирования матрицы М. Данная матричная запись, предложенная в диссертации, является более удобной для отыскания искомого значения Z и обобщает всю информацию модели.
В нашем случае Z5 0. Следовательно, больной относится к группе благоприятного прогноза, то есть к кластеру А. Попытки создать общую классификацию онкологических заболеваний привели к появлению международной системы. В целом в зависимости от размеров опухоли, степени прорастания в окружающие ткани и органы, метастазирования в регионарные лимфатические узлы и отдаленные органы различают следующие классификации [72, 92, 100]: по стадиям, международную классификацию, классификацию по клиническим данным. 1) Классификация по стадиям [100]. 0 стадия - микроскопическое обнаружение клеток злокачественной опухоли в пределах базальной мембраны эпителиальной ткани, полученной путем прицельной биопсии
Клинические проявления характеризуются фоновыми и предраковыми заболеваниями. la стадия - микроскопически устанавливаемое прорастание базальной мембраны опухолью. Клинические проявления рака могут не отличаться от фоновых и предраковых заболеваний. 16 стадия - опухоль небольших размеров, обычно до 2 см, ограниченная одним или двумя слоями стенок органа. II стадия - для большинства локализаций опухоль величиной от 2 до 5 см без или с одиночными метастазами в регионарные лимфоузлы. III стадия - опухоль больших размеров, прорастающая все слои органа, а иногда и окружающие ткани, или опухоль с множественными метастазами в регионарные лимфатические узлы. IV стадия - опухоль больших размеров, прорастающая на значительном протяжении в окружающие органы и ткани, неподвижная или опухоль любых размеров с неудалимыми метастазами в лимфатические узлы или с метастазами в отдаленные органы. Опыт показывает, что при II и III стадиях рака прогностическое значение имеет поражение регионарных лимфатических узлов.
Опухоли, при которых отсутствуют метастазы в регионарных лимфатических узлах, принято дополнительно обозначать индексом "а". Новообразования с поражением одиночных лимфоузлов (менее трех) обозначают индексом "б", с множественными поражениями лимфатических узлов - индексом "в". Индексы ставят после цифры, которая обозначает стадию процесса (например, Па, Шб и т.д.). 2) Классификация по клиническим данным.
Модель фракционированного облучения Блера - Дэвидсона - Корогодина
Очевидно, что для модели Fe и фиксированного объема облученного органа или ткани необходимо, чтобы d d, то есть, чтобы доза за сеанс не превышала однократной толерантной дозы. Функция Fe(d) на плоскости описывается прямой линией, положение которой определяется типом рассматриваемой ткани, видом излучения и объемом облученной ткани. Использование функции Fe(d) для обработки клинических или экспериментальных данных чрезвычайно удобно, и в этом одно из ее главных достоинств, так как она сводится к построению прямой линии на плоскости, проходящей через точки соответствующие толерантным дозам. Задачу графического построения функции Fe(d) при некотором навыке можно решить вручную [47].
Установление предельных или толерантных доз для нормальных органов и тканей в лучевой терапии злокачественных опухолей было естественным и важным этапом развития лучевой терапии, обобщением накопленного ею опыта локального и тотального облучения организма [47]. Необходимость выбора рациональных условий облучения с учетом ограничений на дозы в нормальных органах и тканях, в качестве которых стали фигурировать толерантные дозы, привела к созданию математических моделей, описывающих изоэффективные толерантные уровни облучения органов и тканей при различных схемах фракционирования дозы. Эти модели, популяционные и феноменологические, в основном связывают между собой суммарную толерантную дозу, число сеансов облучения и общую длительность лучевого лечения. Для феноменологических моделей связь между толерантной дозой и схемой фракционирования дозы обычно выражают в виде формул (и это чрезвычайно удобно для практических целей) [47].
Для популяционных моделей толерантные уровни облучения обычно определяют в результате итеративного процесса моделирования на ЭВМ схемы облучения и в сопоставлении числа выживших клеток с предельным (толерантным) числом выживших клеток. Основное назначение популяционных и феноменологических моделей в лучевой терапии злокачественных опухолей - как можно точнее описывать толерантные уровни облучения органов и тканей при различных схемах фракционирования дозы.
При переходе с клеточного уровня на тканевый уровень получаются математические модели феноменологического типа, связывающие основные параметры фракционированного облучения (N,T) с толерантной дозой D, и в этом случае удается четко проследить процесс их образования и их связь с соответствующими популяционными моделями.
В дальнейшем модели феноменологического типа, созданные на основе популяционных моделей, Клеппер Л. Я. [47] назвал популяционно-феноменологическими, PF-моделями.
Рассмотрим равномерную схему облучения популяции из N0 клеток, образующих тканевую систему [47]. Пусть N - число сеансов облучения; d - разовая доза; t - временной интервал между сеансами облучения; D=Nd - суммарная доза облучения; T=(N-l)t - общее время лучевой терапии. Предположим, что восстановление популяции клеток после і-го сеанса облучения зависит от количества выживших в популяции клеток и не зависит от условий облучения и восстановления в предыдущих i-1 сеансах. Тогда относительное число выживших после N-ro сеанса облучения клеток будет равно: где C(d) - функция, описывающая фракцию выживших клеток после однократного облучения; p(t) - функция, описывающая репопуляцию клеток. Таким образом, структура модели (1) предполагает: лучевое повреждение и восстановление популяции тканевых клеток могут рассматриваться как два независимых процесса (свойство отделимости); сублетальные повреждения клеток не рассматриваются, восстановительный процесс рассматривается как процесс репопуляции.
Если предельный (толерантный) уровень популяции клеток есть N , то суммарную толерантную дозу можно определить из уравнения: где D - толерантная доза однократного облучения. Рассмотрим различные способы построения моделей PF указанные Клеппером Л. Я. в [47], основанные на функции LQ, на простой экспоненциальной модели роста популяции клеток и на некоторой ее модификации, которая позволяет более гибко описывать скорость репопуляции. Для простоты будут рассмотрены равномерные схемы облучения (равные дозы - равные временные интервалы между сеансами).
Клеппером Л.Я. в [47] было указано 6 типов моделей PF (PF1-PF6), где модель PF6 является обобщением моделей PF1-PF5. Поэтому остановимся на модели PF6 подробнее и укажем пути получения из нее других популяционно-феноменологических моделей.
Применение метода расчета эквивалентных условий облучения (РЭУО) для описания вероятности резорбции переходно- клеточного рака мочевого пузыря
Рак мочевого пузыря (РМП) составляет по данным ВОЗ около 3% от всех злокачественных новообразований и 70% от всех опухолей мочевого тракта. Ежегодно в мире регистрируются 170 000 новых случаев этого заболевания [27]. Среди злокачественных новообразований мужского населения России рак мочевого пузыря в 1997 году занял 8 место, а у женщин - 18 место. Изучение динамики РМП населения России за 1990 - 1997 гг. свидетельствует о росте показателей у мужчин во всех экономически развитых районах, особенно в Дальневосточном (в 1,5 раза), Восточно-Сибирском (в 1,4 раза), Северо-Кавказском (в 1,2 раза) [27]. Рак мочевого пузыря является в основном уделом пожилых людей. Средний возраст заболевших мужчин и женщин составил 65,7 и 69,2 лет соответственно. Смертность от онкоурологических заболеваний сокращает среднюю продолжительность жизни населения России на 2 месяца, а умершие от РМП не доживают в среднем 13,9 лет. Клиническое течение РМП во многом определяется стадией заболевания. Начальные стадии (Та-Т1) обычно протекают бессимптомно и не вызывают бесспокойства у больного. Одним из первых признаков болезни является гематурия. Безболезненная гематурия наблюдается примерно у 75% больных РМП. Вместе с тем возможна и тотальная гематурия с отхождением бесформенных сгустков; интенсивность кровотечения не отражает величины опухоли. При начальных стадиях заболевания кровотечение может быть однократным, и затем не повторятся длительное время, иногда годы. По мере роста опухоли начинают появляться и другие симптомы болезни. Больные жалуются на дизурию, боли над лоном.
Первоначально они связаны с актом мочеиспускания, а в последующем становятся постоянными и разной степени интенсивности. Чем больше опухоль и степень прорастания и инфильтрации стенки мочевого пузыря, тем сильнее боли [27]. Характерной особенностью РМП является относительно редкое обнаружение метастазов при жизни. Это связано с тем, что многие больные умирают раньше, чем наступит генерализация процесса не от рака, а от его осложнений. Важным этапом назначения лечения при РМП является диагностика. Диагноз подтверждается при цистоскопии и трансуретральной биопсии или резекции подозрительной зоны под анестезией. Дальнейшее стадирование и оценку распространения опухоли, вовлеченности в процесс лимфатических узлов и других органов, а также состояние почек можно осуществить с помощью ультразвука и компьютерной томографии. Необходимо сделать полный анализ крови, функциональные пробы почек и биохимический анализ крови, а также рентгенографию органов грудной клетки. Возможны также и другие виды обследования пациента для более точной оценки стадии развития РМП. Учитывая, что опухолевым полем для РМП является вся слизистая оболочка, основным условием лечения больных является не только локальное хирургическое воздействие на опухоль, но и на всю слизистую оболочку путем использования химио- , лучевой и иммунотерапии. Таким образом, чаще всего применяется комбинированное лечение.
Дистанционная лучевая терапия может использоваться как самостоятельный метод и в плане комбинированного лечения. Среди консервативных методов терапии она занимает ведущее место. Несомненное преимущество лучевой терапии - возможность воздействия не только на первичный очаг, но и на зоны регионарного метастазирования. В зависимости от стадии заболевания и соответственно цели облучения (радикальная, паллиативная, симптоматическая, пред- или послеоперационная ЛТ), выбирают необходимые условия облучения, режим фракционирования, оптимальную СОД [27]. Радикальная радиотерапия подразумевает использование высоких курабельных доз с соответствующим объемом облученных тканей. Следовательно, условия лучевой терапии должны выбираться таким образом, чтобы 80-90% изодозой охватывались не только мочевой пузырь, но и регионарные лимфатические узлы. Учитывая радиорезистентность РМП, требуется подведение высокой СОД, около 70 Гр, однако подведение курабельных доз приводит к развитию тяжелых лучевых повреждений нормальных тканей мочевого пузыря и окружающих органов. Поэтому поиск путей лечения, которые увеличивают вероятность резорбции (ВР) опухоли и минимизируют лучевые осложнения (ВЛО) нормальных тканей является актуальной задачей. В настоящее время Клеппером Л. Я. [47] разработана математическая модель (ММ), которая описывает ВР опухоли в зависимости от СОД и объема очага поражения. Также Клеппером Л. Я. [58] разработан метод РЭУО для расчета эквивалентных (по ВР) условий облучения очага опухолевого поражения.
Представляет практический интерес определить, как будет изменяться значение СОД в зависимости от объема опухоли для конкретной локализации и гистологического типа опухоли. Эту возможность предоставляет метод РЭУО. Цель настоящего параграфа заключается в применении метода РЭУО, разработанного Клеппером Л. Я. [58], для описания ВР переходно-клеточного рака мочевого пузыря на основе клинических данных, систематизированных в Республиканском онкологическом диспансере г. Петрозаводска. Дадим краткое описание этого метода [58]. LQ-функция. В работах [125, 131] было установлено, что для описания фракции выживших после облучения опухолевых клеток может быть использована LQ-функция, предложенная в [112, 123]. Она имеет следующий вид: где C(d) - фракция выживших клеток после однократного облучения дозой d, d - доза однократного облучения, a, J3 - параметры модели. Для п сеансов облучения с одинаковой разовой дозой выражение (1) принимает следующий вид: где D=nd - суммарная очаговая доза, у = a + fid. Параметры a, fi в настоящее время определены для шести гистологических типов опухолевых клеток, полученных in vitro [119, 125, 131]. В работе [130] описана ММ, которая позволяет рассчитывать ВР очага поражения с помощью ММ Пуассона при следующих предположениях: 1. Опухолевая ткань состоит из РЧ (радиочувствительных) и РР (радиорезистентных) клеток. 2. Кривые выживания РЧ и РР опухолевых клеток могут быть описаны LQ-функциями. Параметры LQ-функций не зависят от объема опухолевой ткани. 3. Инактивацию РЧ и РР опухолевых клеток можно рассматривать как два независимых процесса. 4. Облучение очага поражения происходит с такими временными интервалами между сеансами облучения, что за это время происходит полное восстановление клеток от сублетальных повреждений, а длительность курса лучевой терапии такова, что пролиферативной активностью опухолевых клеток можно пренебречь. Этим условиям, в частности, удовлетворяет стандартный курс облучения (5 облучений в неделю с разовой дозой 2 Гр).
